Farmakokinetika koncentrace vs. čas



Yüklə 175.26 Kb.
PDF просмотр
tarix31.01.2017
ölçüsü175.26 Kb.

1

Farmakokinetika



koncentrace vs. čas

účinek vs. koncentrace

účinek  vs. čas

Farmakokinetika

• Farmakokinetické techniky jsou využívány k

matematickému popisu časové závislosti pohybu

léčiva v organizmu prostřednictvím naměřených

koncentrací léčiva ve snadno dostupných tělních

tekutinách.


2

Proč to potřebujeme?

Význam farmakokinetiky

• Předpověď (predikci) koncentrací léčiva v krvi v

závislosti na cestě podání, velikosti dávky a intervalu

mezi dávkami.

• Výběr optimální cesty podání a lékové formy

• Individualizace dávky, tj. výběr vhodné dávky a

způsobu podávání pro konkrétního nemocného, tj. s

přihlédnutím k interindividuálním rozdílům ve

farmakokinetice (zohlednění vlivu věku, genetických

faktorů, pohlaví, onemocnění, lékových interakcí na

farmakokinetiku léčiva)

Farmakokinetické parametry

Jsou proměnné, popisující kvantitativně osud

léčiva v organizmu, které získáme pomocí

farmakokinetické analýzy průběhu koncentrací

léčiva v závislosti na čase po podání.

Farmakokinetické parametry jsou „konstanty“

(charakteristické pro léčivo a organizmus,

ovlivněné lékovou formou a cestou podání)  v

matematických vztazích popisujících závislost

koncentrace léčiva na čase po podání.


3

Farmakokinetické parametry

• zdánlivý distribuční objem V

d

• celková clearance CL



• biologický poločas eliminace  t

1/2


• biologická dostupnost  F

• rychlostní konstanta absorpce k

a

• volná frakce léčiva v plazmě f



U

Distribuční objem V

d

• Míra kapacity zdánlivého prostoru



• Míra kapacity teoretického prostoru, který je v

organismu k dispozici

• Podmínka: léčivo je stejnoměrně distribuováno

• Výpočet:

množství léčiva v org. / koncentrace léčiva v krvi

Distribuční objem V

d

Zdánlivý distribuční objem je objem, ve kterém by



se muselo léčivo homogenně distribuovat, aby bylo

dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krevní

plazmě (krvi).


4

Distribuční objem V

d

• Praktický výpočet



Nitrožilně podaná dávka léčiva / konc. léčiva v čase

0

• Význam:



▫ Stanovení počáteční (nárazové dávky)

▫ Čím větší distribuční objem, tím menší je

koncentrace dosažená po stejné dávce

Distribuční objem V

d

• Ovlivněn řadou faktorů:



▫ Věk

▫ Pohlaví

▫ Nemoc

▫ pK


a

léčiva


▫ Stupeň vazby léčiva na plazmatické bílkoviny

▫ Rozdělovací koeficient tuk/voda

▫ Stupeň vazby na ostatní tkáně organismu

Charakteristiky organizmu a jejich vliv

na interindividuální variabilitu V

d

• vliv tělesné hmotnosti (velikost



organizmu)

v mnoha případech se dávkování léčiv řídí



hmotností nemocného

doporučena je dávka na 1 kg tělesné hmotnosti



event.        s přihlédnutím k věku

často není určeno, jak postupovat u



podvyživených nebo naopak obézních

nemocných. Je jasné, že tyto stavy jsou spojeny se

změnami „složení těla“ ve smyslu množství

tělesné vody, tuku a svalů.



5

Interindividuální variabilita

zdánlivého distribučního objemu

• vliv tělesné hmotnosti

hydrofilní léčiva mají distribuční objem, který dobře



odpovídá ideální tělesné hmotnosti a lepších

výsledků dosáhneme při dávkování na 1 kg ideální

tělesné hmotnosti a to i u obézních osob (např.

acyklovir)

distribuční objem lipofilních léčiv spíše odpovídá



celkové tělesné hmotnosti (např. propofol).

Interindividuální variabilita

zdánlivého distribučního objemu

• vliv tělesné hmotnosti

U velmi obézních osob ale taková dávka může být



neúměrně vysoká.

