Koagülasyon mekanizması hakkında bilgi sahibi olmak. Koagülasyon mekanizması hakkında bilgi sahibi olmak

Koagülasyon mekanizması hakkında bilgi sahibi olmak.

• Koagülasyon mekanizması hakkında bilgi sahibi olmak.

Bu dersin sonunda dönem 2 öğrencileri

• Bu dersin sonunda dönem 2 öğrencileri

• Hemostazı tanımlayabilecek,
• Hemostazın bileşenlerini sayabilecek,
• Hemostazın özelliklerini sayabilecek,
• Koagülasyon sistemi bileşenlerini sayabilecek,
• Koagülasyon sistem bileşenlerinin nasıl çalıştığını açıklayabileceklerdir.

Hasarlanmış damardan kan kaybının spontan olarak önlenmesi

• Hasarlanmış damardan kan kaybının spontan olarak önlenmesi

• Primer
• Kan damarı kontraksiyonu
• Plateletlerin subendotelyuma adezyonu
• Primer hemostatik tıkaç oluşumu
• Sekonder
• Fibrin ağı oluşturmak üzere koagülasyon sisteminin aktivasyonu
• Mekanik olarak hemostatik tıkacın güçlendirilmesi

Hasarlanmaya ani yanıt oluşumu

• Hasarlanmaya ani yanıt oluşumu

• Hasarın lokalize edilmesi

• Rüptüre olmuş kan damarının tıkanmaması

• Kan akımına karşı mekanik olarak dirençli olması

• Kalıcı yapının oluşturulması

Prokoagülan sistem; hasara hızlı, lokalize, mekanik olarak dirençli yanıtın oluşumu

• Prokoagülan sistem; hasara hızlı, lokalize, mekanik olarak dirençli yanıtın oluşumu

• Antikoagülan sistem; prokoagülan sistemin anahtar reaksiyonlarındaki aktivatör proteinleri inaktive ederek olayın lokalize kalması

• Fibrinolitik sistem; doku onarımı başladıktan sonra kalıcı hemostatik tıkaçtaki fibrinin proteolitik sindirimi

Rüptüre olmuş kan damarının vazokonstriksiyonu ve plateletlerin aktivasyonu

• Rüptüre olmuş kan damarının vazokonstriksiyonu ve plateletlerin aktivasyonu

• Platelet GpIa/IIa res. ile kollagene adezyon
• Platelet granüllerinin salınımı
• Aggregasyon

Dens granüllerin salınımı (ADP) ile platelet agregasyonu 

• Dens granüllerin salınımı (ADP) ile platelet agregasyonu 

• Alfa granüllerin salınımı ile normalde plazmada bulunan koagülasyon proteinlerinin miktarı 

Pıhtılaşma faktörleri

• Pıhtılaşma faktörleri

• Plateletlere gereksinim 

• İnaktif prekürsör moleküller katalitik aktif formlarına dönüşür

• Çözünür bir protein olan fibrinojenin, çözünürlüğü olmayan fibrin polimerine transformasonu ile sonuçlanır

Pıhtı oluşumunda yer alan proteinler plazmada prekürsör

• Pıhtı oluşumunda yer alan proteinler plazmada prekürsör

• Damar hasarı geliştiğinde faktör VII ve IX aktivasyonu ile kendilerinden sonra gelen faktörlerin aktivasyonu ve fibrin pıhtısı oluşumu

• Aktivasyon bir ya da iki peptid bağının kesilmesi ile gerçekleşir  sınırlı proteoliz ile aktivasyon

Pıhtılaşmaya yaklaşık 20 plazma proteini katılır

• Pıhtılaşmaya yaklaşık 20 plazma proteini katılır

• Primer fonksiyonlarına göre dört başlık altında toplanabilirler;

• Proteinaz prekürsörler
• Kofaktör proteinler
• Proteinaz inhibitörleri
• Diğer proteinler
• (transglutaminaz, fibrinojen gibi)

