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Conflicto de intereses en la investigación biomédica

Sofia P Salas

Rev. chil. obstet. ginecol. 2010; 75 (3)

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262010000300001

En los últimos años, ha habido preocupación creciente por la presencia de conflictos de interés que pueden influir el acto de prescribir, la adquisición de insumos médicos y también los resultados de la investigación. En el presente artículo, revisaremos la existencia de potenciales conflictos de interés en la investigación biomédica, los cuales pueden afectar tanto al investigador, como a la institución, a los sujetos de investigación y también a los editores de revistas biomédicas.
Definición de conflicto de interés

La Asociación de Sociedades Científicas-Médicas de Chile, ASOCI-MED, a la cual pertenece la Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología, define como conflicto de interés "a aquella condición donde un juicio o acción que debería estar determinado por un valor primario, definido por razones profesionales o éticas, podría estar o aparecer influido por un segundo interés" [1 -3]. En el caso de la investigación científica, se considera como conflicto de interés a aquellas condiciones en las cuales el juicio profesional que concierne al interés primario de la integridad científica, tiende a estar influenciado negativamente por un interés secundario, como pudiera ser el interés monetario.

Conflictos de interés del investigador y de la institución

Los investigadores están sujetos a diversas situaciones donde puede existir un conflicto de interés que haga que los resultados de sus trabajos estén o aparezcan estar subordinados a los intereses de terceros. Especialmente en la realización de investigación financiada por la industria, el investigador puede sentir la presión por reclutar a un cierto número de pacientes, puesto que recibe honorarios por cada voluntario que termina un protocolo; por tener que obtener resultados favorables o puede también ver coartada su libertad de publicar los resultados debido a las cláusulas de confidencialidad que impone el patrocinador. Asimismo, puede tener conflictos de interés de orden académico, por el deseo de obtener reconocimiento o progresión en su carrera profesional o sentir presión por sus jefes o empleadores para seguir publicando. Si bien es imposible pensar que estos conflictos no estén presentes, una respuesta ética a ellos es la transparencia [4]. Esta puede darse al inicio de la investigación, cuando el investigador comunica a su institución la existencia de potenciales conflictos; durante el proceso de investigación, cuando informa a los miembros del equipo y a los estudiantes a su cargo de la presencia de estos potenciales conflictos; y después que ésta ha terminado, al momento de enviar un trabajo a publicar [5]. El revelar estos conflictos (ser dueños de patentes, percibir honorarios u otros beneficios por parte de la compañía que financia la investigación) es considerado una responsabilidad del investigador, puesto que permite que los revisores, los editores y también los potenciales lectores consideren que la postura del investigador puede haber sido modificada por sus vínculos con la industria. Asimismo, se considera un imperativo ético el que el participante de una investigación esté en conocimiento que el investigador recibe honorarios de parte del patrocinador. La omisión de estos potenciales conflictos - que más temprano que tarde igual terminan por ser revelados - determina que la fe pública en la ciencia también se vea comprometida.

Como ya mencionamos, entre las múltiples tensiones a las que se ve sometido el investigador de un estudio, está la de recibir honorarios por reclutar pacientes y también por conducir el estudio, cuestionándose su real independencia para ejercer simultáneamente el rol de médico tratante e investigador [6]. Si bien el investigador clínico merece recibir justa remuneración por su trabajo, estos incentivos pueden originar conflictos de intereses reales o aparentes. Por ejemplo, al recibir un pago directo por enrolar, puede contribuir a que se haga una inadecuada representación de la verdadera naturaleza de la investigación, puede reclutar pacientes que no cumplan con todos los criterios de inclusión/exclusión señalados en el protocolo, o puede exponer a riesgos innecesarios al paciente al continuarlo en el estudio, aún cuando cumpla con algunos de los criterios de suspensión. Asimismo, la institución también está sujeta a potenciales conflictos, cuando investiga sobre dispositivos o productos médicos en los cuales tiene compromisos financieros.
El caso sin duda más paradigmático de omisión de potencial conflicto de interés en una investigación fue el de Jesse Gelsinger. En el año 1999, Gelsinger, un joven de 18 años, murió como consecuencias de su participación en un estudio Fase I de terapia génica, realizado en la Universidad de Pensilvania [7]. En la investigación posterior, se descubrió que tanto el investigador como la institución tenían acciones e intereses en la empresa que fabricaba esta innovadora terapia, información que había sido omitida en el consentimiento informado presentado a Gelsinger y a sus padres. Como respuesta a esta desgracia, la Sociedad Americana de Terapia Génica adoptó como política, que todo investigador directamente involucrado en la selección de pacientes, en el proceso de obtención del consentimiento informado y/o en el manejo clínico del ensayo, no puede tener acciones en la empresa patrocinadora del estudio [7]. Asimismo, la mayoría de los Comités de Ética tienen como norma el exigir en el documento de consentimiento informado que se explicite la existencia de potenciales conflictos de interés, como por ejemplo, que el investigador y/o la institución recibirán honorarios de parte del patrocinador del estudio.
Conflictos de interés del participante

