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voting slides. The statements were presented at the World Congress

of Pediatric Gastroenterology in Iguassu Falls, Brazil, on August

19, 2008 to the scientific community and feedback was requested.

The first-draft manuscript was prepared by the chair of the

European group, Sibylle Koletzko, in collaboration with Nicola

Jones of the North American group, and the 2 epidemiologists

Karen Goodman and Marion Rowland. Because of a change in the

NASPGHAN chair, the manuscript was on hold for 18 months. In

December 2009, an updated systematic literature search was per-

formed including articles published from September 2007 to 2009.

A total of 248 new publications were retrieved and reviewed for

new evidence, which may have influence on the recommendations,

the evidence, or the strength of recommendations compared

with the version presented in August 2008 at the World Congress.

The new literature was implemented in the final draft, which then

was circulated to all members of the consensus group and their input

was worked into the manuscript.

3. RESULTS

3.1. Statements and Comments

For the first round of voting, 43 statements were presented

and agreement was reached for 22 of them. Several statements

were omitted, some combined into 1, and others reworded after

discussion. There were 21 statements in the final round of voting,

and consensus was reached for all of them. The result of the final

voting is provided for every statement.

3.2. Who Should Be Tested?

Recommendation 1

The primary goal of clinical investigation

of gastrointestinal symptoms is to determine the underlying

cause of the symptoms and not solely the presence of H pylori

infection.

Agree: 100% (AR 92%, A 8%). Grade of evidence: not

applicable.

Recommendation 2

Diagnostic testing for H pylori infection is

not recommended in children with functional abdominal pain.

Agree: 92% (AR 54%, A 23%, AS 15%, DS 8%). Grade

of evidence: high.

Comment on Recommendations 1 and 2:

Abdominal complaints such as pain, nausea, or other

dyspeptic symptoms are nonspecific and can be caused by different

organic diseases within and outside the digestive tract. These

diseases may be missed or their diagnosis and treatment delayed,

if a noninvasive test for H pylori infection is positive and treatment

initiated. For example, Levine et al (17) performed endoscopy in

children with epigastric pain and symptoms suggestive of gastro-

esophageal reflux disease. After treatment, improvement of

epigastric pain correlated with improvement of reflux disease,

but was not related to H pylori eradication. Abdominal complaints

may also be part of a functional gastrointestinal disorder (18).

Children younger than 8 years old, or even as old as 12 years, may

not be able to provide accurate descriptions of the degree, character,

and location of pain (4). Whether H pylori gastritis causes abdomi-

nal pain in the absence of PUD is still debatable. Several studies

from the 1990s applied different noninvasive tests for H pylori

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Volume 53, Number 2, August 2011

Recommendations for H pylori Infection in Children

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233

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infection and compared the prevalence of positive results in

children with recurrent abdominal pain and controls and found

no significant difference in infection rates between cases and

controls (19,20). A meta-analysis of 45 studies concluded that

H pylori

infection is not associated with abdominal pain (21).

Epidemiological studies on the prevalence of chronic or recurrent

abdominal pain in pediatric age groups in different European

countries yielded estimated frequencies ranging from 0.3% to

19%; however, the frequencies in different countries were not

related to the background of H pylori prevalence in the respective

countries (4). More recent case-control studies confirmed the lack

of evidence for a causal relation between H pylori infection and

abdominal pain. In a study of 1221 children from Germany, Bode

et al (22) identified in a multivariable logistic regression analysis

that social and familial factors (single-parent household, family

history of PUD, or functional pain) were significantly associated

with abdominal pain, but not with the H pylori status of the child, as

assessed by the

13

C-UBT. Tindberg et al (23) reported no significant

association of recurrent abdominal pain with H pylori infection in

695 schoolchildren between 10 and 12 years old. In fact, an inverse

relation was noted for H pylori positivity and the occurrence of any

abdominal pain after adjustment for selected possible confounders

(odds ratio [OR] 0.5; 95% confidence interval [CI] 0.3–0.8).

Several uncontrolled intervention studies showed improve-

ment of symptoms after treatment; however, in some of the studies,

treatment success was not monitored and eradication of the bacteria

was assumed in cases with symptomatic improvement (12,24–26).

Other studies had a short follow-up period of a few weeks only (27).