Nesmí být podávána opakovaně jako udržovací dávka



v obvyklém dávkovacím intervalu, protože eliminační

funkce ledvin a jater neodpovídá u osob s nadváhou

tělesným proporcím.

Při opakovaném podávání dávky podle tělesné



hmotnosti může dojít k předávkování.

Korekce dávky na velikost těla

• Dávkování aminoglykosidů (distribuují se do ECT) se

provádí pomocí korigované hmotnosti:

korigovaná hmotnost = 0,4 . (těl. hmotnost – ideální těl.

hmotnost ) + 1 . ideální těl. hmotnost

postup vychází z představy, že do tukové tkáně je ve

srovnání s ostatní tkání rozsah distribuce 40%


6

Distribuční objem V

d

Přímé metody na měření tkáňových/orgánových



koncentrací léčiva jsou výzkumného charakteru:

- gamascintigrafie,

- NMR, PET

- mikrodialýza

- stanovení léčiva ve vzorcích z biopsie tkání

Distribuční objem V

d

bez vazby



(homogenní

distribuce

látky):

dávka = 10 mg



c = 20 mg/l

bez vazby

(homogenní

distribuce

látky):

dávka = 10 mg



c = 20 mg/l

vazba na aktivní

uhlí

(nerovnoměrná



distribuce látky):

dávka = 10 mg

c= 2 mg/l

vazba na aktivní

uhlí

(nerovnoměrná



distribuce látky):

dávka = 10 mg

c= 2 mg/l

0.5 l


0.5 l

Distribuční objem V

d

bez vazby



(homogenní

distribuce

látky):

10 mg


c= 20 mg/l

V=10/20


V=0.5 l

bez vazby

(homogenní

distribuce

látky):

10 mg


c= 20 mg/l

V=10/20


V=0.5 l

vazba na aktivní

uhlí

(nerovnoměrná



distribuce látky):

10 mg


c= 2 mg/l

V=10/2


V= 5 l

vazba na aktivní

uhlí

(nerovnoměrná



distribuce látky):

10 mg


c= 2 mg/l

V=10/2


V= 5 l

0.5 l


0.5 l

7

Distribuční objem V

d

Léčiva jsou distribuována ze systémové cirkulace



nerovnoměrně do tkání, kde mohou být vázána a

dosahovat mnohem vyšší koncentrace než v krvi.

Důležité je to u lipofilních léčiv (digoxin,

amiodaron). Zdánlivý distribuční objem je pak

velmi vysoký.

Jak zjistíme V

d

z průběhu koncentrací

léčiva v plazmě po i.v. podání ?

C

0h



= dávka / V

d

Velikost distribučního objemu



odráží koncentrace léčiva

v plazmě bezprostředně

po podání.

Později je koncentrace již

snížena eliminací léčiva.

V

d

= dávka / C

0

Později od podání:

V

d =

(dávka - elimininované množství)

C

t

i.v. podání

Využití V

d

:

Využití V

d

:

• 1. výpočet nasycovací dávky léčiva D

N

:

známe V



d

a cílovou terapeutickou koncentraci C

T

, kterou


chceme rychle dosáhnout:

D

N



= V

d

. C



T

(i.v. podání)

dávka = objem x koncentrace

Pro jinou než intravenózní cestu podání je nutné vzít v

úvahu biologickou dostupnost F (část dávky, která

pronikne do systémové cirkulace):

D

N

= V



d

. C


T

/ F


(jiné než i.v. podání)

Dávka k rychlé úpravě koncentrace z nízké (C

1

)  na


terapeutickou (C

2

):  D = V



d

. (C


2

– C


1

)        event. (V

d

/F)


8

Využití V

d

:

Využití V

d

:

Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro

pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny.

Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a V

d

tobramycinu = 0,2 l/kg.



Jakou podáme nasycovací dávku D

N

?



Využití V

d

:

Využití V

d

:

Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro

pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny.

Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a V

d

tobramycinu = 0,2 l/kg.



Jakou podáme nasycovací dávku D

N

?



D

N

= V



D

. hmotnost . terapeutická koncentrace



Využití V

d

:

Využití V

d

:

Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro

pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny.

Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a V

d

tobramycinu = 0,2 l/kg.



