Clinical Reviewer: Irwin M. Feuerstein stn: 125462/0



Yüklə 382.92 Kb.

səhifə1/4
tarix27.06.2017
ölçüsü382.92 Kb.
  1   2   3   4

Clinical Reviewer: Irwin M. Feuerstein 

STN: 125462/0 

 

 

 

 

Page i 



Application Type

 

Original Application



 

STN 


125462/0 Final Memo

 

CBER Received Date 



September 20, 2012

 

PDUFA Goal Date



 

March 22, 2013

 

Division / Office 



DH /OBRR

 

Priority Review 



Yes

 

Reviewer Name(s) 



Irwin M. Feuerstein, MD, MS

 

Review Completion Date / 



Stamped Date 

 

Supervisory Concurrence 



 

 

 



Applicant  

Cangene Corporation

 

Established Name 



eBAT NP-018 (Botulism Antitoxin 

Heptavalent (Equine) Types A-G)

 

(Proposed) Trade Name



 

BAT


 

Pharmacologic Class 

Immune Globulin, Antitoxin

 

Formulation(s), including 



Adjuvants, etc 

 

Dosage Form(s) and 



Route(s) of Administration  

Powder and Solvent for Suspension 

Intravenous

 

Dosing Regimen



 

20, 50 ml/vial

 

 Indication(s) and Intended 



Population(s) 

Patients with documented or 

suspected symptomatic botulism 

poisoning 

 

 

 



 

Clinical Reviewer: Irwin M. Feuerstein 

STN: 125462/0 

 

 

 

 

Page ii 



Table of Contents 

1. Executive Summary ........................................................................................................ 5 

2. Clinical and Regulatory Background .............................................................................. 6 

2.1 Disease or Health-Related Condition(s) Studied ............................................................................. 6

 

2.2 Currently Available, Pharmacologically Unrelated Treatment(s)/Intervention(s) for the 



Proposed Indication(s) ............................................................................................................................. 6

 

2.3 Safety and Efficacy of Pharmacologically Related Products ......................................................... 7

 

2.4 Previous Human Experience with the Product (Including Foreign Experience) ......................... 7

 

2.5 Summary of Pre- and Post-submission Regulatory Activity Related to the Submission ............. 7

 

3. Submission Quality and Good Clinical Practices ........................................................... 7 



3.1 Submission Quality and Completeness ............................................................................................ 7

 

3.2 Compliance With Good Clinical Practices And Submission Integrity .......................................... 7

 

3.3 Financial Disclosures ......................................................................................................................... 8

 

4. Significant Efficacy/Safety Issues Related to Other Review Disciplines ....................... 8 



4.1 Chemistry, Manufacturing, and Controls ....................................................................................... 8

 

4.2 Assay Validation ................................................................................................................................ 8

 

4.3 Nonclinical Pharmacology/Toxicology ............................................................................................. 8

 

4.4 Clinical Pharmacology ...................................................................................................................... 8

 

4.4.1 Mechanism of Action ................................................................................................................... 8



 

4.4.2 Human Pharmacodynamics (PD) ................................................................................................. 8

 

4.4.3 Human Pharmacokinetics (PK) .................................................................................................... 8



 

4.5 Statistical ............................................................................................................................................ 8

 

4.6 Pharmacovigilance ............................................................................................................................. 9

 

5. Sources of Clinical Data and Other Information Considered in the Review .................. 9 



5.1 Review Strategy ................................................................................................................................. 9

 

5.2 BLA/IND Documents That Serve as the Basis for the Clinical Review ........................................ 9

 

5.3 Table of Studies/Clinical Trials ........................................................................................................ 9

 

5.4 Consultations .....................................................................................................................................10

 

5.4.1 Advisory Committee Meeting .....................................................................................................10



 

5.4.2 External Consults/Collaborations ................................................................................................10

 

5.5 Literature Reviewed .........................................................................................................................10

 

6. Discussion of Individual Studies/Clinical Trials .......................................................... 10 



6.1 Trial #1...............................................................................................................................................10

 

6.1.1 Objectives (Primary, Secondary, etc) ..........................................................................................10



 

6.1.2 Design Overview ........................................................................................................................10

 

6.1.3 Population ...................................................................................................................................10



 

6.1.4 Study Treatments or Agents Mandated by the Protocol ..............................................................11

 

6.1.5 Directions for Use .......................................................................................................................11



 

6.1.6 Sites and Centers .........................................................................................................................11

 

6.1.7 Surveillance/Monitoring .............................................................................................................11



 

6.1.8 Endpoints and Criteria for Study Success ...................................................................................11

 

6.1.9 Statistical Considerations & Statistical Analysis Plan ................................................................11



 

6.1.10 Study Population and Disposition .............................................................................................11

 

6.1.11 Efficacy Analyses .....................................................................................................................12



 

6.1.12 Safety Analyses .........................................................................................................................12

