Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson Übersicht Beschreibung der Krankheit

Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

Übersicht

• Beschreibung der Krankheit

• Rolle des Dopamin im Körper

• Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson

• Genetische Prädisposition

• Diagnostik und Therapie

Allgemeines

• Häufige neurologische Krankheit

• Prävalenz: weltweit > 6 Millionen

• Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs-abläufe gestört

• Beginn 55 - 65

• Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J)

• Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär

Geschichte

• Schon B.C. beschrieben

• 1817 offiziell beschrieben (James Parkinson)

• Genannt Shaking Palsy (=Schüttellähmung)

Symptome

• Hauptsymptome

• Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/

• physiol. Mitbewegung/ Haltung/

• Augen/ Mikrographie

• Rigor: z.B. Nacken

• Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/ Lippe

• Weitere Symptome

• z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen

Beginn der Krankheit

• Frühstadium:

• Unspezifisch (Rheuma/ Verspan-nungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…)

• erste Bewegungsstörungen

• Probleme mit Feinmotorik
• Beeinträchtigte Koordination
• kleinschrittiger vorgebeugter Gang, starre Arme

• Zeitweise Ruhetremor

• Mimik, Stimme

Verlauf der Krankheit

• Fortgeschrittenes Stadium

• Akinese
• Rigor
• Körperhaltung wird instabil
• Ständiger Ruhetremor
• weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-, Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen

• Spätstadium

• Patient unselbständig

• Tod

• meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/ Schluckbeschwerden

Neuropathologie

• Degeneration doperminerger Neuronen (Substantia nigra/ Mittelhirn)

• keine Reproduktion

• Zellulär: Lewy-Körper proteinhaltige Zytoplasma-Einschlüsse (Ubiquitin, α-Synuclein, Neurofilament)

Dopamin als biogenes Amin

• Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin)

• Organische Basen/ Protonenakzeptoren

• Geschmacks- und Aromastoffe

• Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine

Physiologische Amine

Dopamin als Catecholamin

• Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol)

• Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin

• Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf

Dopamin als Neurotransmitter

Rezeptorinteraktion

Wechselwirkung mit Acetylcholin

• Dopamin:

• Inhibiert Muskelkontraktion

• Acetylcholin

• Stimuliert Muskelkontraktion

• Parkinson

• Dopaminmangel

• >Akinese

• Effekt von Dopamin geringer als Effekt von Acetylcholin

• >Zittern und Rigor

Dopamin-Biosynthese

• L-tyrosine + THFA + O2 + Fe2+ → L-dopa + DHFA + H2O + Fe2+

Dopamin-Biosynthese

• L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2

Dopaminabbau

Genetik

• Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase

• 11 Genorte „gemapped“, 5 identifiziert

• Familiäre Form selten

• Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets

PARK1 = α-Synuklein

• Identifiziert in griechischer Familie

• Funktion unbekannt

• Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern

• Pathogene Mutationen z.B.: Ala53→Thr Ala30→Pro, Glu46→Lys

• Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört

Park 2 = Parkin

• Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen

• Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch)

• E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität

• Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein

• Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau

Proteindegeneration

Diagnostik

• Frühstadium: schwierig

• L-Dopa verbessert Symptomatik

• Spätstadium: auf den 1. Blick (Akinese/Rigor/Tremor/Instabile Körperhaltung)

• MRT, PET, SPECT

• Es gibt keinen endgültigen Beweis

Therapieansätze

Alternativ

• Physiotherapie

• Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation

• Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/ Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen

• Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF)

• Sonden im Dünndarm

• Reparaturgene

Quellen

• http://viartis.net/parkinsons.disease/

• http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf

• http://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit

• “The genetics of Parkinson’s disease” von HA Rohan de Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, 292-298

• “Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson’s Disease” von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276, 2045-2047