Consensus statement the Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults

rescue therapy showed by regression analysis that the ITT

eradication success rate was numerically higher with the

14-day versus the 10-day regimen, although this was not

statistically different (78.7% vs 75.6%; P

¼ .33).

The bismuth formulations used in these studies varied

considerably, with colloidal bismuth subcitrate (De-Nol)

used most commonly in Europe and bismuth subsalicylate

(Pepto-Bismol) used most commonly in North America;

however, whether the different formulations result in a

different outcome is not clear. Although usually adminis-

tered 4 times a day, some studies (from China) have sug-

gested that giving double the dose of bismuth twice daily is

also effective.

62

There were no signi

ficant differences in proportions of

adverse events or compliance between

first-line PBMT and

PAC in the meta-analyses.

21,22

However, adherence tends to

be higher in clinical trials compared with real-world set-

tings. Data show that in many therapeutic areas, adherence

is negatively affected by dose frequency and regimen

complexity (multiple medications, multiple doses, speci

fic

dietary or time requirements).

63

In one study, adherence to

H pylori treatment was shown to decrease with increasing

dose frequency and pill burden.

29

In the follow-up survey,

26% of patients reported that frequent dosing had reduced

their ability to comply with a 4-drug treatment, while 22%

reported that the number of pills required reduced their

compliance.

29

Decisions. As described in statement 2, meta-analyses

show a substantial decrease in eradication success in

studies from 2006 and later compared with those conducted

in 2005 and earlier; the decrease was much more pro-

nounced with triple therapy, likely due to development of

resistance (

Figure 1

).

21,22

This

finding and the efficacy data

presented in the preceding text suggest that bismuth

quadruple therapy is more effective than triple therapy, with

longer durations of therapy resulting in more effective erad-

ication. However, these analyses also show that eradication

success rates with 7- to 10-day regimens are suboptimal at

approximately 80% (usually for 7- to 10-day regimens) and

that success rates are decreasing over time.

21,22

July 2016

Toronto Consensus for

H pylori Treatment

57

Therefore, despite the limitations of these data, the

consensus group supported the use of PBMT with the

optimal duration of 14 days when given as

first-line therapy.

Because the proportion of eradication success decreases

with subsequent rescue therapy attempts, this was voted a

strong recommendation.

42,43

The consensus group suggested steps that could be

taken to minimize the impact of the more complex regimen

on adherence. One strategy to improve compliance with

PBMT might be prescribing the PPI twice daily and the other

agents 4 times a day versus prescribing a combination of

dosing 4 times a day (for bismuth and tetracycline) and 3

times a day (for metronidazole) (

Table 2

). Having the

pharmacy prepare blister packs can also help. In some

countries, a 3-in-1 pill is available, which simpli

fies dosing

for patients.

54,64

–66

In patients with penicillin allergies, PBMT would be the

preferred

first-line option. This regimen was shown to be

more effective than triple therapy (PMC) in a prospective

study in patients allergic to penicillin (ITT eradication rate,

75% and 59%; P

< .05).

67

Statement 4. In patients with

H pylori infection,

we recommend concomitant nonbismuth quadruple

therapy (PAMC) for 14 days as one of the options for

first-line therapy. GRADE: Strong recommendation; qual-

ity of evidence moderate for ef

ficacy and very low for dura-

tion. Vote: strongly agree, 87.5%; agree, 12.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 4

). Meta-analyses

of RCTs assessing the ef

ficacy of concomitant nonbismuth

quadruple therapy (PAMC) have generally reported pooled

ITT eradication success rates of approximately 90%,

44,68,69

although one meta-analysis reported 81% success with 5-

to 10-day regimens.

70

However, a trend toward better

eradication with longer durations of treatment has been

shown: 85%/88%/89%/93%/92% for 3 days/4 days/5

days/7 days/10 days, respectively.

44

An updated meta-

analysis of observational data extracted from RCTs, per-

formed for the consensus meeting, included 57 RCTs as

of 2015 and found an overall ITT eradication success

rate with nonbismuth concomitant quadruple therapy of

88%

(95%

CI,

86%

–89%).

69

In

subgroup

analyses,

concomitant therapy was more effective than triple therapy

(n

¼ 19 RCTs; RD, 11%; 95% CI, 7%–16%; P < .00001) and

more effective than sequential therapy in studies that

compared the same drugs at the same dose and for the same

duration (n

¼ 14 RCTs; RD, 6%; 95% CI, 3%–9%; P < .0001)

(

Figure 2

).

69

Concomitant therapy also performed better

than sequential therapy in resistant strains (clarithromycin

resistance, 92% vs 62%

55,71,72

; metronidazole resistance,

97% vs 82%

71

–73

; dual clarithromycin and metronidazole

resistance, 79% vs 47%

55,71

–73

).

