Maastricht iv/ Florence Consensus Report



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Management of Helicobacter pylori infectiondthe

Maastricht IV/ Florence Consensus Report

Peter Malfertheiner,

1

Francis Megraud,



2

Colm A O’Morain,

3

John Atherton,



4

Anthony T R Axon,

5

Franco Bazzoli,



6

Gian Franco Gensini,

8

Javier P Gisbert,



9

David Y Graham,

10

Theodore Rokkas,



11

Emad M El-Omar,

7

Ernst J Kuipers,



12

The


European Helicobacter Study Group (EHSG)

ABSTRACT


Management of Helicobacter pylori infection is evolving

and in this 4th edition of the Maastricht consensus

report aspects related to the clinical role of H pylori were

looked at again in 2010. In the 4th Maastricht/Florence

Consensus Conference 44 experts from 24 countries

took active part and examined key clinical aspects in

three subdivided workshops: (1) Indications and

contraindications for diagnosis and treatment, focusing

on dyspepsia, non-steroidal anti-inflammatory drugs or

aspirin use, gastro-oesophageal reflux disease and

extraintestinal manifestations of the infection.

(2) Diagnostic tests and treatment of infection.

(3) Prevention of gastric cancer and other complications.

The results of the individual workshops were submitted

to a final consensus voting to all participants.

Recommendations are provided on the basis of the best

current evidence and plausibility to guide doctors

involved in the management of this infection associated

with various clinical conditions.

Management of Helicobacter pylori infection is

evolving and so is our understanding of the role of

the bacterium in various clinical conditions.

The European Helicobacter Study Group

first


took the initiative in 1996 in Maastricht to gather

dedicated experts in the

field and to review and

discuss all relevant clinical data to arrive at

recommendations for the clinical management

of

H



pylori

infection.

1

The


Maastricht

conference has since been repeated at intervals of

4e5 years.

2 3


Aspects related to the clinical role of H pylori

were re-examined in Florence 2010 with the

Maastricht methodology. The meeting focused on

indications, diagnostics and treatments of H pylori

infection with additional emphasis on disease

preventiondin particular, prevention of gastric

cancer.

In the 4th Maastricht/Florence Consensus



Conference 44 experts from 24 countries took

active part. Experts invited were chosen for their

expertise and contribution to H pylori research and/

or guideline methodology.

METHODOLOGY AND STRUCTURE OF

CONFERENCE PROCESS

Current guidelines from Japan, Asia-Paci

fic, North

America and Europe, as well as the

‘Maastricht

methodology

’ were reviewed at an introductory

plenary session.

Working groups examined the following three

topics relating to H pylori infection:

<

Indications and contraindications for diagnosis

and treatment, focusing on dyspepsia, non-

steroidal anti-in

flammatory drugs (NSAIDs)

or aspirin use, gastro-oesophageal re

flux disease

and


extraintestinal

manifestations

of

the


infection.

<

Diagnostic tests and treatment of infection.



<

Prevention

of

gastric


cancer

and


other

complications.

Individual questions were submitted to all

participants, debated and modi

fied according to

a standard template. After a thorough discussion

of each statement in one of the three working

groups the strength of recommendations and the

strength of the supporting evidence were graded

according to the slightly modi

fied system, used in

our previous report

3

(table 1). In a few statements



where there are only experimental studies in

support of the biological plausibility but no

treatment studies, we did not quote the evidence,

but


graded

the


recommendation

for


the statement. For some statements the grade of

recommendation did not match the level of

evidence because either studies focusing on the

same topic reported con

flicting results or the

interpretation of the studies by the experts led

to a different grade of recommendation than

expected from the level of evidence. Aspects

related to the implementation of recommenda-

tions in daily clinical practice have also been

taken into account.

The statements and recommendations were

edited and

finally agreed at the concluding

plenary session. Consensus was de

fined as support

by 70% or more of the experts. The recommenda-

tions resulting from this rigorous process are

reported in the manuscript.

Commentaries on statements were written by

the chairmen of individual workshops based on

the data presented by the person assigned to

elaborate

the


question;

they


include

the


conclusion of discussions held at the meeting.

Coauthors were involved in the

final editing of the

commentaries. The previous strong recommenda-

tions for H pylori eradication, such as in

patients with peptic ulcer disease,

3

has been


recon

firmed.


