Lesson of the month

LESSON OF THE MONTH

Idiopathic recurrent stupor: a warning

R Granot, S F Berkovic, S Patterson, M Hopwood, R Mackenzie

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:368–369. doi: 10.1136/jnnp.2003.021691

A proposal that an endogenous benzodiazepine-like agent

named endozepine-4 might be responsible for presentations

of recurrent stupor has gained wide acceptance. A case of

recurrent stupor over two decades is presented with many

similarities to previous cases of ‘‘endozepine stupor’’. This

case, however, was caused by exogenous benzodiazepine

administration and serves as a warning to clinicians to

beware of this diagnosis.

A

s clinicians we have been taught to always first exclude

common causes before considering rare ones. Doctors,

especially specialists, like to make exotic diagnoses as a

part of the intellectual games we play. In the case to be

presented, the clinicians were seduced by an obscure but

plausible diagnosis when the clinical setting and test results

should have raised their suspicions.

CASE HISTORY

A 71 year old man had a 16 year history of recurrent episodes

of stupor and coma. Initially these attacks occurred every

three to six months, but in recent years he had required up to

seven hospital admissions a year. The first attack occurred

when he was an inpatient at his local hospital for an

unrelated medical problem and witnessed the suicide of a

fellow patient; soon afterwards he lapsed into a coma from

which he recovered spontaneously. Subsequent attacks often

occurred in stressful situations—family disputes and medical

consultations related to his condition were common pre-

cursors. Typically, he would develop a gradually deepening

stupor over 20 minutes to several hours, often progressing to

coma with a Glasgow coma scale score as low as 4.

Hypoventilation (six to eight breaths a minute, occasionally

in a Cheyne–Stokes pattern) and mild hypotension with

bradycardia were common accompaniments. At times,

medical attendants had noted loss of oculo-cephalic, corneal,

and gag reflexes. His pupils were generally small but not

pinpoint, and were reactive. He had never shown any

convulsive movements, nor lost continence.

Several episodes of profound coma required intubation and

mechanical ventilation. Impairment of consciousness would

usually resolve over 12 to 36 hours, but occasionally recurred

one or more times over a period of one to two weeks.

Between attacks, the neurological examination was normal

except for right sensorineural deafness.

Over the course of multiple episodes at several different

hospitals, extensive investigations failed to reveal a cause.

Routine haematology and biochemistry including thyroid

function were normal. Blood lactate and ammonia levels

were normal both during and between attacks. Urine

immunoassays for opiates, ethanol, cocaine, benzodiazepines,

barbiturates, and antidepressants were done on many

occasions. These were usually negative, but on two occasions

when a positive result for benzodiazepines was found this

was thought to be caused by lorazepam prescribed by his

local doctor in case stress was triggering the attacks.

Electroencephalography (EEG) on several occasions was

unremarkable. Computed tomography of the brain and four

vessel angiography were normal. Examination of cerebrosp-

inal fluid (CSF) pressure and content was normal. Later in

the course of his illness, magnetic resonance imaging of the

brain revealed a small right acoustic neuroma, which

subsequently shrank with localised beam radiotherapy. The

attack pattern did not change with this successful treatment

and it was thought not to be relevant to his stupor episodes.

Finally, after nine years of such presentations, telemetric

EEG monitoring during coma revealed low amplitude

symmetrical beta activity of 16–18 Hz. Following the

administration of 0.5 mg of flumazenil intravenously, the

patient regained consciousness and medium voltage alpha

activity at 8–9 Hz returned. A diagnosis of ‘‘endozepine

stupor’’ was then made; this is a recently described syndrome

of recurrent stupor caused by an increase of an endogenous

benzodiazepine-like neuropeptide. The diagnosis was subse-

quently accepted by senior consultants in three other major

medical centres during recurrent admissions for stupor over

the next seven years. He was given intravenous flumazenil in

doses up to 5 mg daily for periods of up to two weeks on

several occasions.

Just before the last admission, one of us was informed that

the patient’s wife had confessed to surreptitious administra-

tion of lorazepam to her elderly mother during an admission

to the local hospital for suspected stroke. The nursing staff

had become suspicious when the patient’s condition deterio-

rated after each visit by the daughter. She had initially denied

administering the drug but, under threat of legal action, she

confessed to having done so. When her husband was later

admitted in stupor, urine gas chromatography mass spectro-

metry found a high level of oxazepam and when challenged

his wife confessed to having given oxazepam and lorazepam

to him over the period of his presentations. She often gave

the tablets disguised in his tea or his food, but may also have

openly given them to him on the pretext of ‘‘calming him

down’’. She herself had at least a 15 year history of

benzodiazepine dependence with multiple overdoses. She

worked at the local hospital and had been constantly in

attendance at her husband’s presentations and throughout

the course of his admissions. She agreed to undergo

psychiatric treatment.

DISCUSSION

This case, which had the typical features reported in

endozepine stupor, was eventually shown to be related to

exogenous benzodiazepine administration. However, this

possibility was completely overlooked by attending clinicians.

Presentation of a patient in stupor is a common diagnostic

problem for emergency departments everywhere. Recurrent

stupor is a less common disorder and has a wide differential

diagnosis including epilepsy, sleep disorders, and hepatic,

renal, or respiratory failure. Self administration of exogenous

benzodiazepines needs always to be excluded. Rarer causes

include migraine stupor, intermittent CSF obstruction, and a

368

www.jnnp.com

variety of metabolic disorders. Endozepine stupor has

recently been added to this list,

1

characterised as a syndrome

of recurrent episodes of stupor or coma which are temporarily

reversed by the benzodiazepine antagonist flumazenil given

intravenously.