Los participantes en una investigación, sean éstos voluntarios sanos o pacientes, también están sujetos a conflictos de interés que pueden alterar su voluntariedad para participar en un protocolo. Tal como lo señala Silversides [8], la mayoría de los avisos de reclutamiento para estudios en voluntarios sanos (estudios Fase I), apelan a los incentivos económicos en poblaciones vulnerables. A su vez, los participantes en estudios Fase II o III suelen ser personas que muchas veces han tenido poco éxito terapéutico con los tratamientos disponibles y ven en su participación en un nuevo estudio la única oportunidad de ganar acceso a terapia innovadora o, incluso, a cuidado médico. Si bien los pagos o compensaciones no son en sí malos, deben ser proporcionales a las molestias o riesgos y no deben constituir medidas de presión. Si el incentivo es muy importante, se puede vulnerar la seguridad del paciente, al verse éste tentado a ocultar información de que posee ciertos criterios de exclusión o que ha sido enrolado en otro estudio en fecha reciente y también puede verse vulnerada su real autonomía.

Conflicto de interés en los comités de ética en investigación (CEI)

Al igual como ocurre en todo el ámbito de la investigación biomédica, los integrantes de los CEI también están expuestos a conflictos de interés que pueden influir en la decisión de aprobar o no un determinado proyecto. El interés primario de un CEI es el de asegurar los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos -sean éstos sanos o enfermos - que participan en una investigación biomédica. Cualquier otro interés es secundario, pudiendo el miembro del CEI verse influido en sus decisiones por interés financiero, deseo de reconocimiento profesional, relaciones de amistad o familiares con el equipo investigador [9]. Para cautelar la independencia de los integrantes del CEI, el Código de Regulaciones Federales y las normas de la mayoría de los CEI señalan que "... ningún CEI puede tener un miembro que participe en la reunión de aprobación inicial o en el proceso de revisión continua de un protocolo en el cual el miembro tenga un conflicto de interés". A pesar de estas normas y recomendaciones, un estudio reciente muestra que un 36% de los miembros de CEI de instituciones académicas había sostenido al menos una relación con la industria en el año anterior y, más preocupante, de éstos un 86% señalaba que nunca habían considerado que esta relación pudiera interferir con las decisiones que tomaban al interior del CEI [9]. En todo caso, pareciera ser aconsejable no nombrar como integrante de un CEI a aquellos que frecuentemente participan como investigadores responsables de diversos protocolos o que tienen relaciones financieras o contractuales con patrocinadores de estudios clínicos que son revisados por el comité.

Conflicto de interés en las publicaciones biomédicas

Existe abundante evidencia que muestra que aquellos estudios que cuentan con patrocinio de la industria tienen resultados más favorables que aquellos que son financiados por fondos gubernamentales o académicos. Si bien no se ha demostrado que exista ocultamiento de la ocurrencia de efectos adversos, se ha observado que los autores que tienen financiamiento de la industria son más proclives a interpretar y concluir que una droga es segura, inclusive cuando los datos muestran que existe aumento en los eventos adversos producidos por el producto para el cual han obtenido patrocinio [10,11]. Una de las formas que se han encontrado para hacer frente a los sesgos de publicación es el usar registro de los ensayos clínicos, de modo tal de evitar que sólo aquellos con resultados favorables lleguen a publicarse. Sin embargo, esta única medida parece ser insuficiente, tal como lo mostró un trabajo reciente, que evaluó de qué manera el registro previo de los estudios disminuía los sesgos de publicación [12].