1

Department of

Gastroenterology, Hepatology

and Infectious Diseases,

Otto-von-Guericke University of

Magdeburg, Magdeburg,

Germany

2

Department of Bacteriologie,



INSERM U853, Universite

´

Bordeaux Segalen 2, Bordeaux,



France

3

Department of



Gastroenterology, Adelaide and

Meath Hospital, Trinity College,

Dublin, Ireland

4

School of Clinical Sciences,



University of Nottingham,

Nothingham, UK

5

Spire Leeds Hospital, Leeds, Uk



6

Internal Medicine and

Gastroenterology, University of

Bologna, Bologna, Italy

7

Division of Applied Medicine,



Aberdeen University, Aberdeen,

UK

8



University of Firenze, Firenze,

Italy


9

Hospital Universitario de La

Princesa, IP and CIBEREHD

Madrid, Spain

10

VA Medical Center Houston,



Texas, USA

11

Department of



Gastroenterology, Henry-Dunant

Hospital, Athens, Greece

12

Erasmus MC University



Medical Center, Rotterdam, The

Netherlands

Correspondence to

Professor Peter Malfertheiner,

Department of

Gastroenterology, Hepatology

and Infectious Diseases,

Otto-von-Guericke University of

Magdeburg, Leipziger Str 44,

Magdeburg 39120, Germany;

peter.malfertheiner@med.ovgu.

de

For author footnote see end of



the article.

Accepted 22 February 2012

646

Gut 2012;61:646e664. doi:10.1136/gutjnl-2012-302084



Guidelines

THE TEST-AND-TREAT STRATEGY (WORKSHOP 1)

Statement 1: A test-and-treat strategy is appropriate for uninvestigated dyspepsia in

populations where the H pylori prevalence is high (

$20%). This approach is subject to

local costebenefit considerations and is not applicable to patients with alarm

symptoms, or older patients (age to be determined locally according to cancer risk)

Evidence level: 1a

Grade of recommendation: A

Statement 2: The main non-invasive tests that can be used for the test-and-treat

strategy are the UBT and monoclonal stool antigen tests. Certain validated serological

tests can also be used.

Evidence level: 2a

Grade of recommendation: B

H pylori is the most successful human pathogen infecting an

estimated 50% of the global population. It is a common and

potentially curable cause of dyspepsia and peptic ulcer disease.

Test and treat is a strategy involving a non-invasive test being

carried out in patients with dyspepsia to assess whether H pylori

is present and then treatment of the infection if it is found; it

thus avoids the cost, inconvenience and discomfort of endos-

copy. The test-and-treat strategy is appropriate in situations

where the risk of the patient having gastric cancer is low; in

most countries this means dyspeptic patients below a locally

determined age cut-off point (depending on local incidence of

gastric cancer in different age groups) and without so-called

‘alarm’ symptoms or signs which are associated with an

increased risk of gastric cancer. These include weight loss,

dysphagia, overt GI bleeding, abdominal mass and iron de

ficient

anaemia. In young patients with dyspepsia, testing for and



treating H pylori is preferable to a strategy of just prescribing

a proton pump inhibitor where the H pylori prevalence is $20%.

The Urea Breath Test (UBT) and stool antigen testing are

acceptable non-invasive tests for H pylori infection in this

setting. For UBT, sensitivity is 88e95% and specificity 95%e

100%.


4

Stool antigen testing may be somewhat less acceptable

to patients in some cultures but is equally valid, with a sensi-

tivity of 94% and a speci

ficity of 92%.

5

A signi



ficant symptom

bene


fit can be obtained from a test-and-treat strategy. This has

been validated in a primary care cohort, which is the setting

where most dyspeptic patients present.

6

Test and treat must be



used cautiously in populations with a low H pylori prevalence as

it becomes less accurate in this setting.

7

In patient groups with



an increased risk of gastric cancer (over a local age cut-off point

or with alarm symptoms or signs), the test-and-treat strategy is

not recommended and a strategy of

‘endoscope and treat’ is

preferred.

8

In addition, non-invasive tests are less accurate in



older adults.

9

Acid and functional dyspepsia



Statement 3: H pylori eradication produces long-term relief of dyspepsia in one of

12 patients with H pylori and functional dyspepsia; this is better than any other

treatment.

Evidence level: 1a

Grade of recommendation: A

Statement 4: H pylori can increase or decrease acid secretion depending on the

intragastric distribution of inflammation.

Evidence level: 2b

Grade of recommendation: B

Many dyspeptic patients found to be infected by H pylori have

functional dyspepsia (FD) rather than peptic ulcer disease. The

bene


fit from eradication treatment is less clear in these patients

than in those with peptic ulcer. At a population level, there is a

signi

ficant improvement in the resolution of persistent symp-



toms in the H pylori eradication group (95% CI 6% to 14%)

compared with placebo, with a number needed to treat of 12.

