Mart 2003 sayisinin ücrets‹z ek‹D‹R

2001  y›l›nda  monoklonal  anti-

korlara dayal› ürünlerin sat›fl›n-

dan 3 milyar dolar elde edilme-

si,  biyoteknoloji  sektörünün  de

bu  alana  olan  ilgisini  artt›rd›.

Bu nedenle, gelecek zaman içe-

risinde  sa¤alt›m  çal›flmalar›nda

kullan›lmak  üzere,  yeni  özellik-

lere  sahip  monoklonal  antikor-

lar›n gelifltirilmesi kaç›n›lmaz. 

D r .   B e r r i n   E r d a ¤

TÜB‹TAK, Gen Mühendisli¤i ve 

Biyoteknoloji Araflt›rma Enstitüsü

Kaynaklar

Dijk M.A.,Winkel JGJ (2001)Human Antibodies as next

generation therapetics Curr.Opin Chem Biotech 5:368-

374

Adler S and Turka L.(2002) ‹mmunotherapy as a means

to induce trans plantation tolerance Curr.Opin

Immunology 14:660-665

Havranek E.G., Whelan M.A, Greehalgh R., Dalgleish,

Pandha H.(2002) Advances in prostate cancer

immunotherapy Surgical Oncology 11:35-45

16

Mart 2003

B‹L‹M

ve

TEKN‹K

Antikorlar, bir B-hücresi, antijeniyle karfl›laflt›¤›nda

tetikleniyorlar. 

B-hücresi, antijeni sar›p hazmeder.

Sonra, kendi iflaretçi moleküllerine ba¤lad›¤›

antijen parçalar›n› teflhir eder.

Antijen parças›yla iflaretçi molekülün

bileflimi, bu bileflimi tan›yan bir eriflkin 

T-hücresinin yard›ma koflmas›n› sa¤lar.

T-hücresince salg›lanan lenfokinler, 

B-hücresinin ço¤alarak antikor üreten plazma

hücreleri halinde olgunlaflmas›n› sa¤lar.

Kana sal›nan antikorlar karfl›t antijenlerine

ba¤lan›rlar. Bu antijen-antikor yap›lar› ya

komplement moleküllerinin sald›r›s›yla, ya da

karaci¤er ve dalak taraf›ndan k›sa sürede yok

edilirler.

T-hücreleri

bir antijen yutup hazmetmifl ve

iflaretçi moleküllerine ba¤l› antijen parçalar›

gösteren makrofaj ya da B-hücresi gibi hücrelerle

karfl›laflt›klar›nda seferber olurlar.

Lenfokinler T-hücrelerinin

olgunlaflmas›na yard›mc› olurlar.

Uyar›lm›fl ve etkinleflmifl 

T-hücresi, lenfokinler salg›lar.

Lenfokinlerin bir

bölümü daha fazla

T-hücresi

geliflmesini

tetikler.

Baz› T-hücreleri öldürücü

hücrelere dönüflüp virüs

bulaflm›fl vücut hücrelerinin

pefline düfler.

Baz› lenfokinler de

ba¤›fl›kl›k hücrelerini (yeni

makrofajlar granülositler

ve baflka lenfositler)

enfeksiyon bölgesine

çekerler. Daha da baflka

lenfokinler olay yerine

gelen savunma güçlerini

yönlendirirler.

Virüs bulaflm›fl

hücreler

Sinir sistemiyle birlikte en karmafl›k

ve geliflkin sistem olan ba¤›fl›kl›k siste-

mi,  bazen  gerekenden  daha  fazla  du-

yarl›  hale  gelebilir.  Bu  hatan›n  sonu-

cuysa alerji olarak ortaya ç›kar.

Alerjik bireylerin ba¤›fl›kl›k sistemle-

ri, bir molekülü zararl› olarak alg›laya-

rak  gerekenden  çok  daha  fliddetli  bir

tepki gelifltirir. Bu tepki, bazen bir iki

hapfl›r›k  fleklinde  ortaya  ç›karken,  ba-

zen öldürücü dahi olabilir.