Jakou podáme nasycovací dávku D

N

?



D

N

= V



D

. hmotnost . terapeutická koncentrace

D

N

= 0,2 l/kg . 90 kg . 4 mg/l



D

N

= 72 mg



9

Využití V

d

:

• 2/ distribučního objem volného léčiva vztažený na 1 kg

tělesné hmotnosti srovnáváme s objemy tělních tekutin  při

posuzování charakteru distribuce léčiva

3/ posouzení efektivnosti hemoperfuze nebo dialýzy při

odstraňování léčiva (látky) z organizmu

– velký distribuční objem znamená současně malý podíl

dávky (celkového množství léčiva v organizmu) v krvi,

takže techniky odstraňující léčivo z krve (hemoperfúze

a hemodialýza) jsou méně účinné.



Rychlost eliminace léčiva z organizmu

Rychlost eliminace léčiva z organizmu

• Rychlost eliminace je celkové množství léčiva

(hmotnostní jednotky - mg, látkové množství - mol)

odstraněné z organizmu za jednotku času.

• Rychlost eliminace určuje rychlost poklesu koncentrací

léčiva  po jednorázovém podání i v intervalu mezi

dávkami.

Rychlost eliminace léčiva z organizmu

Rychlost eliminace léčiva z organizmu

• Při kontinuálním (i.v. infuze) a kontinuálním-

intermitentním podávání  (opakované podávání např.

p.o.) dojde k vytvoření rovnováhy mezi:

rychlostí dávkování léčiva a rychlostí eliminace

Rychlost eliminace určuje velikost ustálené koncentrace.



10

Farmakokinetika



Lineární farmakokinetika

Nezávislá na dávce, průběh změn koncentrace

léčiva v čase, lineární vztah mezi dávkou a

množstvím vylučované látky.



Nelineární farmakokinetika

Závislá na dávce, koncentrace léčiva nejsou

úměrné velikosti podané dávky. V počáteční fázi

může být vztah lineární a po překročení kapacity

daného systému se stává kinetika nelineární.

Lineární farmakokinetika

(kinetika 1. řádu)

Lineární farmakokinetika

(kinetika 1. řádu)

Eliminační děje pro většinu léčiv v rozsahu jejich

terapeutických dávek probíhají podle kinetiky prvního řádu

(= lineární farmakokinetika).

Eliminace ani jiné farmakokinetické procesy (např.

absorpce) při zvyšování dávky nepodléhají saturaci. Stoupá-

li koncentrace léčiva, roste úměrně rychlost jeho eliminace (a

naopak).


Při zvyšování (snižování) dávky léčiva se přímo úměrně

zvyšují (snižují) jeho koncentrace v organizmu.

Rychlost eliminace léčiva je přímo úměrná koncentraci a

konstantou úměrnosti je clearance CL:

rychlost eliminace = CL . koncentrace v krvi

Projevy eliminace podle kinetiky 1.

řádu

Projevy eliminace podle kinetiky 1.

řádu

k

e



…rychlostní konstanta

eliminace

0

2.5


5

7.5


10

0

2



4

6

8 10



čas od podání(h)

ko

nc



en

tr

ac



(m

g/



L)

5

2,5



1,25

0,625


C(t) = C

0

. e



- k

e

. t



C

0

10 mg/L



Exponenciální pokles koncentrací.

Rychlost poklesu koncentrace

je v každém okamžiku úměrná

koncentraci a s rostoucím

časem po podání se snižuje

(exponenciální pokles

koncentrací):

dC/dt = - k

e

. C


11

Jak zjistíme hodnotu k

e

( a t

1/2

) ze závislosti

koncentrace léčiva na čase po podání?