2

These episodes are thought to be caused by an

increase in endozepine-4,

3

one of a group of regulatory

peptides known as endozepines.

4

Munchausen syndrome by proxy (MSP) is a syndrome in

which caregivers deliberately invent, induce, or exaggerate

psychological or physical symptoms in others.

5 6

It seems that

the primary purpose for this superficially bizarre behaviour is

internal gratification of the perpetrator. The vast majority of

the reported cases involve the presentation of a child with the

symptoms and a parent, most often reported as the mother,

as the perpetrator. MSP involving adult victims is rare. We

have found five such cases in published reports.

7–11

However,

the clinical setting of a pleasant elderly country gentleman,

always accompanied by his appropriately worried wife, gave

no reason for us to suspect drug abuse. The test results,

although on two occasions consistent with exogenous

benzodiazepine administration, were accepted as being part

of the exotic diagnosis of endozepine stupor. That the real

diagnosis was the apparently unbelievable MSP in adults

doubly conspired to confound us. In retrospect, the perpe-

trator took advantage of our vanity and we looked at the

literature instead of the patient and, more particularly, his

ever present partner.

Authors’ affiliations

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

R Granot, R Mackenzie,

Institute of Neurological Sciences, Prince of

Wales Hospital, Randwick, NSW, Australia

S F Berkovic, S Patterson,

Epilepsy Research Institute, Department of

Medicine (Neurology), University of Melbourne, Heidelberg, Victoria,

Australia

M Hopwood,

Department of Psychiatry, University of Melbourne

Competing interests: none declared

Correspondence to: Dr Roderick Mackenzie, PO Box 2043, Taren Point,

NSW 2229, Australia; [e-mail]

Received 25 June 2003

Accepted 9 July 2003

REFERENCES

1 Rothstein JD, Guidotti A, Tinuper P, et al. Endogenous benzodiazepine

receptor ligands in idiopathic recurring stupor. Lancet 1992;340:1002–4.

2 Tinuper P, Montagna P, Cortelli P, et al. Idiopathic recurring stupor:a case

with possible involvement of the gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic

system. Ann Neurol 1992;31:503–6.

3 Lugaresi E, Montagna P, Tinuper P, et al. Endozepine stupor. Recurring stupor

linked to endozepine-4 accumulation. Brain 1998;121:127–33.

4 Ball JA, Ghatei MA, Sekiya K, et al. Diazepam binding inhibitor-like

immunoreactivity(51–70): distribution in human brain, spinal cord and

peripheral tissues. Brain Res 1989;479:300–5.

5 Meadow R. Munchausen syndrome by proxy: the hinterland of child abuse.

Lancet 1977;ii:343.

6 Rosenberg DA. Web of deceit: a literature review of Munchausen syndrome

by proxy. Child Abuse Negl 1987;11:547–63.

7 Sigal MD, Altmark D, Carmel I. Munchausen syndrome by adult proxy: a

perpetrator abusing two adults. J Nerv Ment Dis 1986;174:696–8.

8 Krebs MO, Bouden A, Loo H, et al. Munchhausen syndrome by proxy between

two adults. Presse Med 1996;25:583–6.

9 Kaufman-Walther V, Laederach-Hofmann K. Munchausen syndrome in a 66-

year-old patient. Schweiz Rundsch Med Prax 1997;86:850–5.

10 Ben Chetrit E, Melmed RN. Recurrent hypoglycaemia in multiple myeloma: a

case of Munchausen syndrome by proxy in an elderly patient. J Intern Med

1998;244:175–8.

11 Somani VK. Witchcraft’s syndrome: Munchausen’s syndrome by proxy.

Int J Dermatol 1998;37:229–30.

ECHO

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Eating fats may not affect risk of stroke in men after all

Please visit the

Journal of

Neurology,

Neurosurgery,

and Psychiatry

website

[www.jnnp.

com] for a link

to the full text

of this article.

A

long term prospective study has reported that eating fats—of whatever type—seems

not to affect risk of ischaemic or haemorrhagic stroke in men, even though the same

researchers earlier reported that omega 3 long chain fatty acids reduced the risk of

ischaemic stroke. Clearly, more research is needed.

The men were healthcare professionals aged 40–75 in 1986 in the United States.

Comprehensive data were obtained by validated questionnaires on their medical history,

diet, and lifestyle, regularly updated over the following 14 years. When fatal or non-fatal

strokes were reported a blinded physician assessed the risk factors from the medical notes.

Nearly 44 000 men were studied, after exclusions for prior diagnosis of cardiovascular

disease or diabetes mellitus, questionable energy intake, or incomplete data.

There were 725 cases of stroke—455 ischaemic, 125 haemorrhagic, 145 unknown—during

follow up. Neither total fat nor type of fat affected risk of ischaemic or haemorrhagic stroke

with data adjusted for known confounders. Long term effects, judged by comparing the

highest fifth of intake with the lowest fifth in each subject, did not alter the risk for total fat

or fats of different types—animal, vegetable, saturated, monounsaturated, polyunsaturated,

trans unsaturated—or cholesterol. Furthermore, red meats, high fat dairy foods, nuts, and

eggs had no effect.

Dietary fat intake is a big risk factor for heart disease but, apparently, not for stroke. Most

of the evidence has not explored whether there might be any differences in risk between

ischaemic and haemorrhagic strokes.

m

British Medical Journal 2003;327:777–781.

Idiopathic recurrent stupor: a warning

369

www.jnnp.com