Zimojen ya da proenzim

• Zimojen ya da proenzim

• Dolaşımda inaktif olarak bulunurlar

• Aktivasyonları geri dönüşümsüz

• Tüm proteinaz prekürsörler arasında yapısal benzerlik

• Aktivasyondan sonra proteinaz aktivitesi gösteren bölge C-terminalde

• N-terminal uç kofaktör proteinleri ve membran lipid yüzey tanınmasından sorumlu

Proteinaz aktivitesi gösteren bölge pankreatik serin proteazlardan kimotripsin ve tripsine benzer

• Proteinaz aktivitesi gösteren bölge pankreatik serin proteazlardan kimotripsin ve tripsine benzer

• Aktif bölgede hidrolitik reaksiyonu gerçekleştiren amino asidler Asp102, His57 ve Ser195

• -Arg---aa- plazmin dışındaki proteinazlar

• -Lys---aa- plazmin

Kofaktör proteinler reaksiyonların özgünlüğünü ve prekursör proteinazların aktivasyonunu hızlandırır

• Kofaktör proteinler reaksiyonların özgünlüğünü ve prekursör proteinazların aktivasyonunu hızlandırır

• Trombin aktivasyonlarını sağlar

• Faktör Va protrombin-trombin

• Faktör VIIIa faktör X-Xa dönüşümünde

Hemostatik sistem proteinazları proteoliz fonksiyonlarını tamamladıktan sonra, bunların inaktivasyonunu sağlama

• Hemostatik sistem proteinazları proteoliz fonksiyonlarını tamamladıktan sonra, bunların inaktivasyonunu sağlama

• Tüm prokoagülan, antikoagülan ve fibrinolitik proteinaz inhibitörleri SERPİNS (SERin Proteinaz İNhibitörler)

• SERPİNS proteinazlarla geri dönüşümsüz 1:1 kompleks oluşturur

Fibrinojen

• Fibrinojen

• Faktör XIII (plazma transglutaminaz)

• Von Willebrand faktör

vWF multisubunit içeren bir protein

• vWF multisubunit içeren bir protein

• Hemostatik sistemin en büyük moleküler ağırlığa sahip proteini (500.000 Da)

• Hem plateletlerin subendotele bağlanmasında, hem de faktör VIII’in plazmada taşınmasında fonksiyon görür

Hasara uğramış hücrelerin membranları ve aktive olmuş plateletler proteinazların, proteinaz prekursörlerinin ve kofaktör proteinlerin baplanması için yüzey oluşturur

• Hasara uğramış hücrelerin membranları ve aktive olmuş plateletler proteinazların, proteinaz prekursörlerinin ve kofaktör proteinlerin baplanması için yüzey oluşturur

• Hücre membranının iç kısmında yer alan fosfolipidler bağlanmada fonksiyon görür

• Fosfatidilserin ve diğer negatif yüklü fosfolipidler bağlanmada önemli

Protrombin trombin dönüşümü ile Gla domainini kaybeder ve serbestçe salınır

• Protrombin trombin dönüşümü ile Gla domainini kaybeder ve serbestçe salınır

• Substratları

• Plateletler
• F V ve VIII
• Fibrinojen
• F XIII
• Protein C
• F VII ?

Fibrin prekursörü

• Fibrin prekursörü

• 340.000 Da moleküler ağırlığa sahip, iki A, iki B ve iki  zincirinden oluşur

• Fibrin monomerleri oluşumu sırasında iki A ve iki B polipeptidleri trombin etkisiyle yapıdan ayrılır

• Fibrin monomerleri arasında disulfid köprüleri oluşur

Plazma transglutaminaz

• Plazma transglutaminaz

• Trombinle aktive olduktan sonra fibrin monomerleri arasında kovalent cross-linklerin oluşumu transamidation reaksiyonu ile katalizler

• Cross-linklerin oluşmaması durumunda fibrin yapısı stabil olmaz ve fizyolojik olarak yetersiz kalır

Proteinaz proteinler

• Proteinaz proteinler

• Faktör XII; in vitro olarak cam tüp yüzeyine temasla gerçekleşen konformasyon değişikliği ile ya da in vivo olarak kininojen varlığında aktivasyon
• Prekallikrein; proteolitik kesilmelerle kallikreine dönüşüm