Jak zjistíme hodnotu k

e

( a t

1/2

) ze závislosti

koncentrace léčiva na čase po podání?

t

1/2



= 0,7 / k

e

logaritmický graf



závislosti

koncentrace na

čase je přímka se

směrnicí rovnou -

k

e

směrnice = - k



e

čas (h)


lo

ga

ri



tm

us

 k



on

ce

nt



ra

ce

Nelineární farmakokinetika

(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)

Nelineární farmakokinetika

(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)

Rychlost eliminace se s rostoucí koncentrací zvyšuje

méně než přímo úměrně, až dosáhne maximální možné

V

max


hodnoty a dále se nezvyšuje.

rychlost eliminace = V

max

. C


/Michaelis- Menten/

K

m



+ C

CL = V


max

/ (K


m

+ C)


CL s rostoucí koncentrací klesá (etanol, fenytoin,

teofylin)



Nelineární farmakokinetika

(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)



Nelineární farmakokinetika

(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)



rychlost

eliminace

lineární


nelineární

V

max



K

m

koncentrace



12

Projevy kinetiky eliminace nultého (nelineární

farmakokinetika, graf vlevo) a prvního řádu

(lineární farmakokinetika, graf vpravo)

stále stejná rychlost poklesu

koncentrací (o 2 jednotky za

hodinu)


rychlost poklesu koncentrací se snižuje (5

jednotek za první hodinu, 2,5 j. za druhou,

atd.)

čas

1    2    3    4     5

10

8

6



4

2

koncentrace



čas

1    2    3    4     5

10

8

6



4

2

5



2.5

1.25


koncentrace

Celková clearance (CL)

Celková clearance (CL)

Definice:

Celková clearance léčiva je podíl rychlosti eliminace léčiva

z organizmu (všemi eliminačními cestami) a jeho koncentrace

v plazmě (krvi).

CL =


rychlost eliminace

[mol/h]


C

[mol/l]


Jednotka:  objem / čas  [l/h], někdy se CL vztahuje k tělesné

hmotnosti nebo povrchu těla [l/h/kg, l/h/m

2

]

Celková clearance



• Množství plazmy nebo krve, které se úplně očistí

od dané látky za jednotku času všemi

eliminačními cestami.

• Závisí na distribuci, metabolismu a exkreci

• Aditivní charakter

• Význam:

▫ Dávkování léčiv při opakovaném podávání


13

Celková clearance (CL)

Celková clearance (CL)

• Mezí krví a tkáněmi je distribuční rovnováha, klesne-li

koncentrace v krvi, přesune se léčivo z tkání do krve

• Tak je postupně léčivo odstraňováno z celého organizmu

(z celého distribučního objemu)

• rychlost eliminace z organizmu = Clearance . C

(množství/čas) = (objem/čas) . C

• Clearance nám říká, z jakého objemu (z jaké části

distribučního objemu) je léčivo odstraněno za jednotku

času


Jak zjistíme hodnotu celkové clearance  z průběhu

koncentrace léčiva po jednorázovém podání?

CL= dávka / AUC

(Area under the curve,

plocha pod křivkou

koncentrace - čas)

AUC se získá jako součet

lichoběžníků

(lichoběžníkové

pravidlo).

ko

nc



en

tr

ac



(m

g/



L)

čas od podání(h)

Celková clearance

Clearance

CL = x dávka / AUC



F=1,0 pokud je

léčivo podáno i.v.



14

Základní vztah mezi farmakokinetickými

parametry CL, V

d

a t

1/2

:

Základní vztah mezi farmakokinetickými

parametry CL, V

d

a t

1/2

:

t

1/2



= 0,7 V

d

/ CL



Odvození vztahu:

dC/dt = - ke . C,

- součin  (k

e

. C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z 1 litru krve

- součin (V

d

. k

e

. C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z organizmu,

tj.  (mezi krví a tkáněmi je rychlá distribuční rovnováha) = clearance

Clearance = V

d

. k


e

= V


d

. 0,7 / t

1/2

Čím je větší distribuční objem a menší clearance, tím



pomaleji klesají koncentrace léčiva v krvi (je delší

poločas eliminace).



Farmakokinetika léčiva při jeho

kontinuálním (i.v. infuze) nebo

opakovaném (p.o., i.v., s.c., i.m.) podávání

• Při kontinuálním nebo kontinuálním intermitentním

podávání léčiva se za 5 biologických poločasů od zahájení

podávání navodí rovnovážný stav (angl. steady state) mezi

rychlostí přísunu léčiva do krve a rychlostí eliminace.

• Rychlost eliminace je v ustáleném stavu stejná jako rychlost

přísunu léčiva do organizmu (= rychlost podávání).

• Velikost ustálené koncentrace léčiva závisí na rychlosti

podávání a hodnotě clearance.