Alerjik  reaksiyonlardan  sorumlu

moleküller,  ‹mmünoglobülin  E  (IgE)

lerdir.

Normal  bireylerde  lenfositler  tehli-

keli  ve  tehlikesiz  proteinleri  ay›rdede-

cek gerekli bilgiyi tafl›rlar. Alerjik birey-

lerdeyse lenfositler bu ayr›m› yapamaz

ve zarars›z maddeleri bile tehlikeli ola-

rak alg›larlar.

Bu  bireylerin  B  hücreleri  genetik

düzeyde  yanl›fl  bilgilendirilmifllerdir.

Bu nedenle de gereksiz flekilde çok faz-

la IgE üretirler. IgE molekülleri de bü-

tün vücuttaki mast hücreleri ve bazofil-

lere ba¤larak bunlar› afl›r› duyarl› hale

getirirler. 

Bu hücreler, vücudu enfeksiyonlara

karfl›  koruyan  histamin  içerirler.  An-

cak,  bol  miktarda  ya  da  gereksiz  yere

salg›lanan histamin, tahrip edici etkiye

sahiptir. 

Mast hücrelerinin ve bazofillerin ilk

uyar›lmalar›  7–10  günlük  bir  sürede

gerçekleflir.  Bundan  sonra  ilk  aller-

jen(allerji yapan madde) ile karfl›lafl›ld›-

¤›nda h›zl› ve y›k›c› bir mekanizma te-

tiklenir. 

Örne¤in, bir polen solunum yoluyla

organizmaya girdi¤inde, mast hücreleri

ve bazofillerin yüzeyine ba¤l› IgE mole-

külleri poleni tan›yarak ba¤lan›rlar. Bu

ba¤lanma, kanda bulunan kompleman

proteinlerini  uyar›r.  20  kadar  farkl›

proteinden oluflan bu grup IgE ve po-

lenin  ba¤l›  oldu¤u  mast  hücreleri  ve

bazofillerin  zarlar›n›  tahrip  ederek  bu

hücrelerin içerdi¤i histaminin ve di¤er

moleküllerin kana ve çevredeki dokula-

ra  yay›lmalar›na  neden  olurlar.  Bu  da

kan damarlar›n›n genifllemesi, tansiyo-

nun  düflmesi,  ve  çevredeki  hücrelerin

s›v›yla dolmas› gibi olgular› getirir. Al-

erji kafl›nt›, fliflme, hapfl›rma, h›r›lt›l› so-

lunum, nezle, ishal ve kusma fleklinde-

ki tepkilere neden olur. 

Kuvvetli  allerjik  tepkilerde  yukar›-

daki belirtilerin bir k›sm› solunum güç-

lü¤üne,  beynin  kans›z  kalmas›na  ve

hatta ölüme yol açabilir.

www.howstuffwork.com/allergy.htm

17

Mart 2003

B‹L‹M

ve

TEKN‹K

BA⁄IfiIKLIK S‹STEM‹N‹N HATASI 

ALERJ‹

Polen Bizi Nas›l Aks›rt›p T›ks›rt›r?

1) Polen gözlere, buruna, ci¤erlere girerek

ba¤›fl›kl›k sistemini uyar›r.

2) Polene özel antikorlar üretilmeye bafllar.

3) Antikorlar, dokularda bulunan

mast hücrelerine yap›fl›r.

4) Polen tekrar vücuda girer, antikorlara

yap›flarak mast hücrelerince histamin ve

öteki kimyasallar›n sal›nmas›na yol açar.

5) Ortaya ç›kan allerjik tepki, gözlerin

sulanmas›na, burunun akmas›na, bo¤az

ve burunun kafl›nmas›na, aks›rmaya,

burun ve sinuslar›n t›kanmas›na ve

ast›ma yol açar.

Bulafl›c›  hastal›klara  karfl›  toplum

sa¤l›¤›n›n korunmas›nda en etkin yön-

tem, afl›lama. Afl›laman›n bafll›ca ama-

c›, afl›n›n içerdi¤i antijenlere karfl› ge-

rek antikor yap›m›n› gerekse hücresel

yan›t›  sa¤layarak  ba¤›fl›kl›k  sistemini

uyarmak.