10

Treatment response is dif



ficult to predict for the individual

patient. H pylori eradication led to a 25% reduction in dyspepsia

consultations between 2 and 7 years of follow-up in a rando-

mised controlled trial.

11

Another study suggested that H pylori



eradication provides a similar long-term symptom reduction in

patients with dyspepsia and duodenal ulcer.

12

The cost-effec-



tiveness of H pylori eradication in FD varies between regions. In

Europe H pylori eradication is cost-effective compared with

offering no treatment but in the USA it is less certain that this is

a cost-effective approach owing to the higher cost of eradication

treatment.

13

Overall response, however, is much better in



regions where H pylori is highly prevalent and this is where it

may be most cost-effective. Patients with FD in Asia would

bene

fit from treatment for H pylori infection with an increased



chance of symptom resolution as high as 3.6e13 after its

eradication.

14 15

Successful treatment of H pylori infection may increase,



decrease or have no overall effect on acid secretion. The effect on

acid secretion depends upon the initial pattern of gastritis.

People with an antral-predominant, body-sparing, non-atrophic

gastritis have high stimulated acid production due to low

somatostatin production in the antrum, higher gastrin levels

compared with non-infected controls and so higher acid

production by the unin

flamed gastric corpus. Clinically,

duodenal ulcer and non-ulcer dyspepsia are common in this

group. In contrast, people with body-predominant and atrophic

gastritis affecting the gastric body have low acid production

despite the same hormonal changes. This phenotype is associ-

ated with premalignant gastric lesions and with an increased

Table 1


Grades of recommendation and evidence levels in support of the recommendations formulated

in the Maastricht IV / Florence Consensus Report

Grade of

recommendation*

Evidence level

Type of studies

A

1

1a



Systematic review of randomised controlled trial (RCT) of good

methodological quality and with homogeneity

1b

Individual RCT with narrow CI



1c

Individual RCT with risk of bias

B

2

2a



Systematic review of cohort studies (with homogeneity)

2b

Individual cohort study (including low quality RCT, eg



<80% follow-up)

2c

Non-controlled cohort studies/ecological studies



3

3a

Systematic review of caseecontrol studies (with homogeneity)



3b

Individual caseecontrol study

C

4

Case series/poor quality cohort or caseecontrol studies



D

5

Expert opinion without explicit critical appraisal or based on physiology,



bench research or ‘first principles’

*The highest grade of recommendation does not always correspond to the highest evidence level.

Gut 2012;61:646e664. doi:10.1136/gutjnl-2012-302084

647


Guidelines

risk for gastric cancer.

16 17


Therefore it can be concluded that the

pattern of gastritis and associated disturbance in acid secretion

determine disease outcomes. In both situations, treatment of

H pylori resolves the gastritis and leads to an, at least partial,

correction of the high or low acid state. While interesting, these

changes in acid production after H pylori treatment have no

proven clinical relevance and they should not be used as an

argument to treat or not to treat H pylori.

H pylori and gastro-oesophageal reflux disease (GORD)

Statement 5: On average, H pylori status has no effect on symptom severity, symptom

recurrence and treatment efficacy in GORD. H pylori eradication does not exacerbate

pre-existing GORD or affect treatment efficacy.

Evidence level: 1a

Grade of recommendation: A

Statement 6: Epidemiological studies show a negative association between the

prevalence of H pylori and the severity of GORD and incidence of esophageal

adenocarcinoma.

Evidence level: 2a

Grade of recommendation: B

At a population level, H pylori and GORD are negatively

associated,

18

and this is most marked for cytotoxin-associated



gene product (CagA)-positive strains of H pylori. A review of 26

studies showed a rate of H pylori infection in patients with

GORD of 39% compared with 50% in controls.

19

Similarly, the



sequelae of GORD, such as Barrett

’s oesophagus and oesopha-

geal adenocarcinoma, are also less common in infected individ-

uals.


20

However, eradication of H pylori in populations of

infected patients, on average, neither causes nor exacerbates

GORD.


21e23

Therefore the presence of GORD should not

dissuade practitioners from H pylori eradication treatment where

indicated. In addition, the long-term ef

ficacy of proton pump

inhibitor (PPI) maintenance treatment for GORD is not in

flu-

enced by H pylori status.



24

An interesting phenomenon has been

observed whereby some H pylori-positive patients may develop

a sudden-onset, transient epigastric pain shortly after the start

of PPI treatment for re

flux, but this again should not affect

decisions on management, and more studies are needed to

con


firm and explore this phenomenon.