Využití clearance:

Využití clearance:

1/ celková clearance umožňuje vypočítat velikost

ustálené koncentrace léčiva (C

ss

) při



kontinuálním nebo opakovaném podávání léčiva

určitou rychlostí:

rychlost dávkování = rychlost eliminace =   CL . C

ss

i.v. infuze: C



ss

= rychlost infúze / CL

per os:

C

avss



= (F. D /

/ CL


dávkovací interval, D..dávka,

F..absolutní biologická dostupnost



15

Závislost koncentrace léčiva na čase od

zahájení kontinuální infúze

Závislost koncentrace léčiva na čase od

zahájení kontinuální infúze

C

ss



= rychlost infúze / CL

rychlost dávkování = rychlost

infúze = = rychlost eliminace =

CL . C


ss

[mg/h] = objemová rychlost infúze [ml/h] x koncentrace léčiva v infúzním

roztoku [mg/ml]

rychlost infúze:

C

ss

čas



konc.

Opakované podávání léčiva intravenózně -

princip superpozice dávek.

C

ss



= (D / / CL

Rychlost dávkování

je dávka dělená

dávkovacím

intervalem.

ko

nc



en

tr

ac



e

čas


D

D

D

D

Využití clearance:

Využití clearance:

2/ celková clearance a cílová terapeutická koncentrace

léčiva v ustáleném stavu umožňují výpočet potřebné

rychlosti dávkování (udržovací dávky):

rychlost dávkování = C

SS,cílová

. CL

rychlost dávkování:   rychlost i.v. infuze



p.o.:   F. D / dávkovací interval

16

Výpočet korekce udržovací dávky

Výpočet korekce udržovací dávky

• udržovací dávka (1)

=

udržovací dávka (2)



C

ss

(1)



C

ss

(2)



Důsledek lineární farmakokinetiky !!!

Při nelineární farmakokinetice vztah

neplatí.

Využití clearance:

Využití clearance:

3/ hodnota celkové clearance a jejích dvou

nejdůležitějších komponent (jaterní a renální

clearance) umožňuje porovnat úlohu dvou

nejdůležitějších orgánů a možný vliv poškození

jater  a ledvin na rychlost eliminace a tím i na

dávkování léčiva.

Celková clearance (CL)

Celková clearance (CL)

Celková clearance má aditivní charakter.

Je součtem jednotlivých clearancí zajišťovaných

různými eliminačními cestami:

CL = CL

RENÁLNÍ


+ CL

JATERNÍ


+ CL

PLICNÍ


+…jiné

renální


+ nerenální

17

Clearance

Orgánová clearence:

Rychlost eliminace léčiva určitým orgánem lze

definovat pomocí hodnot krevního průtoku

tímto orgánem a koncentrací léčiva v krvi.

Clearance

Renální clearance

Clearance nezměněné formy močí za jednotku

času (závisí na pH moči, vazbě na proteiny a

prokrvení ledvin)

Hepatální clearance

Eliminace buď cestou biotransformace nebo

cestou exkrece nezměněné látky do žlučí,

případně kombinací obou, za jednotku času

Jaterní clearance CL

h

Jaterní clearance CL

h

Q… průtok krve v. portae : 1.5 l/min

Q . C

out


Rychlost eliminace (jaterní extrakce) = Q. (C

in

- C



out

)

JÁTRA

CL

h

= rychlost eliminace / C



in

= Q . (C


in

- C


out

)/ C


in

CL

h



= Q . E

E … jaterní extrakční poměr

Q . C

in

žluč   (léčivo + metabolity)



18

Jaterní extrakční poměr (E)

Jaterní extrakční poměr (E)

E = (C


in

- C


out

) / C


in

A/ léčiva s vysokou jaterní extrakcí:

C

out


0, E


1  (> 0.7)

po perorálním podání jsou extrahována játry, nejsou dostupná

v systémovém oběhu. Označujeme to jako vysoký efekt prvního průchodu

játry (first-pass effect). Po proniknutí do systémového oběhu je eliminace

játry limitována průtokem krve játry (maximální clearance= Q. 1 = Q).