69

Other issues and discussion. Two Spanish studies that

assessed a regimen called optimized PAMC (increased PPI

dose of esomeprazole 40 mg twice daily and extended

duration from 10 to 14 days) found higher ITT eradication

success rates compared with optimized triple therapy (PPI

dose of esomeprazole 40 mg twice daily and 14-day dura-

tion) (90.4% vs 81.3%; P

< .001)

74

and compared with

standard concomitant therapy (93% vs 87%; P

< .01).

45

Adverse events were signi

ficantly more common with the

optimized PAMC therapy (

w8%–15% more common), but

compliance with therapy was similar between groups.

45,74

Decisions. Based on the evidence of acceptable eradi-

cation rates and the trend toward increasing ef

ficacy with

longer

durations,

the

consensus

group

agreed

that

concomitant quadruple therapy (PAMC) for 14 days should

Figure 2. Meta-analysis of

eradication

successes

(ITT)

with

sequential

versus concomitant non-

bismuth quadruple thera-

pies. Regimens used the

same drugs at the same

doses for equal durations.

RDs are shown as pro-

portions rather than per-

centages.

An

updated

meta-analysis

conducted

for

the

consensus

meeting, based on Gisbert

and McNicholl.

69

58

Fallone et al

Gastroenterology Vol. 151, No. 1

be considered a

first-line option. However, for patients

allergic to penicillin, PBMT is the preferred

first-line option

(see statement 3).

Statement 5. In patients with

H pylori infection,

we recommend restricting the use of PPI triple

therapy (PAC or PMC for 14 days) to areas with

known low clarithromycin resistance (

<15%) or

proven high local eradication rates (

>85%). GRADE:

Strong recommendation; quality of evidence moderate for

ef

ficacy of PPI triple therapy for 14 days and low for

restrictions. Vote: strongly agree, 12.5%; agree, 75%;

disagree, 12.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 5

). Although meta-

analyses of RCTs (mainly published before 2008) have not

shown a signi

ficant difference in eradication rates with PPI

triple therapies compared with bismuth and nonbismuth

quadruple therapies (see statement 3),

21,22,70

eradication

success rates with triple therapies have been decreasing over

time (

Figure 1

).

21,22,75

As described with statement 2, the

success of clarithromycin-based therapies is very dependent

on the susceptibility pro

file of the organism to this anti-

biotic.

21,22,46,52

–55

In one meta-analysis, triple therapy ach-

ieved eradication in 88% of clarithromycin-sensitive strains

but in only 14% of clarithromycin-resistant strains (RD, 75%;

95% CI, 63%

–87%).

22

In addition, as discussed in statement

1, a 14-day duration is associated with a superior success

rate compared with shorter durations of this regimen.

27,28,76

Other issues and discussion. PAM is a PPI triple therapy

that avoids the issue of clarithromycin resistance. However,

it was inferior to PAC and PMC in earlier studies,

77

and

therefore it was concluded that use of PAM should also be

restricted to areas with demonstrated high rates of success.

Decisions. The dramatic impact of resistance on the ef-

ficacy of triple therapy reinforces the need to restrict this

treatment to areas where it has demonstrated recent and

ongoing high successful eradication rates (usually

!90%;

however, in the real-world setting, the consensus group

decided

>85% would be appropriate). The consensus group

acknowledged that most clinicians may not know the prev-

alence of clarithromycin resistance in their local population

(see statement 2). In such cases, given the evidence of

inadequate eradication rates, they recommend that clinicians

err on the side of caution and avoid PPI triple therapy

containing clarithromycin (PAC, PMC) unless they have evi-

dence of high success rates (

>85%) in their community. In

addition, contrary to prior recommendations,

11,12

if triple

therapy is to be used at all, it should be given for 14 days.

Statement 6. In patients with

H pylori infection,

we recommend against the use of levo

floxacin triple

therapy (PAL) as a

first-line therapy. GRADE: Strong

recommendation; quality of evidence very low. Vote: strongly

agree, 87.5%; agree, 12.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 6

). In RCTs, ITT

eradication success rates for the 7-day and 10-day

levo

floxacin-containing triple therapy regimen (PAL) for

first-line therapy ranged from 74% to 85%.

52,78

–81

Although

this regimen was signi

ficantly more effective than PAC triple

therapy for the same duration, eradication rates were

generally inadequate (

<80% in most studies). Several

studies that assessed susceptibility found dramatically

lower eradication rates with PAL in levo

floxacin-resistant

versus levo

floxacin-sensitive strains (37.5% vs 97.3%

52

and 50.0% vs 84.4%

81

).