Recomendaciones

Tal como lo menciona Groeger, la integridad en la investigación científica se funda en el desarrollo de un sistema transparente para "identificar, minimizar y manejar conflictos", sin que esto signifique extinguir la curiosidad científica de los investigadores o alterar las justas recompensas financieras y personales relacionadas con su trabajo [7]. Es necesario dejar en claro que si bien la mayoría de las veces asociamos a conflictos de interés con un interés secundario primariamente financiero, el conflicto también se puede producir por otras razones, tales como relaciones personales, rivalidad académica, o deseos de desarrollo profesional [2]. Por otra parte, la existencia de conflictos de interés en la investigación biomédica es una realidad cada día más frecuente, especialmente debido a que el número de relaciones entre investigadores e industria ha experimentado un aumento explosivo. Así, parece difícil llegar a suprimirlos. En consecuencia, se han sugerido diversas formas para controlarlos:

1. Declarar públicamente la existencia de potenciales conflictos, tanto en el consentimiento informado como en las actividades docentes, presentaciones o publicaciones.

2. Solicitar que el ensayo clínico tenga un monito-reo independiente de datos.

3. Suspender las relaciones económicas que crean conflictos reales o potenciales, que ponen en riesgo la independencia del investigador.

4. La FDA exige que al momento del registro de un producto, se revele todo tipo de arreglos financieros entre el patrocinador y el investigador clínico, que puedan ser interpretados como incentivos vinculados a resultados favorables o que sean de un monto importante.

5. Se ha sugerido que cada institución tenga un comité para el manejo de los conflictos de interés, independiente de los CEI, lo que no siempre es factible de hacer cuando los CEI no son institucionales.
Referencias

1. Heerlein A. Recomendaciones para un control de los conflictos de interés en medicina. Rev Chil Neuro-Psiquiatr 2005;43: 83-7.     

2. Recomendaciones para un control de los conflictos de interés en medicina. Rev Chil Obstet Ginecol 2004;69:407-10.   

3. Salas SP. Recomendaciones de la Asociación Americana de Escuelas de Medicina al apoyo de la industria a la educación médica. Rev Med Chil 2008;136:1085-6.   

4. Krimsky S. The ethical and legal foundations of scientific "conflict of interest". Publicado en Law and ethics in biomedical research. Editado por T. Lemmens y D.R. Waring. 2006, University of Toronto Press Incorporated, Toronto.  

5. Boyd EA, Bero LA. Defining financial conflicts and managing research relationships: an analysis of university conflict of interest committee decisions. Sci Eng Ethics 2007;13:415-35.     

6. Puttagunta PS, Caulfield TA, Griener G. Conflict of interest in clinical research: direct payment to the investigators for finding human subjects and health information. Health Law Rev 2002;10:30-2.    

7. Groeger JS, Barnes M. Conflict of interest in human subjects research. Crit Care Med 2003;31 :S137-42.        

8. Silversides A. Clinical trials: chasing recruits. CMAJ 2009;180:375-8.    

9. Campbell EG, Weissman JS, Vogeli C, Clarridge BR, Abraham M, Marder JE, Koski G. Financial relationships between institutional review board members and industry. N Engl J Med 2006;355:2321-9.        

10. Golder S, Loke YK. Is there evidence for biased reporting of published adverse effects data in pharmaceutical industry-funded studies? Br J Clin Pharmacol 2008;66:767-73.       

11. Sismondo S. Pharmaceutical company funding and its consequences: a qualitative systematic review. Con-temp Clin Trials 2008;29:109-13.     

12.  Rasmussen N, Lee K, Bero L. Association of trial registration with the results and conclusions of published trials of new oncology drugs. Trials 2009;10:116. Disponible en: http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-10-116.pdf 

Ensayos clínicos financiados por la industria en países emergentes. Es hora de revisar las condiciones de los contratos (Industry-sponsored clinical trials in emerging markets time to review the terms of engagement)

Stephen MacMahon, Vlado Perkovic, Anushka Patel

JAMA 2013; 310 ( 9):907-908

Traducido por Salud y Fármacos

Hace una década, los financiadores de los ensayos clínicos excluían rutinariamente a países de bajos y medianos ingresos, tales como India y China. Estas regiones hoy contribuyen con muchos pacientes, que son esenciales, para una variedad de ensayos clínicos. Por ejemplo, en China el número de ensayos clínicos que realizan las industrias farmacéuticas se ha doblado desde 2005 al 2010. Hoy hay más de 3.000 ensayos, la mayoría patrocinados por la industria farmacéutica [1]. Los factores más importantes para explicar el cambio incluyen la reducción del costo, debido al bajo pago que reciben los investigadores y el personal asalariado, y el gran número de pacientes elegibles dado el tamaño de la población de estos países y sus patrones de morbilidad. Además, en algunos casos se considera ventajoso tener acceso a pacientes que no han estado expuestos a tratamientos. También hay que tener en cuenta que los países emergentes van a ser pronto los mayores mercados de medicamentos, un factor que igualmente reorienta el cambio. Sin embargo, la rápida expansión de los ensayos en los países emergentes ha causado preocupación, entre otras cosas se cuestiona la calidad de los datos generados y la relevancia de los productos que se testan para las prioridades de salud locales.