B/ léčiva s nízkou jaterní extrakcí:

C

out



C

in



, E

0  (<0.3)



malý efekt prvního průchodu, dobrá biologická dostupnost po

perorálním podání. Rychlost eliminace (poločas eliminace) je citlivá na

inhibici a indukci metabolizmu.

Jaterní extrakční poměr některých

léčiv

Jaterní extrakční poměr některých

léčiv

nízký (<0.3)

diazepam

teofylin


tolbutamid

warfarin


vysoký (>0.7)

lidokain


propranolol

verapamil

střední: chinidin

Renální clearance CL

R

Renální clearance CL

R

rychlost eliminace (exkrece) = V

U

.

C



U

LEDVINY

CL

R



= rychlost eliminace / C

P

= V



U

.

C



U

/ C


P

Q

R



C

P

V



U

rychlost toku moče, l/h

C

U

koncetrace léčiva v moči



Q

R

….. GFR 80 - 120 ml/min



MOČ

19

Interindividuální variabilita celkové

clearance

• Celková clearance je ovlivněna:

▫ věkem

▫ farmakogenetickými faktory



▫ onemocněním jater a ledvin

▫ sníženým zásobením těchto orgánů krví

(kardiovaskulární choroby)

▫ lékovými interakcemi na úrovni metabolizmu i

exkrece

Biologický poločas eliminace (t

1/2

)

Biologický poločas eliminace (t

1/2

)

Definice: Biologický poločas eliminace je čas

potřebný k tomu, aby aktuální koncentrace

léčiva v krvi poklesla na polovinu.

Je to sekundární parametr. Jeho hodnota závisí

na hodnotách obou primárních parametrů V

d

a

CL.



Clearance = V

d

. k



e

t

1/2



= 0,7 .V

d

/ CL



Jednotka: čas (min, h, den)

Využití  t

1/2

:

Využití  t

1/2

:

1/

t



1/2

odhad času potřebného k eliminaci léčiva nebo

k poklesu z počáteční koncentrace na jinou koncentraci

0

2.5



5

7.5


10

0

2



4

6

8



10

čas (h)

5

2.5



1.25

0.625


t

1/2


= 2 h

1.

2.



3.

4.

pokles z původní konc. o



5.

50

75



87.5

94 97


%

ko

nc



en

tr

ac



(m

g/



L)

20

Využití t

1/2

:

Využití t

1/2

:

1/

Je-li koncentrace léčiva příliš vysoká, je nejlepší přerušit



dávkování (vynechat několik dávek). Jak dlouhé má být

přerušení?



Využití t

1/2

:

Využití t

1/2

:

1/

Je-li koncentrace léčiva příliš vysoká, je nejlepší přerušit



dávkování (vynechat několik dávek). Jak dlouhé má být

přerušení?

Čas potřebný k poklesu koncentrace léčiva z hodnoty C

1

(toxické) na hodnotu C



2

(terapeutickou):

t  =   t

1/2


. ln (C

1

/C



2

) / 0,7


Využití t

1/2

:

Využití t

1/2

:

2/ t


1/2

lze využít k odhadu času od zahájení

opakovaného nebo kontinuálního podávání léčiva do

dosažení ustálené koncentrace. Ten není závislý na

cestě podání ani rychlosti podávání.

čas v násobcích t

1/2

aktuální koncentrace

(% ustálené koncentrace)

1

50

2

75

3

87.5

4

94

5

97


21

V průběhu opakovaného (perorálně) nebo

kontinuálního (i.v. infuze) podávání léčiva:

Ustálená koncentrace závisí na rychlosti dávkování

(= D/ ) a na clearance.

Čas potřebný k dosažení ustálené koncentrace

závisí na biologickém poločasu eliminace (poměru

V

d



a clearance) a nezávisí na rychlosti dávkování.