Afl›lama, temel olarak pasif ve aktif

ba¤›fl›klama  fleklinde  uygulan›r.  Pasif

ba¤›fl›klamada  hastal›k  yap›c›  etmene

karfl›,  bir  baflka  canl›da  haz›rlanm›fl

gamaglobulinler  (antikorlar)  kullan›-

l›r.  Örne¤in  kuduz,  insanlarda  rastla-

n›lan bir hastal›k de¤il, ve bu nedenle

normal afl› programlar›nda kuduz afl›-

s› yer almaz. Ancak, kuduz bir hayvan

taraf›ndan  ›s›r›lan  bireylerde  kuduz

hastal›¤› görülür ve hastal›k öldürücü

boyutta geliflti¤inden dolay›, acil koru-

yucu  bir  tedbir  olarak  ›s›r›lan  kifliye

hem antikorlar hem de kuduz afl›s› ay-

n›  anda  uygulan›r.  Pasif  ba¤›fl›klama-

ya do¤al bir örnekse, bebe¤in enfeksi-

yonlara  karfl›  korunmas›n›  sa¤lamak

üzere annenin IgG antikorlar›n›n, an-

neden bebe¤e geçmesi.

Ba¤›fl›kl›k  sistemine  sahip  yüksek

organizmalarda,  hastal›k  etmeni  mik-

roplar  (virüs,  bakteri,  vb)  ile  organiz-

ma aras›nda bir savafl vard›r ve bu sa-

vaflta görece daha basit bir yap›ya sa-

hip  olmalar›  nedeniyle  –özellikle  ço-

¤alma aç›s›ndan- mikroplar daha avan-

tajl› olurlar. Bu nedenle, hastal›k yap›-

c› bir mikrop organizmaya ilk kez gir-

di¤inde,  organizman›n  bu  mikroba

karfl›  antikor  yan›t›  ve  hücresel  yan›t

oluflturarak savaflmas› için belli bir za-

mana  gereksinimi  vard›r.  Ba¤›fl›kl›k

sistemimizde görev yapan hücrelerimi-

ze göre çok daha h›zl› bölünme yete-

ne¤ine  sahip  mikroplar›n  varl›¤›nda,

bu  süre  organizman›n  aleyhine  ifller

ve bu durum bazen organizman›n ölü-

müyle  sonuçlanacak  kadar  olumsuz

olabilir.  ‹flte,  aktif  afl›laman›n  temel

amac›  da,  hastal›k  yap›c›  mikroplar›

önceden organizmaya tan›tmak ve ba-

¤›fl›kl›k  sisteminin  hücrelerini  e¤it-

mek. Bu tan›t›m öncesi mikroplar, or-

ganizmada  ço¤almalar›n›  önlemek

amac›yla  fiziksel  ya  da  kimyasal  yön-

temlerle  hareketsizlefltirilir  ya  da  za-

y›flat›l›r-

lar.  Bu  fle-

kilde,  zay›fla-

t›lm›fl  hastal›k  et-

meni  organizmada  ço-

¤alamadan  belli  bir  süre  kala-

cak  ve  ba¤›fl›kl›k  sistemimizi  olufltu-

ran  hücrelerse  bu  süreçte  mikroba

karfl› yüksek özgünlükte antikor yan›-

t› ve hücresel yan›t oluflturabilecektir.

Aktif  afl›laman›n  organizmaya  sa¤-

lad›¤› en büyük yararsa B lenfositleri

ve  T  lenfositlerinde  "ba¤›fl›kl›k  belle-

¤i"  oluflmas›.  Bunu,  bilgisayarda  yaz-

d›¤›m›z yaz›lara bir dosya ad› vererek

kaydetmeye benzetebiliriz. Nas›l ki bir

baflka  zamanda  ayn›  bilgiye  ihtiyaç

duydu¤umuzda  dosya  ad›n›  seçerek

eski  kay›tl›  bilgilerin  tümüne  birkaç

saniye  içinde  ulaflabiliyorsak,  benzer

flekilde  de  kendisine  karfl›  ba¤›fl›kl›k

belle¤i gelifltirilmifl mikroplar da ayn›

organizmaya  tekrar  girdi¤inde,  daha

önce kendisine karfl› oluflmufl B ve T

lenfositleri sayesinde çok h›zl› bir ba-

¤›fl›k  yan›t  gelifliyor  ve  organizmay›

tekrar hasta olmaktan koruyor.