Other issues and discussion. Levo

floxacin is widely used

for other types of infections; as such, there is a high

prevalence of background resistance to this and other

quinolones

(primary

resistance,

6%

–36%

48,52,82

–85

;

secondary resistance, 18%

–63%).

83,84

There is also cross-

resistance with other quinolones.

86

Levo

floxacin resistance

among respiratory, urinary, and other pathogens is highly

correlated with use of

fluoroquinolones,

87

–90

and therefore

its use should be limited.

Decisions. Based on the unacceptably low eradication

rates of PAL for

first-line therapy and the high prevalence of

levo

floxacin resistance, the consensus group agreed that

other regimens, particularly bismuth quadruple therapy

(PBMT) and concomitant nonbismuth quadruple therapy

(PAMC), are preferred in this setting.

Statement 7. In patients with

H pylori infection,

we recommend against the use of sequential non-

bismuth quadruple therapy (PA followed by PMC) as

a

first-line therapy. GRADE: Strong recommendation;

quality of evidence moderate. Vote: strongly agree, 50%;

agree, 37.5%; uncertain 12.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 7

). Meta-analyses

of early studies (up to 2009) with sequential therapy showed

promising results, with eradication rates consistently higher

than 90%.

91

–93

Several more recent meta-analyses have

shown that 10-day sequential therapy is not superior to 14-

day triple therapy,

70,94,95

bismuth quadruple therapy,

70

and

concomitant nonbismuth quadruple therapy.

70,96,97

The updated meta-analysis of studies performed for this

consensus meeting (as of 2015) included 14 RCTs

comparing

sequential

and

concomitant

nonbismuth

quadruple therapy using the same drugs at the same dose

and for the same duration (see statement 4).

69

In this

analysis, concomitant therapy was signi

ficantly more effec-

tive than sequential therapy (ITT eradication rate, 85.7% vs

79.7%; RD, 6%; 95% CI, 3%

–9%; P < .0001) (

Figure 2

).

69

Other issues and discussion. Analyses of studies in pa-

tients with resistant strains found higher eradication rates

with concomitant therapy versus sequential therapy among

resistant

strains

(clarithromycin

resistance,

92%

vs

62%

55,71,72

; metronidazole resistance, 97% vs 82%

71

–73

;

and dual clarithromycin and metronidazole resistance, 79%

vs 47%

55,71

–73

).

69

Decisions. The consensus group concluded these data

strongly suggest that sequential therapy is inferior to

concomitant therapy, with current successful eradication

rates decreasing to

<80% in more recent studies.

69,98

Therefore, nonbismuth quadruple therapy should be admin-

istered via a concomitant rather than sequential regimen.

Prior Failure

Statement 8. In patients who have previously

failed to respond to

H pylori eradication therapy, we

recommend traditional bismuth quadruple therapy

(PBMT) for 14 days as an option for subsequent

July 2016

Toronto Consensus for

H pylori Treatment

59

therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evi-

dence low. Vote: strongly agree, 62.5%; agree, 37.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 8

). A meta-analysis

of data from 38 RCTs assessing bismuth quadruple therapy

(PBMT) after failure of standard triple therapy (PAC) re-

ported an eradication success rate of 78% (95% CI, 75%

–

81%).

99

There was a trend toward higher eradication rates

with longer duration of therapy (7-day regimen, 76%; 10-

day regimen, 77%; 14-day regimen, 82%).

A meta-analysis of RCTs and cohort studies was con-

ducted for the meeting to assess the optimal duration of

bismuth quadruple therapy as rescue therapy. Overall, 51

studies were included. No direct head-to-head studies

comparing 10- and 14-day durations were found, but meta-

regression showed that eradication rates using ITT analyses

were numerically higher (although not statistically signi

fi-

cant) with the 14-day regimen versus the 10-day regimen

(78.7% vs 75.6%; P

¼ .33).

There is little evidence for PBMT as rescue therapy after

regimens other than standard triple therapy. In a small

Korean cohort study (n

¼ 45), third-line bismuth quadruple

therapy after failure of second-line quadruple therapy had

an ITT eradication rate of 66.7%.

42

In a Canadian study,

PBMT rescue therapy after 1 to 5 prior treatment failures

had an ITT eradication rate of 84%; however, this was much

lower in patients previously exposed to bismuth and tetra-

cycline compared with patients without exposure (55% vs

90%; RD, 35%; 95% CI, 10%

–62%; P < .01).

43

Other issues and discussion. The consensus group

discussed different strategies to potentially improve or

optimize bismuth quadruple therapy for use in patients

who previously failed to respond to treatment, such as

using more potent acid inhibition or higher doses of

metronidazole.

