Obecné ZÁsady antimirobiáLNÍ LÉČby slouží jen k léčbě bakteriálních

OBECNÉ ZÁSADY ANTIMIROBIÁLNÍ LÉČBY

• 
  slouží jen k léčbě bakteriálních infekcí
  
• 
  ordinujeme ji až po odebrání vzorků na mikrobiologické vyšetření
  
• 
  většinou zahajujeme empiricky (dle kliniky a předpokládaného inf.agens) a můžeme za 2-3dny po zahájení upravit podle klinického stavu pacienta a aktuálního testu citlivosti, tj. kauzálně
  
• 
  zachovávat dávkovací intervaly, dostatečně vysoké dávky dostatečně dlouho  rezistence!!
  
• 
  neprodlužovat zbytečně léčbu, postačí obvykle 2-3 dny po úpravě kliniky a normalizaci laboratorních hodnot
  

ÚČINKY ANTIBIOTIK

Baktericidní smrtí bakteriální buňky

.......peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglykosidy, peptidy, glykoproteiny

Bakteristatické zastavují růst a množení mikroba

......tetracykliny, makrolidy, chloramfenikol, linkosamidy, sulfonamidy, imidazoly

• 
  ideální je vysoce selektivní atb. na inf. agens a minimálně ovlivňující člověka
  

ANTIMIKROBIÁLNÍ SPEKTRUM

tj. výčet citlivých agens

• 
  úzké - cílený účinek, vybrané druhy bakterií PNC G
  
• 
  rozšířené - řada odlišných patogenů, většina užívaných
  
• 
  široké - řada odlišných patogenů
  

ANTIBMIKROBIÁLNÍ ÚČINNOST

tj. citlivost mikroorganismů laboratorně

• 
  MIC zastaví růst
  
• 
  MBC minimální baktericidní koncentrace
  
• 
  MAC minimální antibiotická koncentrace - nejnižší koncentrace, která sníží růst bakterií o 90
  

ROZDĚLENÍ PROTIINFEKČNÍCH LÁTEK

• 
  liší se strukturou, fyz.-chem. vlastnostmi, farmakolog.vlastnostmi  obtížné klasifikovat
  
• 
  přirozené, semisyntetické, syntetické
  
• 
  klasifikace dle chem.strukturyspolečné vlastnosti (FK, FD, NÚ, Ú, rezistence)
  

dle antimikrobiálního spektralepší pro klinické využití
betalaktamová atb. - peniciliny, cefalosporiny, cefamiciny, monobaktamy, karbapenemy, kombinace s inhibitory betalaktamáz

amfenikoly

tetracykliny

makrolidy

azalidy

streptograminy

ketolidy

oxazolidinony

linkosaminy

aminoglykosidy

glykopeptidy

ostatní

atb pro lokální podání

antituberkulotika imidazoly

sulfonamidy chinolony

MECHANISMY ÚČINKU

1. inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny ....BAKTERICIDNÍ

beta-laktamy - vazba na PBPblokují transpeptidační rce. zpevňující peptidoglykan stěny

- dále aktivují enzymy, které peptidoglykan obměňujílýza bb.

glykopeptidy - vazba na prekurzor stěnového pentapeptidu

bacitracin - inhibuje defosforylaci přenašeče ll. do bakt. stěny
2. poškození fce. cytoplazmatické membrány .... BAKTERICIDNÍ

nespecifický účinek na bakteriální bb.např. nefrotoxicita

ztráta permeability selektivní a integrity bb. narušení iontové rovnováhy
polyenová atb. - amfotericinB, nystatin - vazba na steroly membrány kvasinek a hubdetergentní účinky

- působí jen na bakterie se sterolovými skupinami ve stěně

imidazoly
3. porucha syntézy buněčných bílkovin ....BAKTERISTATICKÝ

zásah do ribozomu - vazba na 30S či 50S podjednotku

TTC, aminoglykosidy, makrolidy, linkosaminy, mupirocin
4. inhibice metabolismu bakteriální buňky .... BAKTERISTATICKÝ

sulfonamidy - brání využití PABA v sy. k. listové

trimetoprim - inhibuje reduktázu k. dihydrolistovéblokuje další krok syntézy folátu
působí synergicky

pouze na bakterie, co si folát syntetizují samy

5. inhibice syntézy nukleových kyselin

chinolony - inhibují topoizomerázu ( tj. porucha zřetězení/rozvolnění DNA při replikaci)

rifampicin - inhibuje RNA polymerázu


POSTANTIBIOTICKÝ EFEKT

růst mikrobů je zastaven i v době, kdy už v prostředí nejsou dostatečně vysoké hodnoty koncentrace antimikrobních látek (tj. po vysazení antibiotika)