Aunque no existe evidencia de que la calidad de los datos que provienen de los países emergentes sea diferente de la que se obtiene en países de altos ingresos, varios casos de mala praxis en Asia, África y América Latina que han sido ampliamente documentados y han generado serias preocupaciones [2]. Además, recientes denuncias de corrupción generalizada [3] y de conducta cuestionable [4] de las compañías farmacéuticas relacionada con la investigación en estos países ha cuestionado la capacidad de la industria de auto-regularse. En los países de altos ingresos, las agencias reguladoras nacionales supervisan si los ensayos clínicos se implementan de acuerdo con los estándares establecidos; sin embargo, esto solo lo hacen con los ensayos que la industria presenta en las solicitudes de registro del medicamento o de aprobación de su etiquetado. En los países emergentes, las agencias reguladoras son frecuentemente débiles y hasta cierto punto dependen de los reguladores de los países de altos ingresos para detectar fraude o conductas dudosas. Dado el rápido y continuo crecimiento de la industria de investigación clínica en estas regiones, es difícil pensar que esta situación se pueda mantener así durante mucho tiempo.

Todos los países necesitan supervisar los ensayos clínicos, en gran parte porque hay incentivos financieros y profesionales, tanto para los investigadores como para el personal de la empresa responsable de los ensayos, que podrían contribuir a promover la investigación fraudulenta y/o conductas perversas deliberadas. La vigilancia para detectar y prevenir tales conductas es mucho más importante que la vigilancia para detectar errores accidentales, que en general no comprometen los resultados de los ensayos. Por lo tanto, la prioridad es identificar estrategias efectivas, económicamente razonables y prácticas, para detectar las conductas fraudulentas graves. Sin embargo, muchas de las recomendaciones de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano y Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) no sirven para conseguir es fin. La obligación de un monitoreo detallado y costoso in situ de los records de todos los pacientes por parte de los representantes de la empresa que produce el medicamento (es decir una auditoria interna) es un ejemplo. Adicionalmente, la ICH-GCP responsabiliza en gran medida a los comités de ética de investigación del cumplimiento correcto del protocolo, pero en los países emergentes estos comités están frecuentemente desfinanciados y tienen poca experiencia.
Por lo tanto, hacen falta otras estrategias que sean económicamente aceptables y prácticas para asegurar la fidelidad de los resultados de los ensayos clínicos que se usan para decidir globalmente si los medicamentos se registran y pueden comercializarse. Un monitoreo estadístico centralizado y exhaustivo, tanto en los países emergentes como en los de altos ingresos, idealmente ejecutado por una institución independiente, sería una posibilidad para hacer en tiempo real evaluaciones de la calidad de los datos. Se han desarrollado métodos para detectar los centros que proveen datos fraudulentos y hay otras maneras de identificar posibles supresiones de resultados no favorables de ensayos clínicos. Entre estos se incluyen algoritmos para detectar datos fabricados o falta de datos, modelos para estimar el riesgo de fraude, y en un futuro próximo técnicas de aprendizaje por medio de sofisticadas máquinas para identificar patrones inusuales de datos. Mientras todo esto es en este momento el objetivo de mucha investigación metodológica, el establecimiento rutinario de evaluación estadística centralizada para identificar fraude en los centros de investigación es una estrategia práctica que podría tener un efecto inmediato para ver cómo se hacen hoy día los ensayos. Por ejemplo, parecería razonable esperar que si se hiciera un seguimiento continuo de evaluación estadística en tiempo real, la necesidad de un monitoreo rutinario y la verificación de la fuente documental se podría reducir a un monitoreo aleatorio de una muestra de participantes o de centros. Potencialmente, con esto se podría abaratar el costo de los ensayos y estos podrían ser más económicos, más prácticos y más fiables, beneficios que se podrían obtenerse tanto en los países emergentes como en los de altos ingresos.