These uncontrolled intervention studies provide weak evidence of

a causal relation between H pylori infection and abdominal pain,

particularly because functional abdominal pain resolves in 30% to

70% of patients by 2 to 8 weeks after diagnosis accompanied by

reassurance of the child and the parents (28,29).

Only 1 double-blind randomized placebo-controlled trial was

performed in a population of symptomatic children with H pylori

infection, excluding cases of PUD (30). In this small trial with 20

children studied for 12 months, a relation between symptom relief

and H pylori eradication or histological healing was not observed.

In summary, at present, there is inadequate evidence

supporting a causal relation between H pylori gastritis and

abdominal symptoms in the absence of ulcer disease. Therefore,

cases of abdominal pain consistent with the diagnostic criteria of

functional pain (18) should not be investigated for H pylori, unless

upper endoscopy is performed during the diagnostic workup in

search for organic disease.

Recommendation 3

In children with first-degree relatives

with gastric cancer, testing for H pylori may be considered.

Agree: 93% (AR 29%, A 50%, AS 14%, D 7%). Grade of

evidence: low.

Comment on Recommendation 3:

A causal relation between H pylori infection and the risk

of gastric malignancies, including cancer and gastric marginal zone

B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)

type, has been shown in animal models and is supported by several

epidemiological and intervention studies (31–34). Both of these

cancer types are extremely rare during the first 2 decades of life.

Although H pylori–associated gastric cancer has not been reported

in children, MALT lymphomas have been described in a few

H pylori

–infected pediatric patients (2,3).

In 1994, the World Health Organization declared H pylori

a class I carcinogen. A meta-analysis estimated that the risk

for gastric cancer is increased by a factor of 2 to 3 in H pylori–

infected individuals. The risk is further increased if only noncardia

carcinomas are considered; however, the risk of gastric cancer not

only depends on the infection itself but also is strongly modified

by the presence of bacterial virulence factors (35) and other factors

such as the genetic makeup of the host and environmental

influences, including diet (36). The eradication of H pylori may

have the potential to decrease the risk of gastric cancer (37–39). In

a large interventional trial in adults, subgroup analysis suggested

that eradication may be beneficial in people without precancerous

lesions (39). The time point for an effective intervention,

and therefore screening strategy, however, is not yet clear (40).

In previous studies of patients younger than 45 years old with

gastric cancer, H pylori had been identified as a risk factor (41).

Individuals with a positive family history for gastric cancer

are considered a high-risk group. The risk may be particularly high

in H pylori–infected children in whom the father or the mother is

affected by gastric cancer. This child not only shares genetic and

environmental factors with the affected parent but may also have the

same bacterial strain with pathogenic properties (42,43). Therefore,

the risk of gastric cancer may be much higher for individual

children with such histories than what has been estimated from

epidemiological studies that lack information on relevant factors.

Although there is little evidence that addresses whether this

approach is beneficial, there was strong agreement within the panel

that testing for H pylori infection be considered in children with

a first-degree relative with gastric cancer. There was also agreement

that if H pylori infection is confirmed in these children either with

a reliable noninvasive test or with biopsy-based methods, treatment

should be offered and the success of therapy evaluated to ensure

successful eradication.

Approximately 70% of gastric MALT lymphomas can be

successfully treated with H pylori eradication. In the rare cases of

H pylori

–infected children with established MALT lymphoma,

eradication therapy needs to be performed regardless of the staging

of the lymphoma. The translocation t(11;18)(q21;q21) character-

istic of MALT lymphoma is recognized to be a marker of H pylori

independence, but this marker is found in only half of the MALT

lymphomas that are resistant to H pylori eradication (44). In patients

with the translocation t(11;18)(q21;q21), conventional chemo-

therapy can be considered in addition to eradication of H pylori.

Screening for H pylori infection in the general population is

not recommended. In populations with a high prevalence of H pylori

infection, the benefit of screening can be assessed by considering

the risk of H pylori–associated gastric cancer in particular popu-

lations, along with the health care priorities of those populations. In

populations with a high incidence of gastric cancer and in which

gastric cancer–screening programs are in place, children can be

included in screening programs for H pylori infection, and close

surveillance in those who develop atrophy or intestinal metaplasia is

indicated.

Recommendation 4

In children with refractory iron-defi-

ciency anemia in which other causes have been ruled out, testing

for H pylori infection may be considered.

Agree: 100% (AR 36%, A 36%, AS 28%). Grade of

evidence: low.