Infúze 5 rychlostmi: 5 ustálených koncentrací

dosažených za stejný čas (5 x t

1/2

)

Infúze 5 rychlostmi: 5 ustálených koncentrací

dosažených za stejný čas (5 x t

1/2

)

ko

nc



en

tr

ac



e

čas


Na dosažení ustálené

koncentrace je třeba stejný čas



Využití t

1/2

:

Využití t

1/2

:

3/ poměr hodnot  t

1/2

a  intervalu mezi dávkami určuje



stupeň kumulace léčiva v krvi (poměr mezi koncentracemi v

ustáleném stavu a po první dávce).   Čím je delší t

1/2

a kratší


, tím dochází k větší kumulaci.



t

1/2

střední kumulace asi 2-krát



< t

1/2

velká kumulace > 2-krát



> t

1/2

mírná kumulace < 2-krát



22

Využití t

1/2

:

Využití t

1/2

:

4/ poměr hodnot  t

1/2

a  intervalu mezi dávkami určuje



velikost kolísání koncentrace léčiva mezi dvěma po sobě

následujícími dávkami. Čím je delší t

1/2

a kratší


, tím dochází

k menšímu kolísání.





t

1/2

C

ss,min



50% C

ss,max


střední fluktuace

< t

1/2

C

ss,min



více než 50% C

ss,max


malá fluktuace

> t

1/2

C

ss,min



nižší než 50% C

ss,max


velká fluktuace

Kompartmentové modely organizmu:



Farmakokinetické modelování

• Kompartmenty mají příslušné distribuční objemy (V

d

) a


rychlost transportu mezi kompartmenty charakterizují

rychlostní konstanty (k).

• Tyto velmi zjednodušené modely organizmu umožňují

pro řadu léčiv dostatečně přesnou predikci (předpověď)

koncentrací v závislosti na dávkování, cestě podání a

vlastnostech organizmu.



Jednokompartmentový model

pro pro intravenózně podané léčivo

Jednokompartmentový model

pro pro intravenózně podané léčivo

dávka D


X,V

d

E



X

k

e



C

t

= C



0

. e


- k

e

. t



C

0

= D / V



d

23

Dvoukompartmentový model pro

intravenózně podané léčivo

Dvoukompartmentový model pro

intravenózně podané léčivo

dávka D


X,V

C

E



X

k

e



X,V

P

k



12

k

21



…rychlá distribuční fáze

…pomalejší eliminační fáze



Jednokompartmentový model s absorbcí

prvního řádu: perorální podání léčiva

Jednokompartmentový model s absorbcí

prvního řádu: perorální podání léčiva

dávka D


X

X,V


d

E

X



k

e

k



a

Výpočet kinetických parametrů

dvoukompartmentového modelu

Výpočet kinetických parametrů

dvoukompartmentového modelu

24

Výpočet kinetických parametrů

dvoukompartmentového modelu

Výpočet kinetických parametrů

dvoukompartmentového modelu

Počítač hledá nelineární regresní analýzou založenou

na metodě nejmenších čtverců takové hodnoty

parametrů a, , b, , aby model co nejlépe vystihl

naměřené koncentrace. Parametry a, , b, , se

převedou na parametry V

1

, V


2

, k


e

, k


12

, k


21.

Nekompartmentová farmakokinetická

analýza

Nekompartmentová farmakokinetická

analýza

Matematicky analyzuje závislost koncentrace na čase bez

předpokladu určitého modelu organizmu.

C

ma



x

T

max



ko

nc

en



tr

ac



(m

g/

L)



ko

nc

en



tr

ac



(m

g/

L)



čas od podání(h)

čas od podání(h)



Farmakokinetika po extravaskulárním podání

a biologická dostupnost

Farmakokinetika po extravaskulárním podání

a biologická dostupnost

• Léčiva nejčastěji podáváme perorálně.

• Při  tomto způsobu podání nemusí být absorpce

kompletní a určitá část absorbované podané dávky

podléhá presystémové eliminaci a nedostane do

systémového oběhu.

• Také rychlost uvolňování léčiva z lékové formy a rychlost

absorpce může výrazně ovlivnit profil plazmatických

koncentrací léčiva.

• Absorpce léčiva probíhá většinou podle kinetiky 1. řádu

a charakterizuje ji rychlostní konstanta absorpce.