Afl›lar,  çeflitli  fiziksel  ya  da  kimya-

sal yöntemlerle öldürülmüfl mikroplar-

dan  haz›rlanabilir  (ölü  afl›lar).  Örne-

¤in, bo¤maca, tifo, kolera ve veba gibi

bakteri  afl›lar›;  poliovirüs  (Salk),  ku-

duz,  grip  gibi  virüs  afl›lar›.  Bir  baflka

afl› haz›rlama yöntemiyse, canl› bakte-

ri ve virüslerin bir tak›m yöntemlerle

hastal›k  yap›c›  etkilerinin  zay›flat›la-

rak  organizmaya  verilmesi  (atte-

nue–zay›flat›lm›fl  afl›lar).  Tuberküloz

(PPD) ve tifo, zay›flat›lm›fl bakteri afl›-

lar›na;  k›zam›k,  k›zam›kç›k,  kabaku-

lak,  sar›  humma,  çiçek  ve  polio  (Sa-

bin) ise zay›flat›lm›fl virüs afl›lar›na ör-

nek verilebilir. Afl›lar, bazen de yaln›z-

ca  mikroorganizmalar›n  salg›lad›¤›

toksinlerden oluflurlar. Örne¤in: Difte-

ri ve tetanoz afl›lar› toksoid afl›lar. Yi-

ne moleküler biyoloji alan›ndaki gelifl-

meler  sayesinde  günümüzde  baz›  afl›-

lar  rekombinant  DNA  yöntemleriyle

üretiliyorlar (HBV afl›s›).

Afl›lar›n,  içerdikleri  antijen  kadar

önemli bir di¤er bilefleni, zay›flat›lm›fl

ya da inaktive edilmifl mikrobun orga-

18

Mart 2003

B‹L‹M

ve

TEKN‹K

AfiIL

nizmada  uzun  süre  kalmas›n›

sa¤layacak  tafl›y›c›  yap›lar

(adjuvan).  Günümüzde  in-

san  afl›lar›nda  tafl›y›c›  ola-

rak  yaln›zca  alüminyum

bilefliklerine izin veriliyor.

Bunun  yan›  s›ra,  mineral

ya¤, lipozomlar, ISCOM (im-

munestimulating  complex)  ve

çeflitli polimer türevleri de üzerin-

de  en  çok  çal›flma  yap›lan  adjuvan

maddeler.

Afl›lama yöntemiyle toplum sa¤l›¤›-

n›n  korunmas›nda  en  etkili  yöntemi

11.  ve  15.  yüzy›llar  aras›nda  Hindis-

tan, Çin ve baz› Ortado¤u ülkelerinde,

çiçekli  hastalardan  al›nan  püstül  s›v›-

lar›n sa¤lam kiflilere afl›lanmas›yla (va-

riolasyon)  çiçe¤e  karfl›  korunma  sa¤-

lanmas›  olarak  görmekteyiz.  Afl›n›n

(ve immunolojinin) yaz›l› tarihçesiyse,

1798  y›l›nda  Edward  Jenner’in  dana

çiçe¤iyle sa¤l›kl› insanlar› enfekte ede-

rek  çiçe¤e  karfl›  ba¤›fl›klamay›  sa¤la-

mas›yla  bafllad›.  Bu  nedenle,  yöntem,

latince  inek  anlam›na  gelen  "vacca"

kelimesinden  türetilen  bir  sözcükle

"vaksinasyon" olarak adland›r›ld›. 