 

6.2 Trial #2...............................................................................................................................................13

 

6.2.1 Objectives (Primary, Secondary, etc) ..........................................................................................14



 

6.2.2 Design Overview ........................................................................................................................14

 


Clinical Reviewer: Irwin M. Feuerstein 

STN: 125462/0 

 

 

 

 

Page iii 



6.2.3 Population ...................................................................................................................................14

 

6.2.4 Study Treatments or Agents Mandated by the Protocol ..............................................................14



 

6.2.5 Directions for Use .......................................................................................................................14

 

6.2.6 Sites and Centers .........................................................................................................................14



 

6.2.7 Surveillance/Monitoring .............................................................................................................15

 

6.2.8 Endpoints and Criteria for Study Success ...................................................................................15



 

6.2.9 Statistical Considerations & Statistical Analysis Plan ................................................................15

 

6.2.10 Study Population and Disposition .............................................................................................15



 

6.2.11 Efficacy Analyses .....................................................................................................................16

 

6.2.12 Safety Analyses .........................................................................................................................16



 

6.3 Trial #3...............................................................................................................................................17

 

6.3.1 Objectives (Primary, Secondary, etc) ..........................................................................................17



 

6.3.2 Design Overview ........................................................................................................................17

 

6.3.3 Population ...................................................................................................................................17



 

6.3.4 Study Treatments or Agents Mandated by the Protocol ..............................................................17

 

6.3.5 Directions for Use .......................................................................................................................17



 

6.3.6 Sites and Centers .........................................................................................................................18

 

6.3.7 Surveillance/Monitoring .............................................................................................................18



 

6.3.8 Endpoints and Criteria for Study Success ...................................................................................18

 

6.3.9 Statistical Considerations & Statistical Analysis Plan ................................................................18



 

6.3.10 Study Population and Disposition .............................................................................................19

 

6.3.11 Efficacy Analyses .....................................................................................................................19



 

6.3.12 Safety Analyses .........................................................................................................................19

 

6.4 Trial #4...............................................................................................................................................21

 

6.4.1 Objectives (Primary, Secondary, etc) ..........................................................................................21



 

6.4.2 Design Overview ........................................................................................................................21

 

6.4.3 Population ...................................................................................................................................21



 

6.4.4 Study Treatments or Agents Mandated by the Protocol ..............................................................21

 

6.4.5 Directions for Use .......................................................................................................................21



 

6.4.6 Sites and Centers .........................................................................................................................22

 

6.4.7 Surveillance/Monitoring .............................................................................................................22



 

6.4.8 Endpoints and Criteria for Study Success ...................................................................................22

 

6.4.9 Statistical Considerations & Statistical Analysis Plan ................................................................22



 

6.4.11 Efficacy Analyses .....................................................................................................................23

 

6.4.12 Safety Analyses .........................................................................................................................24



 

7. Integrated Overview of Efficacy ................................................................................... 29 



7.1 Indication #1 ......................................................................................................................................29

 

7.1.1 Methods of Integration ..................................................................................................................29

 

7.1.2 Demographics and Baseline Characteristics ...............................................................................29

 

7.1.3 Subject Disposition ........................................................................................................................29

 

7.1.4 Analysis of Primary Endpoint(s) ..................................................................................................29

 

7.1.5 Analysis of Secondary Endpoint(s)...............................................................................................30

 

7.1.6 Other Endpoints .............................................................................................................................30

 

7.1.7 Subpopulations ...............................................................................................................................30

 

7.1.8 Persistence of Efficacy ...................................................................................................................30

 

7.1.9 Product-Product Interactions .......................................................................................................30

 

7.1.10 Additional Efficacy Issues/Analyses ...........................................................................................30

 

7.1.11 Efficacy Conclusions ....................................................................................................................30

 

8. Integrated Overview of Safety ...................................................................................... 30 



8.1 Safety Assessment Methods .............................................................................................................30

 

8.2 Safety Database .................................................................................................................................31

 

8.2.1 Studies/Clinical Trials Used to Evaluate Safety..........................................................................31



 

8.2.2 Overall Exposure, Demographics of Pooled Safety Populations ................................................31

 


Clinical Reviewer: Irwin M. Feuerstein 

STN: 125462/0 

 

 

 

 

Page iv 



8.2.3 Categorization of Adverse Events ...............................................................................................31

 

8.3 Caveats Introduced by Pooling of Data Across Studies/Clinical Trials .......................................31

 

8.4 Safety Results ....................................................................................................................................31

 

8.4.1 Deaths .........................................................................................................................................31



 

8.4.2 Nonfatal Serious Adverse Events (SAEs) ...................................................................................32

 

8.4.3 Study Dropouts/Discontinuations ...............................................................................................32



 

8.4.5 Clinical Test Results ...................................................................................................................32

 

8.4.6 Systemic Adverse Events ............................................................................................................32



 