Otro tema que la rápida expansión de ensayos clínicos en países emergentes ha suscitado es la relevancia que tienen los productos que se investigan en las regiones en donde se hacen. Hay preocupación sobre la ética de utilizar sujetos para la investigación de medicamentos que después solamente las personas más ricas de esos países podrán adquirir [5]. La Declaración de Helsinki sugiere que los participantes en ensayos clínicos deberían seguir usando el medicamento que se ha investigado cuando termina el l ensayo, lo cual puede ser un problema si los efectos adversos del medicamento no están completamente identificados y el producto todavía no está registrado. Y esto tampoco permite el acceso a otras personas de la comunidad en donde se ha llevado a cabo el experimento. Brasil ha tomado una decisión diferente, y ha establecido que “los proyectos de la investigación en humanos deben asegurar beneficios, incluyendo los sociales, que permitan el acceso a los métodos y a los productos investigados” [6]. Naturalmente, el reto está en la implementación de esa política. Por ejemplo, una encuesta encontró que una tercera parte de los investigadores en EE UU y en la mitad de los investigadores en otros países no pensaban que las investigaciones que se hacían en los países emergentes serían accesibles a la mayoría de los ciudadanos que en esos países los necesitaran [7].
Una estrategia alternativa promisoria que se ha probado en la investigación de VIH/sida incluye acuerdos entre los reguladores de los países emergentes y las empresas farmacéuticas antes de que se lleven a cabo los ensayos. Específicamente, los acuerdos definen una estrategia por la cual las intervenciones que resulten eficaces se deberán hacer accesibles económicamente a las comunidades en las cuales se hacen los ensayos [8]. Esto se puede conseguir de varias formas: dando acceso, después de que el medicamento quede registrado, a los que han participado en el ensayo y a los miembros de la comunidad durante un periodo determinado a precios que sean accesibles; o hacer compras al por mayor, subsidiadas por el gobierno u organizaciones de atención médica. Hasta el momento, el uso de acuerdos anteriores a la implementación de los ensayos han sido en su mayoría basados en la “buena fe”, pero este tipo de acuerdos podrían jugar un papel cada vez mayor, incrementando en el futuro el acceso y la equidad.
También hay preocupación sobre la relación entre los productos que se testan y la importancia de las enfermedades que afectan a los países [9]. Sin embargo, dado el aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas tales como las cardiovasculares, respiratorias y oncológicas en los países emergentes, este es un problema que probablemente disminuirá. Las enfermedades infecciosas todavía tienen un peso importante en los países emergentes incluyendo la tuberculosis, las vías respiratorias bajas, malaria, y diarreas; y estas condiciones no son las que interesan a las empresas farmacéuticas. Podría haber un acuerdo entre las reguladoras de los países emergentes y las farmacéuticas, posiblemente un desarrollo conjunto, de estos medicamentos como una condición para aprobar ensayos que son de interés para las empresas. El tamaño de los mercados de India y China podría conseguir este tipo de entendimiento que resultaría beneficioso para todos.
En las últimas décadas, los resultados de ensayos clínicos han producido enormes beneficios de salud y ganancias para las empresas. Sin embargo, el modelo que se sigue en la implementación de estos ensayos clínicos debe evolucionar si se quiere que estos beneficios persistan. Hay un riesgo verdadero de que las próximas décadas no generen los mismos beneficios, a no ser que haya una adaptación a las nuevas realidades en las que se llevan a cabo los ensayos clínicos y se reconozcan los derechos y expectativas de las comunidades en las cuales viven los que participan en los ensayos. El rápido aumento del valor de los países emergentes para las empresas farmacéuticas servirá, esperamos, como incentivos para el cambio. Si no, dependerá de que los países emergentes insistan en ello.
Conflictos de interés. Dr. MacMahon informa que ha recibido becas de Servier y del National Health and Medical Research Council de Australia para ensayos clínicos en China, India y otros países emergentes. Dr. Perkovic informa que ha recibido becas de Baxter, Janssen, Roche, la National Heart Foundation de Australia para ensayos clínicos globalmente; dinero por consultorías de Baxter, Boehringer Ingelheim, Vitae, Abbvie, Novartis, Servier y AstraZeneca; honorarios por impartir conferencias de Roche. Dr. Patel informa que ha recibido becas del National Health and Medical Research Council de Australia para ensayos clínicos en China, India, y otros países emergentes.