• Kofaktör protein

• Plazma yüksek moleküler ağırlıklı kininojen

Aktive olmuş pıhtılaşma faktörleri karaciğer tarafından dolaşımdan hızla uzaklaştırılır

• Aktive olmuş pıhtılaşma faktörleri karaciğer tarafından dolaşımdan hızla uzaklaştırılır

• Ayrıca plazmada dolaşan antikoagulanlar tarafından direk olarak inaktive edilme Bunlar;

• Antitrombin III
• Protein C ve S

Bir proteaz inhibitörü

• Bir proteaz inhibitörü

• Pıhtılaşma faktörleri ile 1:1 inaktif kompleks oluşturur

• Faktör VIIa dışında tüm proteolitik pıhtılaşma faktörlerine etki eder

• AT III etkisi bazı proteoglikanlara bağlanmayla artar;

• Endotelyal hücre proteoglikanları
• Heparin

Protein C vitamin-K-bağımlı bir protein olup, faktör V ve VIII’i proteolizle nötralize eder

• Protein C vitamin-K-bağımlı bir protein olup, faktör V ve VIII’i proteolizle nötralize eder

• Protein C de dolaşımda prekursör olarak bulunur ve antikoagulan etki göstermesi için aktive olması gerekir

• Aktive protein C Ca++, fosfolipid ve bir diğer vitamin-K-bağımlı protein S ile birleşerek faktör V/VIII inaktive edici kompleksi oluşturur

• Protein C ya da S eksikliğinde venöz tromboz riski oldukça artar

Damar hasarı olmayan yerde hemostatik tıkaç ya da trombüs oluşumu ile oklüzyon

• Damar hasarı olmayan yerde hemostatik tıkaç ya da trombüs oluşumu ile oklüzyon

• Sebepleri;

• Prokoagülan proteinaz inhibitörlerinin eksikliği
• Fibrinojen konsantrasyon yüksekliği
• Hiperhomosisteinemi

Protrombin G20210A mutasyonu

• Protrombin G20210A mutasyonu

• Translasyona uğramayan 3’ bölgede
• Dolaşımda protrombin kons. 

• Faktör V Leiden mutasyonu

• APC rezistansı ile karakterize

Fibrinin proteolitik sindirimle hemostatik plaktan çıkarılması

• Fibrinin proteolitik sindirimle hemostatik plaktan çıkarılması

• Koagülasyon sisteminin diğer komponentleri gibi fibrinolitik sistem de normalde inaktif

• Ancak fibrin oluşumuyla sistem aktivite kazanır

• Plazmin etkisiyle fibrin yıkımı gerçekleşir

Koagülasyon sistemindeki faktör eksikliklerine bağlı yetersiz pıhtılaşma

• Koagülasyon sistemindeki faktör eksikliklerine bağlı yetersiz pıhtılaşma

• Hemofili A faktör VIII ya vWB eksikliğine
• Hemofili B faktör IX eksikliği

Platelet fonk.u nedir?

• Platelet fonk.u nedir?

• Ca’un pıhtılaşmadaki rolü nedir?

• Dolaşımda serbest bulunmayan faktör hangisidir?

• Prokoagülan faktörlerin yapısal özellikleri nelerdir?Aktivasyondan sonra kompleksten serbestçe diffüze olan faktör hangisidir

Antikoagülan proteinler nelerdir? Etkileri nasıl gerçekleşir?

• Antikoagülan proteinler nelerdir? Etkileri nasıl gerçekleşir?

• Vitamik K bağımlı faktörler hangileridir?

• Fibrin yıkımı ne zaman başlar ve yıkımı gerçekleştiren protein nedir?

• Antikoagülan ilaçlar nelerdir, nasıl etki gösterirler?

• Aspirinin hemoztaz üzerine etkisi var mıdır?

Protein C aşağıdaki aktive olmuş faktörlerden hangisinin inaktivasyonunu sağlar?

• Protein C aşağıdaki aktive olmuş faktörlerden hangisinin inaktivasyonunu sağlar?

• Faktör II

• Faktör VII

• Faktör VIII

• Faktör IX

• Faktör X