25

Farmakokinetika po extravaskulárním

podání a biologická dostupnost

Farmakokinetika po extravaskulárním

podání a biologická dostupnost

AUC, C


max

, T


max

AUC, C


max

, T


max

F, k


a

parametry ovlivněné

léčivem, dávkou

a lékovou formou

k

e

a V



d

- parametry

ovlivněné léčivem

a organizmem

C

ma

x



T

max


ko

nc

en



tr

ac



(m

g/

L)



čas od podání(h)

Rychlostní konstanta absorpce (k

a

)

Rychlostní konstanta absorpce (k

a

)

vliv různé rychlosti absorpce

(k

a

) na farmakokinetiku

ko

nc



en

tr

ac



(m

g/



L)

čas od podání(h)



Biologická dostupnost

Biologická dostupnost

Biologická dostupnost (F) je množství léčiva z dávky

obsažené v podaném léčivém přípravku, které se dostává ve

farmakologicky aktivní (ve většině případů metabolicky

nezměněné) formě do systémového krevního oběhu.

Vyjadřuje se jako část z dávky a může tedy nabývat hodnot od

0 do 1 (nebo od 0 do 100%, je-li vyjádřena v procentech).

Biologickou dostupnost ovlivňují cesta podání, vlastnosti léku

a lékové formy, first-pass metabolizmus (ve střevě  a játrech),

exprese transportérů ve střevní stěně a v játrech, lékové

interakce a onemocnění GIT (malabsorpce, průjmy, zvracení

aj.) jako nejdůležitější faktory.


26

Biologická dostupnost

Biologická dostupnost

Absolutní biologická dostupnost je absolutní část

z podané dávky, která se z lékové formy (po jiném než

intraveózním podání) dostává do systémového krevního

oběhu.


Zjišťuje se porovnáním AUC při podání léčiva jednak

v testované lékové formě a jednak intravenózně.

Absolutní biologická dostupnost po intravenózním podání

se pokládá za rovnu 1 (100%), protože se léčivo aplikuje

přímo do systémového oběhu  a jeho biologická

dostupnost je úplná.

Úbytek aktivní formy léčiva před dosažením systémového

oběhu je cenná informace i z ekonomického hlediska.



Absolutní biologická dostupnost

Absolutní biologická dostupnost

Se zjišťuje srovnání AUC po perorálním (s.c., i.m. aj.) a

i.v. podání:

F =  AUC


po

/ AUC


iv

(AUC/dávka)

po

(AUC/dávka)



iv

konc.


čas

F =


Relativní biologická dostupnost je relativní část dávky

léčiva, která se dostává do systémového krevního oběhu, při

srovnání testované lékové formy s jinou lékovou formou

(obě jsou jiné než pro intravenózní podání).

Srovnávání biologické dostupnosti se provádí před registrací

kopie originálního přípravku (generikum).

Při hodnocení relativní biologické dostupnosti má význam i

rychlost s jakou se aktivní forma léčiva dostane do

systémového oběhu (ovlivňuje maximální koncentraci).

Biologická dostupnost v sobě tedy zahrnuje aspekt

kvantitativní (rozsah biologické dostupnosti) a rychlostní

(rychlost biologické dostupnosti). Rozsah i rychlost

biologické dostupnosti léčiva z testované lékové formy se

tedy srovnává s jeho dostupností  z jiné (referenční) lékové

formy.


27

Relativní biologická dostupnost

Relativní biologická dostupnost

čas od podání(h)

ko

nc

en



tr

ac



(m

g/

L)



Bioekvivalenční studie

Relativní biologická dostupnost se hodnotí v randomizované,

zkřížené studii, tzv. bioekvivalenční studii.

Skupina zdravých dobrovolníků se rozdělí do 2 podskupin.

Každé podskupině se podá léčivo dvakrát, a to jednou

v testované a jednou v referenční lékové formě. Pořadí podání

T a R přípravku se liší. Mezi oběma podáními je vymývací

perioda (wash-out).

Vyhodnocením změřených koncentrací v krvi (plazmě, séru)

jsou získány farmakokinetické parametry léčiva a ty se

srovnávají.

perioda studie :  první

wash-out druhá

1. skupina (pořadí T - R)                T

R

2. skupina (pořadí R - T)                R



T

Bioekvivalence

Bioekvivalence

Pojmem biologická ekvivalence (bioekvivalence), označujeme

skutečnost, že po podání stejných dávek léčiva ve dvou

lékových formách není v míře i rychlosti biologické

dostupnosti aktivní formy léčiva větší rozdíl než (nejčastěji

tolerovaných) ± 20%.




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2016
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə