Copyright 2006 by aan enterprises, Inc. Fokal botulinum

1855

Copyright © 2006 by AAN Enterprises, Inc.

Fokal botulinum

toksin enjeksiyonu

sonras› ciddi botulizm

N. Souayah, MD; H. Karim, MD; S.S. Kamin, MD; J. McArdle, MD ve S. Marcus, MD

Fokal distoni ve spastisite tedavisinde s›kl›kla kullan›lan

botulinum toksin tip A (BTA) nadiren jeneralize güçsüzlü-

¤e yol açabilmektedir.

1,2

Afla¤›da, kozmetik amaçl› lisans-

s›z BTA sonras› ciddi klinik ve elektrodiyagnostik botu-

lizm bulgular› geliflen bir hasta sunulmufltur. 

Olgu bildirimi.

Otuzdört yafl›nda kad›n hastada kozmetik BTA enjek-

siyondan 2 gün sonra ilerleyici solunum güçlü¤ü, yutma güçlü¤ü, çift

görme ve jeneralize güçsüzlük geliflmifl. Asl›nda ürün, lisans›n› almam›fl

bir doktor arkadafl›ndan edinilen araflt›rma aflamas›nda bir toksinmifl.

Hastane yolunda solunum s›k›nt›s› oldu¤u düflünülmüfl ve ambulansta

bronkodilatör tedavi verilmifl. Acil servise getirildi¤inde h›r›lt›l› solumak-

taym›fl ve havayolunu korumak amac›yla entübe edilmifl. 

O anda yap›lan nörolojik muayenede belirgin bilateral pitoz, bilateral

6 mm dilate ve fikse pupil ve sol ayak baflparma¤›nda minimum hareket

haricinde flask kuadripleji tespit edilmifl. Hasta o gece hastanede konzer-

vatif tedavi ile izlenmifl, ta ki ayn› tip BTA uygulanan ikinci bir hastan›n

kas güçsüzlü¤ü ve çift görme ile hastaneye getirilmesine kadar. Kan ve

gaita örne¤i botulinum toksin araflt›rmas› için New Jersey Eyaleti De-

partment of Health and Senior Services Laboratuvar› ve Hastal›k Kontrol

ve Önleme Merkezi’ne gönderilmifl. Semikantitatif tetkikle çok çok yük-

sek konsantrasyonda BTA toksini tespit edilmifl. Seri suland›rmalarla 20

fare MLD50 ünite/ml düzey belirlenmifl. Toksin varl›¤›n›n do¤rulanma-

s› sonras› hastaya yat›fl›ndan 6 gün (botulinum toksin uygulamas›ndan 8

gün) sonra bir vial botulinum antitoksin yap›lm›fl, ancak bir düzelme ol-

mam›fl. Bunun üzerine hasta merkezimize sevk edilmifl.

BTA enjeksiyonundan 9 gün ve hastanemize yat›fl›ndan 1 gün sonra

sinir ileti çal›flmas›, repetitif sinir uyar›m› ve i¤ne EMG’si yap›ld›. Çal›fl-

ma an›nda muayenesi ayn›yd›. Sinir ileti çal›flmas›nda motor cevaplar›n

al›namad›¤›, buna karfl›n duyu cevaplar›n›n korundu¤u görüldü. Yüksek

frekansl› repetitif sinir uyar›m› ile motor cevaplar›n›n tamamen kay›p ol-

du¤u anlafl›ld›. Bilateral tibialis anterior ve medyal gastroknemius ile bir-

likte sa¤ biseps, deltoid, triseps, fleksor karpi radyalis, birinci dorsal in-

terosseus ve abductor pollicis brevis kaslar›nda i¤ne EMG çal›fl›ld›. Her

bir kasta birden fazla noktada çal›flma yap›ld›. Her bir noktada, kas›n dört

ayr› bölgesinde çal›fl›ld› ve her bir bölgede üç ayr› derinlikte örnekleme

yap›ld›. EMG’de kaslar›n sessiz oldu¤u görüldü. Son plak dikeni ve gü-

rültüsü dahil herhangi bir spontan aktivite yoktu.         

Hasta semptomatik olarak tedavi edildi. Ondört haftal›k yat›fl› s›ras›n-

da yavafl, ancak belirgin bir düzelme elde edildi. Üçüncü haftada omuz-

lar›n› kald›rabiliyor ve gözlerini oynatabiliyordu. Beflinci haftada “evet”

veya “hay›r” diyebiliyordu. Bir rehabilitasyon merkezine yönlendirilme

öncesi, yani BTA enjeksiyonundan 15 hafta sonra hasta yataktan yard›m-

la sandalyeye geçebiliyordu. Kas gücü kollarda 4/5 ve bacaklarda 3/5

düzeyindeydi. Hastane yat›fl›ndan 10 ay sonraki takibinde kal›c› miyalji-

leri ve kas güçsüzlü¤ü ifade ediyordu. Halen daha, k›smen de olsa nefes

darl›¤› devam ediyor ve kilisede ilahi söylemekte zorlan›yordu, bunun

haricinde herhangi bir solunum sorunu yoktu. ‹natç› bir pozisyonel a¤r›

sendromu nedeniyle devaml› a¤r› kesici kullanmak ve yast›kla oturur po-

zisyonda yatmak ihtiyac› duyuyordu. ‹yileflme s›ras›nda hastan›n isteme-

mesi nedeniyle sinir ileti çal›flmas› ve repetitif sinir uyar›m› tekrar edile-

medi.

Tart›flma. BTA presinaptik nöromüsküler bileflkeden ase-

tilkolin sal›n›m›n› engeller. BTA nöromüsküler bileflkede-

ki bir reseptöre ba¤lan›r, iki protein zincirine ayr›l›r

3

ve si-

toplazmaya geçerek hücre içi nöroegzositoz organeli ile

etkileflime girer.

4

Böylece enjekte edildi¤i kasta doza ba¤-

l› kemodenervasyona yol açar. Terapötik dozda fokal BTA

enjeksiyonu sonras› ›l›ml› ve geçici bir genel güçsüzlük

hali bildirilmektedir.

1,2

Botulizmde klasik nörofizyolojik bulgu bileflik kas aksi-

yon potansiyeli amplitüdünde (BKAP) düflüklük ve bu amp-

litüdde repetitif yüksek frekansl› sinir uyar›m› sonras› art›fl

olmas›d›r.

5,6

‹¤ne EMG’de s›k rastlanan bulgular; spontan

aktivite ve k›sa süreli, düflük amplitüdlü motor üniteler ile

birlikte tek lif EMG’de uzam›fl jitter ve bloktur.

5

Hastam›zda tek uyar›mla ve yüksek amplitüdlü repetitif

uyar›mla motor cevap al›namad›. ‹¤ne EMG’de tüm örnek-

lenen kaslar sessizdi ve fizyolojik son plak dikenleri ve gü-

rültüsü bile al›nam›yordu. Bu bulgu ciddi kemodenervas-

yon ve nöromüsküler bileflkede sinir eksitasyonuna ceva-

ben asetilkolin sal›n›m›nda total tükenme oldu¤unu gös-

termektedir.

Botulismus antitoksin uygulamas› botulizmin bilinen

tek tedavisidir. Hastal›¤›n morbidite ve mortalitesinde

özellikle belirtilerin bafllamas›ndan sonraki 24 saat içinde

uygulanmas› halinde düzelme sa¤layabilir.

7

BTA, sinir terminalindeki özgül bir reseptöre ba¤lan›r

ve sinir hücrelerine al›n›r.

8

Bu ba¤lanma geri dönüflsüz-

dür, toksinin daha fazla ba¤lanmas›n› engeller.

9

Nöromüs-

küler bileflke toksin reseptörlerinin doymas› halinde, dola-

flan toksinin nötralizasyonu klinik bir etki sa¤layamaz.

Hastam›zda belirtilerin bafllamas›ndan 6 gün sonra anti-

toksin uygulamas›n›n, hastan›n serumunda BTA bulunma-

s›na ra¤men etkisiz olmas› bu durumun kan›t›d›r. 

Özet—Kozmetik amaçlarla onaylanmam›fl botulinum toksin tip A kullan›m› sonras›

klinik botulizm geliflen 34 yafl›nda kad›n hasta sunulmufltur. Elektrofizyolojik bulgu-

lar komplet denervasyon ve tam bir elektriksel sessizlik sergilemektedir. ‹yileflme

uzun sürmüfl, ancak taburculu¤u s›ras›nda hasta yürüyebilir duruma gelmifltir.

NEUROLOGY 2006;67:1855–1856

Nöroloji Bölümü (N.S., H.K., S.S.K.), Farmakoloji (J.M.) ve Halk Sa¤l›¤› Koruyucu

T›p (S.M.), New Jersey T›p ve Difl Hekimli¤i Üniversitesi, New Jersey T›p Okulu,

Newark, NJ.

Aç›klama: Yazarlar›n bildirecekleri bir ç›kar çat›flmas› yoktur.

17 Ocak 2006’da al›nd›. Son hali ile 12 Temmuz 2006’da kabul edildi.

Adres bilgileri ve yeniden bask› istekleri için, Dr. Nizar Souayah, 90

Bergen Street, DOC 8100, Newark, NJ 07101; e-mail: [e-mail]

AN_1855-1856  12/29/06  9:44 AM  Page 1855

‹fllevsel toparlama yeni motor sinir terminallerinin to-

murcuklanmas› ile gerçekleflir, bu tomurcuklanma 5–10

hafta içinde en yüksek düzeyine ç›kar.

10

Hastam›zda dü-

zelme BTA uygulamas›ndan 4 hafta sonra bafllad› ve 14

hafta sonra belirgin düzelme elde edildi. 

Kozmetik amaçl› BTA kullan›m›nda genelde 20–40 ünite-

lik 3–4 enjeksiyon yap›l›r. BTA’n›n gerçek da¤›l›m hacmi bi-

linmese de, hastam›zda tespit etti¤imiz 20 fare MLD50 üni-

te/ml serum konsantrasyonu, uygulaman›n olmas› gere-

kenden çok çok yüksek oldu¤unu göstermekteydi. Hatta

e¤er da¤›l›m hacmi sadece plazma hacmi ile s›n›rl› olsayd›,

50 kiloluk bir hastan›n bu plazma düzeyine ulaflabilmesi

için 100.000 üniteden fazla ilaç almas› gerekirdi. Bu olgu-

nun mahkeme karar›nda, ‹nternet üzerinden sat›lan BTA

preparat›n›n vial bafl›na 100 

μg toksin içerdi¤i ifade edil-

mektedir. BTA ünitesi ile a¤›rl›k aras›nda standart bir iliflki

olmasa da, üreticinin belirtti¤i gibi ticari preparat›n içinde 1

ng veya 100 U toksin oldu¤u bilinmektedir. O halde bizce

hastam›za uygulanan fokal BTA enjeksiyonu ola¤an üstü

yüksek konsantrasyondayd› ve böylece toksin kan yoluyla

da¤›ld› zira kanda yüksek konsantrasyonda mevcuttu. Bu

da hastada ciddi kudriplejiye ve özel elektrodiyagnostik bul-

gulara yol açt›.

Do¤al botulizmin genel sinir ileti ve EMG bulgular› ara-

s›nda, tutulan kasta düflük amplitüdlü aksiyon potansiyeli

ve repetitif sinir uyar›m› ile fasilitasyon say›labilir. Ancak

hastam›zda yüksek doz BTA enjeksiyonuna ba¤l› afl›r› ke-

modenervasyon geliflti¤inden, nöromüsküler iletimde to-

tal bir silinme ortaya ç›km›flt›.

Kaynaklar

1. Bakheit AM, Ward CD, McLellan DL. Generalised botulism-like syndro-

me after intramuscular injections of botulinum toxin type A: a report of

two cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:198.

2.  Bhatia KP, Munchau A, Thompson PD, et al. Generalised muscular weak-

ness after botulinum toxin injections for dystonia: a report of three cases.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:90–93.

3. Pellizzari R, Rossetto O, Schiavo G, Montecucco C. Tetanus and botuli-

num neurotoxins: mechanism of action and therapeutic uses. Philos Trans

R Soc Lond B Biol Sci 1999;354:259–268.

4.  Schiavo G, Rossetto O, Tonello F, Montecucco C. Intracellular targets and

metalloprotease activity of tetanus and botulism neurotoxins. Curr Top

Microbiol Immunol 1995;195:257–274.

5. Dumitru D, Amato AA, Zwarts MJ. Electrodiagnostic medicine, 2nd ed.

Philadelphia: Hanley & Belfus, 2002.

6. Pickett JB3rd . AAEE case report #16: botulism. Muscle Nerve 1988;11:

1201–1205.

7. Tacket CO, Shandera WX, Mann JM, Hargrett NT, Blake PA. Equine an-

titoxin use and other factors that predict outcome in type A foodborne bo-

tulism. Am J Med 1984;76:794–798.

8.  Dolly JO, Black J, Williams RS, Melling J. Acceptors for botulinum neuro-

toxin reside on motor nerve terminals and mediate its internalization. Na-

ture 1984;307:457–460.

9. Hambleton P. Clostridium botulinum toxins: a general review of involve-

ment in disease, structure, mode of action and preparation for clinical use.

J Neurol 1992;239:16–20.

10. Holland RL, Brown MC. Nerve growth in botulinum toxin poisoned musc-

les. Neuroscience 1981;6:1167–1179.

NEUROLOGY 67 November (2 of 2 ) 2006

1856

AN_1855-1856  12/29/06  9:44 AM  Page 1856