Komplementový syst syst é é m m
Yüklə 72,27 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
Komplementový Komplementový syst syst é é m m a nespecifick a nespecifick á á imunita imunita Jana Novotná Ústav lékařské chemie a biochemie 2 LF UK
IMUNITA = OBRANA 1. Rozpoznání – „vlastní“ a „cizí“ 2. Specifičnost imunitní odpovědi 3. Paměť – zachování specifických informací Protilátky = molekuly (glykoproteiny) - vazba na cizorodé částice Antigen = molekula obsahující antigenní determinanty 1.Specifická imunitní odpověď Kontakt s antigenem a) produkce protilátek (lymfocyty B) b) Specifická imunitní odpověď zprostředkovaná buňkami (lymfocyty T) c) Fagocytóza - makrofágy, granulocyty (neutrofily)
• Specifické buňky reagující na antigenní podnět. • Na svém povrchu mají receptory. • Produkují specifické protilátky.
• Buňky regulující odpovědi lymfocytů, vylučující biologicky aktivní mediátory. • Buňky podporující nebo tlumící diferenciaci lymfocytů a jejich imunitní odpověď. Histiocyty, alveolární buňky, Kupferovy buňky, osteoklasty
Specifická imunitní odpověď Základní struktura imunoglobulinu Vazebná oblast pro komplement KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM Přirozený imunitní systém, rozeznává vlastní od cizího. První reakce na setkání s mikrobem a jeho eliminace. Jedna z hlavních efektorových drah zánětu. Systém faktorů – enzymy, přítomné v krvi. Kaskádová aktivace jednotlivých komponent. Komponenty komplementu jsou produkovány: v játrech (parenchym) makrofágy monocyty G.I. a močovým systémem neutrofily (skladují velké množství některých komponent komplementu
1. Dráha klasická - fylogeneticky nejmladší, aktivace komplexem antigen-protilátka.
fylogeneticky nejstarší, aktivace povrchem patogenu.
varianta klasické dráhy . Dráhy se od sebe liší se způsobem aktivace klíčové složky
Komplementový systém se skládá z 19 hlavních proteinů: Jednotlivé proteiny jsou značeny číselně s předponou
:
až
u klasické dráhy nebo Abecedně
(některé složky) :
a properdin u dráhy alternativní Proteiny komplementu u dráhy klasické se nazývají komponenty C1(C1q, C1r and C1s), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
C3,
B , D , C5, C6, C7, C8, C9 Proteiny komplementu u dráhy lektinové se nazývají kollektiny ( kolagenní oblast a lektinová oblast) AKTIVACE Proenzym
2 ENZYM 2 etc
. (komplex antigen-protilátka) Proenzym 1
Proenzym 2 ENZYM 2 etc.
má centrální úlohu při aktivaci komplementu a nejdůležitějším momentem v jeho aktivaci je tvorba C3b z C3 C3 C3 obsahuje thioesterovou vazbu mezi cysteinem (Cys 1010) a karboxylem aminokyselinového zbytku kyseliny glutamové (Glu1013). Thioesterová vazba je štěpena dvěma způsoby: 1. Je hydrolyzován samovolně molekulami vody 2. Je aktivována reaktivními skupinami jako jsou aminy a hydroxylové skupiny proteinů a sacharidů – hlavními složkami biologických membrán.
Dráha klasická Dráha lektinová Dráha alternativní Komplex antigen-protilátka (povrch patogenu) Lektin vážící manosu na povrchu patogenu Povrch patogenu C1q, C1r, C1s C4 C2 MBL, MASP-1, MASP-2 C4 C2 C3 B D C3 konvertáza C3a, C5a
C3b Konečné komponenty komplementu C5b
C6 C7 C8 C9 Peptidové mediátory zánětu fagocytóza Opsonizace, fagocytóza Odstranění imunokomplexu Membránu atakující komplex Lýza patogenní buňky Aktivace klasické dráhy Pro aktivaci komplementu stačí jedna molekula IgM nebo tři molekuly IgG 1. Vazba C1
komponenty na Fc fragment imunoglobulinu C1 C1 = = C1q C1q + + C1r C1r + + C1s C1s spojené Ca 2+ Komplex C1q C1q + + C1r C1r je
esterázou pro C1s C1s Aktivovaná C1s C1s je
esterázou pro C4 C4 Imunoglobulin (Fc fragment) Buněčná membrána 1 2. Esteráza C1 C1 štěpí C4 C4 na fragmenty C4a C4a a C4b. C4b. 3. Vazba C2 C2 ( 2 - globulin) na C4b. C4b. C4b C4b esteráza štěpí
C2 C2 na C2a C2a a C2b, C2b, C2b C2b se v
se v á á ž ž e e na C4b. C4b. 4. C2b4b C2b4b komplex je konvertázou štěpící
C3 C3 na C3a C3a a C3b. C3b. C3a C3a je biologicky významný fragment 5. Rozštěpení C3 na C3a a C3b a vznik komplexu C4b-C2b-C3b C4b2b3b je enzym – konvertáza pro C5
C3 C4b2b3b 1 2 3 4 C3a 5 anafylatoxin C4b2b3b C5 C5a C5b Lytické působení komplementu 6. Postupná vazba C5b C5b na C6C7 C6C7 7. Vazba C8 C8 na komplex C5b67 C5b67, vznik čtyřstěnu 8. C
8 8 váže 6 molekul C9 C9 a vzniká komplex deseti molekul poškozující membránu 6 7 8 anafylatoxin Struktura a vazebné domény C1q Lektinová dráha 1. MBL přítomný v krvi se váže se serinovou proteázou MASPs (MBL-associated serine proteases). 2. Jakmile se MBL naváže na manosu na povrchu bakterie, začne MASP protein fungovat jako konvertáza a štěpí C3 na C3a a C3b. 3. Fragmenty C3b se váží na povrch bakterie a spustí kaskádu komplementu. • MBL je skupina dvou až šesti hlavic na centrálním stonku s kolagenní strukturou, které se váží na cukr. • Tvoří komplex se serinovými proteázami - MBL-associated serine protease 1 (MASP-1) a 2 (MAPS-2). • Po navázání MBL na povrch bakterie se serinové proteázy aktivují a spouští proces kaskády komplementu štěpením a aktivací C4 a C2. Struktura lektinu vážícího se na manosu 1. V krvi se thioesterová vazba C3 samovolně pomalu štěpí a C3a a
jsou volně přítomny. 2. pokud je přítomen, C3b se naváže na povrch patogenu a na ni se váže faktor B. Faktor
D štěpí
B za
vzniku C3 konvertázy (
). 3.