Çiçek  afl›s›n›n  bu-

lunmas›ndan  yak-

lafl›k  yüz  y›l  son-

ra  afl›  alan›ndaki

en  önemli  gelifl-

meler, 

1880’li

y›llarda Pastör’ün

çal›flmalar›yla  elde

edildi.  Pastör,  tavuk

koleras›, flarbon ve kudu-

za karfl› afl› gelifltirdi ve ayn› zamanda

belli  bir  enfeksiyona  karfl›  ba¤›fl›klan-

m›fl hayvan serumlar›n›n koruyucu et-

ki yapt›¤›n› (profilaksi- pasif ba¤›fl›kla-

ma) gösterdi.

20.  yüzy›lda  ba¤›fl›kl›k  bilimindeki

geliflmeler  sonucu  insanlarda  öldürü-

cü  etkiye  sahip  çok  say›da  hastal›¤a

karfl› afl›lar haz›rlanm›fl ve hemen tüm

dünya  ülkelerinde  zorunlu  afl›  prog-

ramlar› ve uygulamalar›yla enfeksiyon

hastal›klar›ndan  korunmada  çok  bü-

yük  baflar›lar  sa¤lanm›fl  bulunuyor.

Afl›  konusundaki  en  baflar›l›  sonucu

çiçek  hastal›¤›nda  görülüyor.  Tarih

boyunca çiçek hastal›¤›ndan ölenlerin

say›s›n›n  yaklafl›k  300  milyon  oldu¤u

tahmin ediliyor. 1798’de ilk çiçek afl›-

s›n›n  uygulamas›ndan  180  y›l  sonra,

1977’de Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›n-

dan  çiçek  hastal›¤›n›n  yeryüzünden

kalkt›¤› bildirildi.

Kaynaklar

New Generation vaccines. Ed G.Gregoriadis, Plenum Pres, New

York, 1993

Methods in Moleculer Medicine: vaccine adjuvants. Ed D.T.O’Hagan, 

Humana Pres, New York, 2000

www.vaccine.chop.edu 

www.med.sc.edu:85 ( son düzenleme tarihi 28 Ekim 2002)

www.sabin.org

19

Mart 2003

B‹L‹M

ve

TEKN‹K

Çiçek virüsü 

Faj teflhiri EBV (Epstein-Barr

virüsü) dönüflümü ya da insan

hibridomalar› 

Nötrlefltirici monoklonal

insan antikorlar›

Antijen

Antikor-patojen-antijen

etkilefliminin moleküler

tan›mlanmas›.

‹mmünojen tasar›m› ve denenmesi

Çeflitli immünojenlerin

bileflimi=afl›

TTeerrss A

Aflfl›› TTeekknnoolloojjiissii:: Zay›flat›lm›fl ya da öldürülmüfl virüs preparatlar› ya da bunlar›n parças› olan proteinler

gibi klasik afl› antijenleri, kayda de¤er koruyuculukta antikor yan›tlar› sa¤layamayabilir. Ama, do¤al

enfeksiyon vakalar›nda, koruma  (ya da örne¤in insan antikorlar› kodlayan transgenik farelerde oldu¤u gibi

ba¤›fl›kl›k) sa¤lad›¤› görülen monoklonal antikorlar yal›t›labilirse, bu antikorlar, afl› gibi vücuda verildi¤inde

birbiriyle uyumlu koruyucu antikorlar sa¤layan immünojenlerin üretimine olanak verir.

Gen tabancas›

Çözünebilir

antijen ve

adjuan

Genle

kaplanm›fl

kürecikler

DNA

Üst deri

Alt deri

Lenf

kanal›

Lenfoid

organ

Genden

türetilmifl peptid

içeren antijen

sunucu hücre

Antijen ve

adjuan içeren

antijen sunucu

hücre

T-hücresi

B-hücresi

Antikor

salg›layan hücre

Enjektörlü afl›lara alternatif olarak deriye bir gen

tabancas›yla antijen kapl› küreciklerin, ya da

çözünür antijen verilerek yard›mc› T-hücrelerinin

etkinlefltirilmesi.

LAR