REZISTENCE

omezený počet míst zásahu antibiotika na mikroorganismus = snadný vznik rezistence (tj. schopnost mikroorganismu odolávat účinku antimikrobiálních látek)

ABSOLUTNÍ mikroorganismus nemá cílové struktury ovlivňované antibiotikem

RELATIVNÍ nejsou dostatečné koncentrace antibiotika v plazmě

PRIMÁRNÍ geneticky daná

SEKUNDÁRNÍ získaná u kmenů původně citlivých (mutace či přenos rezistence chromozomálně či extrachromozomálně)

ZKŘÍŽENÁ rezistence na léčiva sobě blízká

SDRUŽENÁ rezistence na léčiva chemicky odlišná

1. snížení extracelulární koncentrace antibiotika

• 
  zvýšení efluxu - TTC, chinolony
  
• 
  snížení permeability zevní membrány - chinolony, beta-laktamy
  
• 
  snížení transportu cytoplazmatickou membránou - aminoglykosidy
  

2. inaktivace antibiotika

beta-laktamy, aminoglykosidy (enzymaticky), chloramfenikol (enzymaticky)

3. modifikace cílového místa

chinolony (modifikace gyrasy), beta-laktamy (změna PBP)

4. obchvat cílového místa

trimetoprim

NEJZÁVAŽNĚJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ANTIBIOTIK
rozlišujeme alergické, toxické, biologické
ALERGICKÉ REAKCE

• 
  řada alergických projevů - bezprostřední x urychlené x pozdní
  

urtika (nejméně závažná) - kožní exantémy - kontaktní dermatitidy

léková horečka

cévní projevy

Quinckeho edém

sérová nemoc

až anafylaktický šok

• 
  předvídat - ptát se na rce. po předchozím antibiotiku, alergická onemocnění
  

ale aler. rci. nelze 100%vyloučit nikdy

• 
  po parenterálním podání nutné 15-30min. sledovat
  
• 
  nejčastěji u penicilinů, nejvíce po ampicilinu
  

TOXICKÉ ÚČINKY
a) projevy lokálního podráždění

bolestivost při i.m. aplikaci

tromboflebitida po i.v. podání

dráždění GIT po p.o. podání - nauzea, zvracení, trávicí potíže

- zejm. TTC, erytromycin, nitrofurantoin
b) nefrotoxické

aminoglykosidy, polymyxin, i.v. kolistin a neomycin, vankomycin, amfotericin B

závažné při kombinaci atb. - pozor tam, kde se obě vylučují ledvinami

projev - proteinurie, cylindrurie, hematurie až ATN a selhání ledvin

u snížené fce. ledvin jsou toxické i TTC (mimo doxycyklin)

některé cefalosporiny mohou potencovat nefrotoxicitu aminoglykosidů

c) hepatotoxické

vzestup transamináz a kyselé fosfatázy po některých atb. (oxacilin, kotrimoxazol, erytromycin)

riziko zejm. u poškození jater

u TTC i.v. / či současné renální insuficience

d) hematotoxické

projev jako POŠKOZENÍ KRVETVORBY aplastická anémie, agranulocytóza

HEMOLYTICKÁ ANÉMIE karbapenemy, nitrofurany

chloramfenikol - útlum krvetvorby

a) reverzibilní - závisí na dávce a délce podání

- vzniká již během léčby

b) ireverzibilní - velmi vzácný, nezávisí na dávce, může vzniknout už po prvním podání ale i

za několik měsíců po ukončení terapie

e) ototoxické

aminoglykosidy, vankomycin

poškození vestibulárního aparátu - streptomycin, gentamycin percepce sluchu snížená málo

poškození auditivní části n. VIII - vankomycin, amikacin vestibulární aparát poškozen méně

• 
  při překročení OTOTOXICKÉHO PRAHU (hladina atb. v séru)
  

i při jednorázovém podání

vliv velikosti dávky

rychlosti odbourávání porucha fce. ledvin

furosemid ..... zvyšuje ototoxicitu

f) neurotoxické

• 
  poruchy n. VIII
  
• 
  neuromuskulární blokáda - až zástava dechu po intraperitoneální aplikaci .... aminoglykosidy, peptidy
  
• 
  periferní neuropatie nitrofurantoin, vankomycin, amfotericinB, kolistin
  

BIOLOGICKÉ
a) potlačení normální flóry

zejm. v GIT  dysmikrobie

• 
  průjmy - zejm. linkomycin, klindamycin, TTC, ev. chloramfenikol, ampicilin, aminoPNC s inhibitorem betalaktamáz
  
• 
  vede k SUPERINFEKCI Stau, G- (Psae, Proteus), mykózy
  

! DM, lymfomy, leukémie, současná Th. kortikoidy, CHT, RT

• 
  riziko vyselektování Clostridium dificilletoxin, pseudomembranózní enterokolitida Th vankomycinem
  

b) imunosuprese

širokospektrá atb.