8.4.7 Local Reactogenicity...................................................................................................................32

 

8.4.8 Adverse Events of Special Interest .............................................................................................32



 

8.5 Additional Safety Evaluations .........................................................................................................33

 

8.5.1 Dose Dependency for Adverse Events ........................................................................................33



 

8.5.2 Time Dependency for Adverse Events........................................................................................33

 

8.5.3 Product-Demographic Interactions .............................................................................................33



 

8.5.4 Product-Disease Interactions .......................................................................................................33

 

8.5.5 Product-Product Interactions .......................................................................................................33



 

8.5.6 Human Carcinogenicity ..............................................................................................................33

 

8.5.7 Overdose, Drug Abuse Potential, Withdrawal, and Rebound .....................................................33



 

8.5.8 Immunogenicity (Safety) ............................................................................................................33

 

8.6 Safety Conclusions ............................................................................................................................34

 

9. Additional Clinical Issues ............................................................................................. 34 



9.1 Special Populations ...........................................................................................................................34

 

9.1.1 Human Reproduction and Pregnancy Data .................................................................................34



 

9.1.2 Use During Lactation ..................................................................................................................34

 

9.1.3 Pediatric Use and PREA Considerations ....................................................................................34



 

9.1.4 Immunocompromised Patients ....................................................................................................34

 

9.1.5 Geriatric Use ...............................................................................................................................34



 

9.2 Aspect(s) of the Clinical Evaluation Not Previously Covered .......................................................35

 

10. Conclusions ................................................................................................................. 35 



11. Risk-Benefit Considerations and Recommendations .................................................. 35 

11.2 Risk-Benefit Summary and Assessment .......................................................................................35

 

11.3 Discussion of Regulatory Options ..................................................................................................35

 

11.4 Recommendations on Regulatory Actions ....................................................................................35

 

11.5 Labeling Review and Recommendations ......................................................................................36

 

11.6 Recommendations on Postmarketing Actions ..............................................................................36

 


Clinical Reviewer: Irwin M. Feuerstein 

STN: 125462/0 

 

 

 

 

Page 5 



 

1.

 



E

XECUTIVE 

S

UMMARY


 

Cangene Corporation has submitted an application for Botulism Antitoxin Heptavalent 

Types A-G, (Equine), indicated for use in symptomatic patients with documented or 

suspected botulinum poisoning. The product is manufactured by giving toxin or toxoid to 

horses which create antitoxin antibodies. The antibodies are cleaved to despeciate the 

immunoglobulins by removal of the Fc segments. The equine plasma is purified and 

made into antitoxin for intravenous use. Clinical trials of efficacy in the target population 

have been considered unethical and the Applicant and FDA have agreed to use the 

Animal Rule to support licensure of the product.  

 

A total of 287 total subjects were exposed to BAT in three clinical studies. Study BT-001 



was a single-center, double-blind, parallel, pharmacokinetic and safety study of single- 

and double-dose administration of BAT in 40 normal volunteers. Study BT-002 stage B 

was a single-center, double-blind, randomized, placebo-controlled study of safety and 

pharmacodynamics with administration of BAT to 16 normal volunteers. IND BB-6750 

is an ongoing expanded-access treatment protocol for symptomatic subjects with 

documented or suspected botulism poisoning conducted by CDC. As of December 2012, 

231 subjects had been treated under this program.  

 

Safety assessment in BT-001 found no dose effect on the frequency of adverse events. 



The most frequent AEs (≥10%) were headache and somnolence. Less frequent drug-

related AEs were pruritis (8%), nausea (8%), throat pain (8%), urticaria (5%), and 

pyrexia (3%). All events were mild or moderate. There were no deaths, serious adverse 

events, or cases of anaphylaxis or serum sickness. One moderate acute allergic reaction 

required termination of infusion; the subject was treated and recovered. Development of 

anti-equine antibodies occurred in 27% of BAT recipients who were negative at baseline.  

 

Safety assessment in BT-002B found that the most common adverse events in the 



treatment arm which exceeded placebo were tonsillar hypertrophy (25%), contusions 

(25%), and skin lacerations (19%). These events were considered unrelated to BAT 

because of lack of biological plausibility. There were no deaths, serious adverse events, 

or case of anaphylaxis. One moderate acute allergic reaction required termination of 

infusion; the subject was treated and recovered. This subject also developed a mild, self-

limited case of serum sickness. Development of anti-equine antibodies occurred in 31% 

BAT recipients who were negative at baseline.  

 

The combined exposure in BT-001 and BT-002B was 56 subjects. The most common 



adverse reactions in the 56 subjects were headache (9%), pruritis (5%), nausea (5%), and 

urticaria (5%). All other adverse reactions were reported in less than 4% of subjects and 

included pyrexia and throat discomfort. All reported adverse reactions were mild or 

moderate. No severe or serious adverse reactions were reported. 

 




  1   2   3   4


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə