Ağri fizyopatolojiSİ Ülker yağCI, Mustafa saygin

Kapı Kontrol Teorisi ve Nosiseptif ile 

Nöropatik Ağrıdaki Rolü 

Ronald Melzack ve Patrick David Wall 1962’de “kapı 

kontrol teorisi” denilen ve arka boynuzun substantia 

jelatinoza denilen tabakasında inhibitör internöronla-

rın periferden gelen bilginin üst merkezlere iletiminde 

önemli  rol  oynadığını  söyleyen  bir  teoridir.  Örneğin 

dokunma  duyusunu  taşıyan  düşük  uyarılma  eşiğine 

sahip Aβ  liflerin  ateşlenmesi  azaltılır.  Üst  merkezle-

re iletim engellenmiş olur. Ancak C lifleri bu inhibitör 

internöronları  inhibe  ederek  (dizinhibisyon)  indirekt 

olarak  projeksiyon  nöronların  ateşlenmesini  artırmış 

olur (26, 27). Ancak aynı zamanda A ve B grubu ge-

niş myelinli liflerin aktivasyonu ile inhibitör ara nöron-

ları  aktive  ederek  projeksiyon  ara  nöronlarını  inhibe 

etmekte  ve  ağrılı  sinyallerin  geçişini  durdurmaktadır 

(65) (Şekil 3). 

Bu teoriye göre, A−β gibi büyük çaplı liflerin uyarılma-

sının nosiseptif uyarılara omuriliğin bağlantı nöronları-

nın yanıtlarını inhibe edilebildiği gösterilmistir. Bu tek-

nikten tedavide de yararlanılabilmektedir. Kapı kontrol 

teorisi ile işleyiş hakkındaki bilgiye ek olarak ağrı du-

rumlarında inen inhibitör yollarda önemli rolü olan opi-

oid reseptörlerinde de bir takım değişiklikler görülür. 

Üç farklı opioid reseptörü bulunmaktadır (OR). Bunlar; 

μ-OR, δ-OR, K-OR olup hepsi de G- proteinine bağlı 

reseptörler (GPCR) şeklindedir. μ-OR, NMDA resep-

törü ile bir reseptör çifti şeklinde çalışır ve μ-OR’ünün 

uyarılması  NMDA  reseptörünün  açılmasına  yol  açar 

(67).

 Bir periferik sinir hasarından sonra arka boynuzda-

ki μ-OR sayısında belirgin bir düşme görülür. Çünkü 

kronik  hasar  durumlarında  ortamda  bulunan  prote-

in–kinaz C (PKC), μ-OR’nin morfin ile ilk kez uyarıl-

masından sonra μ-OR’ü ile NMDA reseptörü arasın-

daki bağın kopmasına neden olur. Bu da hiperaljezi 

ve  allodini  gelişimine  katkıda  bulunur  ve  nöropatik 

ağrıda neden morfinin yeterli analjezik etki sağlama-

dığını açıklamış olur.  δ-OR, ise tüm perifer ve santral 

sinir sisteminde bulunmakla beraber en belirgin ola-

rak da arka boynuz internöronlarında bulunmaktadır. 

K-OR  daha  çok  nosiseptif  alan  olan  beyin  bölgele-

rinde  yer  alır.  Kapı  kontrol  teorisini  desteklercesine 

bir fonksiyon gören opoidler arka boynuzda bulunan 

internöronları  ve  ikinci  duyusal  nöronu  hiperpolarize 

ederek internöronu dizinhibisyona uğratır. Ayrıca pre-

sinaptik  sonlanmada  nörotransmitter  salgılanmasını 

inhibe ederek de fonksiyonunu yerine getirmekte ol-

duğu söylenilmektedir (2).

Opioidler  sadece  nosiseptif  nöronlardaki  klasik  OR 

yoluyla  değil,  aynı  zamanda  glial  hücreler  üzerinde-

ki  OR’lerine  de  bağlanarak  nosisepsiyonda  önemli 

rol oynar. Bu ROS (Reaktif Oksijen Türleri), NO, GF 

(Growth  Factor)  ve  eksitatör  aminoasitler  gibi  nosi-

septif mediyatörler ile IL-1, IL-6 ve TNF-α gibi proinf-

lamatuvar sitokinler salgılanır. Glia aktive eden yalnız 

OR reseptörü değil, sinir hasar sonrası ortaya çıkan 

tüm ürünler ve etkilenen tüm yapılar glial aktivasyo-

nu direkt ya da indirekt yolla katkıda bulunur. Perife-

rik sinir hasarı, hasarlı nöronlarda HSP (Heat Shock 

Protein)’lerin uzun süreli artışına yol açar. Bu ise glial 

TLR  (Toll–Like  Receptor)’lerin  sürekli  aktivasyonu-

na  neden  olur. TLR’ler  tehlike  işareti  olarak  görülen 

endojen ve eksojen çok çeşitli paterni tanıyan bir re-

septör ailesidir. Bu sayede organizmanın savunması 

ve  yaşamını  sürdürmesi  için  immün  sistemin  aktive 

olmasını sağlarlar. TLR’ler içinde özellikle TLR- 2 ve 

TLR-4 subtipleri nosiseptif süreçlerle ilgilidirler ve ha-

sarlı, ölmekte olan veya ölmüş olan nöronlar ve diğer 

hücrelerden salgılanan tehlike sinyallerini tanıyan re-