• 
  zasahují do proteosyntézydo tvorby Ig
  
• 
  rychle eliminují bakteriální antigenypacientovi pak chybí specifické protilátky
  

c) změny z bakteriolýzy

po účinné Th G- infekcí  rozpad G- bakteriálních těl = endotoxin horečka, třesavka, zchvácenost až endotoxinový šok

d) hypovitaminózy

• 
  některé cefalosporiny III.generace inhibují působení vitaminu K v plazmě (vit. K - druhá karboxylace glutarové kyseliny, nutné k vazbě Ca na koag. fa. porucha koagulačních fa. závislých na vitaminu K
  
• 
  z potlačení střevní flóry produkující endogenní komplex vitaminu B (hypovitaminóza B je ale spíš z malnutrice)
  

KOMBINACE ANTIMIKROBIÁLNÍCH LÁTEK
= současné podání dvou a více atb najednou
1. SYNERGISMUS A POTENCIACE

výsledný účinek vyšší než součet účinků jednotlivých antibiotikdoplňují si

kombinace BAKTERICIDNÍ + BAKTERICIDNÍ tj. skupina I + II
nejužívanější betalaktamy + aminoglykosidy

betalaktamy + peptidy (glykopeptidy)

betalaktamy + florochinolony
aminoglykosidy + peptidy (glykopeptidy)

aminoglykosidy + rifampicin

peptidy (glykopeptidy) + florochinolony

např. endokarditidy enterokokové + streptokokové = ampicilin + aminoglykosidy

smíšené infekce Staf. + G-tyče + anaerobi = klindamycin + gentamycin

smíšené pseudomonády + proteus = aminoglykosidy + tikarcilin + klavulanát

piperacilin + tazobaktam
2. ADICE efekty se sčítají, nejčastěji kombinace bakteriostatických antibiotik

3. INDIFERENCE

výsledný efekt stejný jako té účinnější složky, neovlivňují se

užití k rozšíření spektra účinnosti
nejužívanější aminoglykosidy + linkosamidy

aminoglykosidy + florochinolony

rifampicin + makrolidy

antibiotikum + antimykotikum

4. ANTAGONISMUS

mechanismy se ruší, výsledný účinek je nižší než aktivita účinnějšího léčiva

často u kombinace baktericidních a bakteriostatických léčiv sk. II + IIIA, II + IV, III + IV

sk.I baktericidní	sk.II baktericidní	sk. III bakteristatické	sk. IV bakteristatické
aminoglykosidy polypeptidy florochinolony	peniciliny cefalosporiny monobaktamy karbapenemy vankomycin teikoplanin rifampicin	A) chloramfenikol tetracykliny makrolidy B) linkosamidy	sulfonamidy antituberkulotika

zcela nevhodné kombinace: PNC + TTC

PNC + makrolidy

PNC + cefalosporiny ( indukce betalaktamázy)
IDIKACE KOMBINACÍ

1. rozšíření antimikrobiálního spektra

• 
  smíšené infekce G+ a G-, aerobi + anaerobi kde jedno atb nepostihne celé spektrum např. masivní tramumata, hnisavé infekce v hrudníku a břišní dutině
  
• 
  např. širokospektré PNC a inhibitoty betalaktamáz
  

2. omezení nebo zpomalení vývoje rezistence

• 
  2 až 3 léky nezkřížené reaktivity
  
• 
  prokázáno u trojkombinací v léčbě TBC a kombinace amfotericinB + flucytosin
  

3. prudce probíhající infekce

• 
  ohrožující život a my nemůžeme odhadnout infekční agens .... sepse neznámého zdroje, inf. při imunodeficienci, dřeňovém útlumu
  

4. snížení nežádoucích účinků protože můžeme snížit jednotlivé dávky

5. zvýšení antibakteriální účinnosti a baktericidního synergismu po vyšetření citlivosti

6. imunosuprimovaní pacienti
nevýhody a rizika:

• 
  vyšší výskyt superinfekce rezistentními mikroorganismy a plísněmi
  
• 
  vznik rezistence na všechna antibiotika užitá v kombinaci
  
• 
  zvýšené riziko toxických reakcí a senzibilizace (přecitlivělost, endotoxinový šok)
  
• 
  zvýšené riziko metabolických interakcí
  
• 
  zatížení těžce nemocného
  
• 
  vysoká cena
  
• 
  možnost antagonismu při nesprávné kombinaci