properdinu ( P ) se komplex stabilizuje a tvoří další C3b . Výsledkem je, že se na povrchu patogenu ukládá velkého množství C3b . Převzato z: Liszewski, MK, Atkinson, JP. The complement system. In: Immunology Scope Monograph, Schwartz, BD (Ed), Upjohn, Kalamazoo, 1992. Alternativní dráha • Vznik komplexu C3bBb =
konvertáza …další štěpení C3 na – C3b = opsonizace – C3a = chemotaxe • Vznik komplexu
=
konveráza …štěpení C5…C5a+C5b=>lytická fáze • Alternativní cesta aktivace komplementu je zahájena spontánním štěpením C3. • Probíhá-li aktivace na povrchu mikroorganismů, pak je užitečná. • Probíhá-li aktivace na povrchu na povrchu vlastních buněk, je škodlivá - nutná regulce. Hlavní účinky jednotlivých štěpů komponent komplementu C3a, C4a a C5a jsou anafylatoxiny (hormonům podobné peptidy) Kontrakce hladkých svalových buněk, permeabilita cévní stěny Uvolnění histaminu (žírné buňky, basofily)
Uvolnění lysosomálních enzymů z granulocytů C5a chemotaxe leukocytů Migrace leukocytů do místa aktivace komplement Zvyšování zánětlivé reakce ÚLOHA C3 PŘI ELIMINACI BAKTERIÍ 1. Vazba na buňku a transport do fagocytujícího systému 2. Tvorba membránového komplexu poškozujícího buňku a buněčná lýza 4. Fagocytóza a vznik respiračního vzplanutí 3. Fixace opsonizované bakterie fagocytující buňkou pomocí komplementových receptorů BIOLOGICKÉ ÚČINKY C5 A C5a Hlavní biologické funkce komplementu 1. Komplement stimuluje chemotaxi C3a a C5a přitahují fagocytující buňky do místa zánětu C5a přitahuje všechny typy fagocytujících buněk (neutrofily, makrofágy, basofily) 2. Komplement zprostředkovává opsonizaci fygocytující buňky mají na svém povrchu receptory pro komplement Opsonizace/fagocytóza : Bacterie vazba komplement (ie. C3b) Makrofág (s receptorem pro C3b) ** fagocytující buňka má receptor pro C3b a FC receptor účinný pro fagocytózu 3. Komplement zprostředkovává zánět anafylatoxiny C3a a C5a způsobují kontrakci hladkých svalových buněk zvyšuje se permeabilita cévní stěny (to vede k edému) 4. Odstraňuje imunokomplexy – fagocytóza 5. Reguluje imunitní systém IL-1 T B C5a C5a lymfocyty Makrofágy C5a Membránu Poškozující komplex C3b Tkáňová nekróza (aktivace a stimulace membránového metabolismu kyseliny arachidonové Aktivace tkáňových leukocytů imunokomplexy vázanými ve tkáni Plicní a cévní kolaps Systémová produkce anafylatoxinů Komplement v patogenezi chorob Permeabilita cévní stěny Kontrakce hladkých sval. buněk, bronchů Srážení krve ROS K O M P L E M E N T Aktivace Imunokomplexy Bakterie, IgG Klasická dráha Alternativní dráha C3 C5 C3a anafylatoxiny C5a C3b opsoniny
C5b C5b – C9 Komplex poškozující buněčnou membránu
Stimulace metabolismu kyseliny arachidonové v membránách (LT, PG) FAGOCYTÓZA BUNĚČNÁ LÝZA Souhrn Lektinová dráha Yüklə 72,27 Kb. Dostları ilə paylaş:
|