25

H pylori, aspirin and NSAIDs



Statement 7: H pylori infection is associated with an increased risk of uncomplicated

and complicated gastroduodenal ulcers in NSAID and low-dose aspirin (acetosalicylic

acid (ASA)) users.

Evidence level: 2a

Grade of recommendation: B

Eradication reduces the risk of complicated and uncomplicated gastroduodenal ulcers

associated with either NSAID or low-dose ASA use.

Evidence level: 1b

Grade of recommendation: A

Statement 8: H pylori eradication is beneficial before starting NSAID treatment. It is

mandatory in patients with a peptic ulcer history.

Evidence level: 1b

Grade of recommendation: A

However, H pylori eradication alone does not reduce the incidence of gastroduodenal

ulcers in patients already receiving long-term NSAID treatment. They require continued

PPI treatment as well as eradication treatment.

Evidence level: 1b

Grade of recommendation: A

Statement 9: Testing for H pylori should be performed in ASA users with a history of

gastroduodenal ulcer. The long-term incidence of peptic ulcer bleeding is low in these

patients after receiving eradication even in the absence of gastroprotective treatment.

Evidence level: 2b

Grade of recommendation: B

Both H pylori infection and NSAID use are independent risk

factors for the development of peptic ulcer disease and associated

bleeding and these conditions are uncommon in those who do not

have either risk factor. It has been shown that there is an increased

risk when these factors are both present.

26

There is a difference



between naive users and those receiving long-term NSAID

treatment in the bene

fits of searching for, and eradicating, H pylori.

In naive users it is clearly bene

ficial to eradicate H pylori.

27 28


In

those who are already long-term users there is no clear

bene

fit.


29e31

A meta-analysis showed, however, that eradication

seems less effective than treatment with a maintenance PPI for

preventing NSAID-associated ulcers.

32

Further research is needed



on whether selective cyclo-oxygenase-2-inhibiting NSAIDs may

be safer options. For aspirin, even given at low dose, H pylori

eradication can prevent gastropathy and should be undertaken in

patients with a history of peptic ulcers.

33 34

In such patients, the



residual risk of peptic ulcer bleeding due to continued aspirin use

after H pylori has been successfully treated is very low.

35

H pylori and PPIs



Statement 10a: Long-term treatment with PPIs in H pylori-positive patients is

associated with the development of a corpus-predominant gastritis. This accelerates

the process of loss of specialised glands, leading to atrophic gastritis.

Evidence level: 1c

Grade of recommendation: A

Statement 10b: Eradication of H pylori in patients receiving long-term PPIs heals

gastritis and prevents the progression to atrophic gastritis. However, there is no

evidence that this reduces the risk of gastric cancer.

Evidence level: 1b

Grade of recommendation: A

Acid suppression affects the pattern and distribution of gastritis

and favours corpus-predominant gastritis. It may accelerate the

process of loss of specialised glands, leading to atrophic gastritis.

In H pylori-positive patients, active inflammation increases in

the corpus and decreases in the antrum during PPI treatment.

36 37


This shift in gastritis appears to be accompanied by an increase

in corpus atrophy.

38 39

Studies in H pylori-infected Mongolian



gerbils showed that PPI treatment accelerated the progression to

gastric cancer.

40 41

But there are no such data in humans.



H pylori and intestinal metaplasia

Statement 11a: There is accumulating evidence that after H pylori eradication, corpus

function may improve. However, whether this is associated with regression of atrophic

gastritis remains equivocal.

Evidence level: 2a

Grade of recommendation: B

Statement 11b: There is no evidence that H pylori eradication can lead to regression of

intestinal metaplasia.

Evidence level: 2a

Grade of recommendation: B

H pylori eradication has the potential to prevent gastric

cancers.


42

A study on the effect of H pylori eradication on

patients with premalignant lesions showed that eradication may

prevent their progression.

43

It is thought though that a so-called



‘point of no return’ may exist in the histological cascade from

chronic gastritis to adenocarcinoma after which eradication is

unlikely to prevent gastric cancer. It appears that by the time

intestinal metaplasia (IM) has become established eradication,

although retarding the progression of IM, cannot completely

prevent gastric cancer.

44 45

This is not necessarily true for gastric



atrophy, where there appears to be a discrepancy between the

effect of eradication in the corpus and in the antrum. A meta-

analysis of 12 studies on 2658 patients concluded that eradication

of H pylori results in significant improvement in atrophy in the

corpus but not in the antrum, but has no effect on gastric IM.

46

H pylori and gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)


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