Conclusions de Parties civiles

« MEDIATOR 150mg® et les Fenfluramines empruntent des voies métaboliques bien distinctes qui expliquent des activités pharmacologiques radicalement différentes.
MEDIATOR 150mg® est rapidement métabolisé pour donner de nombreux métabolites. Les propriétés antidiabétiques de MEDIATOR 150mg® sont liées à deux métabolites actifs (S 1475 et S 422) qui représentent plus de 93% de la totalité des composés circulants chez l’homme. Un troisième métabolite, dérivé fenfluraminique³⁰, ne représente que 2% de la dose administrée.
A l’inverse, c’est essentiellement le produit parent la Fenfluramine qui est retrouvée dans la circulation. Son métabolite principal, la Norfenfluramine, représente 40% du produit parent. L’activité anti-obésité des Fenfluramine résulte essentiellement du profil pharmacologique du produit parent.
Enfin, il faut souligner que le Benfluorex et ses métabolites ne peuvent pas être biologiquement transformés en Fenfluramine ou dex-Fenfluramine.
Ces différences de métabolisme s’expliquent par une structure chimique fondamentalement différente de MEDIATOR 150mg® et des Fenfluramines. MEDIATOR 150 mg® est un ester benzoïque d’un dérivé alcool alors que les Fenfluramines appartiennent à la famille des alkylamines.
Ces particularités chimiques et métaboliques conduisent :

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  A des effets cliniques différents : MEDIATOR 150mg® n’a pas d’effet sur la prise alimentaire : la perte de poids observée chez des patients diabétiques obèses reste très modérée (de l’ordre de 2 kg pour la totalité du traitement) peut-être liée à l’amélioration de l’insulinosensibilité puisque l’activité antidiabétique est observée dès les premières semaines de traitement en l’absence de diminution pondérale,
  

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  A une tolérance différente : les effets indésirables les plus souvent rapportés avec MEDIATOR 150mg® sont des vertiges, des nausées et des troubles digestifs, une somnolence, ainsi que des réactions de nature allergique cutanée (rash, urticaire, prurit) : ces évènements sont peu ou pas rapportés avec les Fenfluramines.
  

En conclusion, MEDIATOR 150mg® se distingue radicalement des Fenfluramines tant en termes de structures chimique et de voies métaboliques que de profil d’efficacité et de tolérance ».

2. 
   Les personnes physiques.
   

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  Les personnes responsables des Laboratoires SERVIER.
  

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  Monsieur Alain LE RIDANT,
  

Monsieur Alain LE RIDANT est durant toute la période de prévention, le pharmacien responsable des Laboratoires SERVIER au sens des articles L.5124-2 du code de la santé publique.

A cet égard, il lui appartenait de veiller de façon continue au caractère adéquat de l’information des professionnels de santé s’agissant de toutes les spécialités pharmaceutiques exploitées par les Laboratoires SERVIER, en tenant compte de l’évolution des connaissances relatives aux risques d’effets indésirables graves associés à ces spécialités.
La gravité de ses manquements dans la diffusion d’une information adéquat au regard des risques d’effets indésirables susceptibles d’être associés au MEDIATOR 150mg® s’apprécie selon la chronologie suivante.
En 1993, l’exploitant du MEDIATOR 150mg® effectue une étude pharmacocinétique sur une cohorte de patients à l’effet de comparer la cinétique de la posologie usuelle de ce médicament (3x150mg/j) avec celle d’une prise journalière de 500mg de Benfluorex (GORDON B.H., VIS P.W., The pharmacokinetics of the metabolites of Benfluorex in chronic administration : comparison of a sustainded releases formulation (500mg) with the control form (3x150mg) in human volunteers ; internal report n° 93-5792-001, 8th september 1993³¹). Les résultats de cette étude, qui ne seront pas rendus publics, permettent de comparer la concentration de Norfenfluramine dans le plasma circulant après l’administration répétée de doses usuelles de MEDIATOR 150 mg® et la concentration déjà connue de Norfenfluramine après l’administration répétée de doses usuelles de PONDERAL 60mg® ou d’ISOMERIDE 15mg®. Il résultait des résultats de cette étude et de leur rapprochement avec les données publiées relatives à la pharmacocinétique de la Fenfluramine et de la dex-Fenfluramine le constat d’un niveau équivalent de concentration de Norfenfluramine dans le plasma circulant après l’administration répétée de doses usuelles de MEDIATOR 150 mg®, de PONDERAL 60mg® ou d’ISOMERIDE 15mg®.
Le 10 mai 1994, Monsieur Alain LE RIDANT représentait les Laboratoires SERVIER avec le Docteur François WAGNIART, responsable de la pharmacovigilance au sein de cet établissement pharmaceutique, lors de la réunion de la Commission nationale de pharmacovigilance de l’Agence du médicament au cours de laquelle étaient débattus les résultats des données de pharmacovigilance relatives à la Fenfluramine et à la dex-Fenfluramine ainsi que les résultats intermédiaires de l’étude internationale cas-témoins menée par l’IPPHS concernant le risque d’hypertension artérielle pulmonaire primitive associé à ces substances³². La Commission estimait aux termes du compte-rendu de cette réunion qu’il « existe une association entre l’hypertension artérielle pulmonaire primitive et la prise de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine ». Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire primitive, examinés à l’occasion de cette réunion concernaient des patients exposés au Benfluorex en association avec la Fenfluramine ou la dex-Fenfluramine.
Le 28 avril 1995, la Commission nationale de Pharmacovigilance de l’Agence du médicament procédait, en présence du Docteur François WAGNIART, à l’examen des résultats finaux de l’étude épidémiologique menée par l’IPPHS et à un examen des données actualisées de pharmacovigilance concernant les produits anorexigènes³³. Il était noté au procès-verbal de cette réunion que tous les représentants des établissements pharmaceutiques présents lors de cette réunion s’accordent pour considérer « qu’il s’agit d’un effet de classe, que le risque est important ».
Le 10 mai 1995, un premier arrêté prohibait l’utilisation de la Fenfluramine et de la dex-Fenfluramine notamment dans l’exécution et la délivrance des préparations magistrales.
Le 12 mai 1995, l’attention des prescripteurs et des professionnels de santé était attirée sur l’association entre l’exposition aux substances anorexigènes et la survenue d’hypertension artérielle pulmonaire sans que leur soit signalé l’effet anorexigène éprouvé du Benfluorex³⁴.
Le résumé des caractéristiques de l’ISOMERIDE 15mg® soulignait pour sa part, au chapitre des « Mises en garde et précautions d’emploi » de ce produit :
« Des observations d’hypertension artérielle pulmonaire graves, souvent mortelles, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement par anorexigène.