The meta-analysis of 51 studies of PBMT rescue ther-

apy that was conducted for the meeting found no direct

head-to-head studies comparing low-dose versus high-

dose PPI therapy or twice-daily versus more frequent

dosing. However, the data allowed between-study com-

parisons for the dose of esomeprazole (20 mg twice daily

in 9 studies and 40 mg twice daily in 6 studies). Meta-

regression models adjusting for duration did suggest

that regimens containing esomeprazole 40 mg twice daily

were more effective than regimens containing esomepra-

zole 20 mg twice daily (P

¼ .005).

A focused literature search was conducted for studies

that assessed the role of the dose of metronidazole in

eradication regimens. Metronidazole resistance has been

shown in meta-analyses to be a predictor of failure of

treatment with metronidazole-containing regimens.

26,56,100

In one meta-analysis of various regimens, metronidazole

resistance reduced effectiveness by an average of 37.7%

(95% CI, 29.6%

–45.7%).

26,32,101,102

Increasing the dose

and duration of metronidazole may at least partially

overcome metronidazole resistance.

32

Some data from

triple therapy studies support the use of a higher dose of

metronidazole.

103,104

In the HOMER study, the eradication

success rates for metronidazole-resistant strains according

to dose of metronidazole in a PAM regimen were 54%

with 800 mg/day, 50% with 1200 mg/day, and 75% with

1600 mg/day, although in this study the dose of amoxi-

cillin also varied from 1.5 to 2 g/day.

103

Similarly, a

comparison of doses of metronidazole in a BMT regimen

showed eradication of resistant strains in 64.2% of cases

with 750 mg/day compared with 39% to 40% with 375

mg/day.

104

Decisions. The consensus group concluded that for pa-

tients who have previously failed to respond to H pylori

eradication therapy, traditional bismuth quadruple therapy

(PBMT) for 14 days is likely one of the more effective options

for rescue therapy. However, more evidence is needed to

determine whether PBMT is superior to other alternatives in

the second-line setting. With the prevalence of metronidazole

resistance reported at 20% to 77%,

4,18

–20,40,51

the consensus

group recommended a dose of metronidazole in the bismuth

quadruple therapy regimen of at least 1500 mg/day

(maximum of 2000 mg/day) (

Table 2

).

Because existing data on the ef

ficacy of PBMT as rescue

therapy come primarily from studies conducted in patients

who previously failed to respond to a standard triple ther-

apy regimen, there is some controversy as to whether PBMT

can be used to re-treat patients after failure of the same

regimen. Some members of the consensus group advocated

against repeating this regimen, whereas others supported a

role for repeat PBMT, perhaps with a higher dose of

metronidazole and/or a PPI in certain cases in which op-

tions are very limited (eg, cases in which the clinician wants

an alternative to a rifabutin combination after the patient

has failed to respond to PBMT and PAL).

Statement 9. In patients who have previously

failed to respond to

H pylori eradication therapy, we

suggest levo

floxacin-containing therapy for 14 days

as an option for subsequent therapy. GRADE: Condi-

tional recommendation; quality of evidence low. Vote:

strongly agree, 12.5%; agree, 87.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 9

). A meta-analysis

of 5 studies assessed PAL after failure of sequential

nonbismuth quadruple therapy and yielded an overall

eradication rate of 81% (95% CI, 71%

–91%).

99

Another

meta-analysis reported an eradication success rate with PAL

of 81% after sequential (6 studies) and 78% after

concomitant (3 studies) nonbismuth quadruple therapy.

105

Meta-analyses of studies comparing PAL and PBMT as

second-line therapy showed no signi

ficant differences in

overall eradication rates (77%

–79% with PAL vs 67%–69%

with PBMT).

99,106

One RCT found that 14-day PAL was as

effective as 14-day PBMT in patients who failed to respond

to 7-day triple therapy (ITT eradication rates of 86.3% and

86%, respectively).

107

However, a recent real-world study

showed superior performance of PBMT over PAL in second-

to sixth-line rescue therapy (ITT, 84% vs 61%; RD, 24%

[95% CI, 10%

–37%]).

43

Eradication rates were signi

ficantly higher (88.7%; 95%

CI, 56.1%

–100%; P < .05) with 10-day compared with 7-

day levo

floxacin-containing regimens (70.6%; 95% CI,

40.2%

–99.1%).

106

Other issues and discussion. An RCT showed that adding

bismuth to a 14-day,

first-line PAL (BPAL) regimen only

60

Fallone et al

Gastroenterology Vol. 151, No. 1