Comment on Recommendation 4:

Iron-deficiency anemia in children and adolescents may have

different causes. If noninvasive diagnostic tests are not able to find

the cause and/or if the iron deficiency is refractory to oral iron

therapy, then diagnostic upper endoscopy is indicated. In these

situations, mucosal biopsies are taken to rule out pathologic con-

ditions such as celiac disease. In addition, gastric biopsies are taken

for evaluation of H pylori by histology and culture because H pylori

infection may be the cause of iron-deficiency anemia, even in the

Koletzko et al

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Volume 53, Number 2, August 2011

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absence of erosions or ulceration (45,46) or gastrointestinal symp-

toms (47).

Several studies have shown an association between low iron

status and H pylori infection (48–50). Because both H pylori

infection and iron deficiency are associated with poor socioeco-

nomic and hygienic conditions, and cross-sectional studies cannot

determine whether the purported cause preceded the effect, only

randomized intervention studies can provide strong evidence of

a causal relation. The first randomized placebo-controlled study

included only 22 H pylori–infected pediatric patients randomized

into 3 treatment arms: iron only, eradication therapy only, or both

(48). Eradication therapy increased hemoglobin levels even without

iron substitution, whereas iron therapy alone did not. In a study

of 140 children between 6 and 16 years old from Turkey, it was

reported that eradication therapy in the absence of iron supple-

mentation was sufficient to improve iron deficiency and anemia

(49); however, this beneficial effect of H pylori therapy on iron

status could not be confirmed in recent intervention trials in children

living in Alaska and Bangladesh (50,50a). Further placebo-

controlled studies are needed to show whether H pylori infection

can cause iron deficiency even in the absence of mucosal breaks

because low iron status can have harmful effects on both mental and

physical development.

Recommendation 5

There is insufficient evidence that H pylori

infection is causally related to otitis media, upper respiratory

tract infections, periodontal disease, food allergy, SIDS,

idiopathic thrombocytopenic purpura, and short stature

.

Agree: 100% (AR 36%, A 28%, AS, 36%). Grade of

evidence: low.

Comment on Recommendation 5:

A wide variety of extraintestinal manifestations are

suggested to be associated with H pylori infection; however, current

evidence for a causal relation for these associations in children is

not compelling (51–62).

3.3. Which Diagnostic Test Should Be Applied

in Which Situation?

Numerous tests that detect H pylori are available. They are

divided into noninvasive and invasive tests. Invasive tests require

gastric tissue for detecting the organism and include culture, rapid

urease test, histopathology, polymerase chain reaction, and FISH.

(63). Noninvasive tests include different methods for the detection

of H pylori antigens in stool, detection of antibodies against

H pylori

in serum, urine, and oral samples, and the

13

C-UBT.

The sensitivities and specificities obtained in different pediatric

studies have been reviewed by the 4 members of the guideline

subgroup and recently published (63).

All diagnostic tests are generally feasible in children; how-

ever, tests requiring patient cooperation, such as the UBT, are more

difficult to perform in infants, toddlers, or physically challenged

children. A crucial question for all tests performed in a pediatric

population is whether the accuracy of the applied method is

influenced by the age of the tested child. It is necessary to consider

different age groups: infants, toddlers, preschool-age and school-

age children, and adolescents (64). Most of the validation studies in

children included only a few H pylori–infected infants and toddlers.

Therefore, the information with respect to sensitivity is limited in

these age groups.

It is necessary to compare a test to a reference standard;

however, no single test for detection of H pylori infection can be

used as a fully reliable reference method. Culture is the only method

that is considered to be 100% specific, a positive culture being

sufficient to prove H pylori infection, but its sensitivity is lower

(65,66). For that reason, concordant results of at least 2 tests are

needed to define the H pylori infection status. For noninvasive

tests, biopsy-based tests should be the reference. If culture was

not successful or not performed, concordant positive results for

histology and rapid urease test indicate a positive H pylori status.

The definition of a negative H pylori status is that all of 2 or

3 invasive tests performed are negative. For the validation of an

invasive test, such as histopathology, other biopsy-based tests, with

or without the combination of reliable noninvasive tests, should be

the reference. All of the tests are suitable for the detection

of infection before and after treatment, with the exception of

serology, which may remain positive for some time after successful

eradication.

For the interpretation of test results, factors that can lead to

false-positive or false-negative results must be known and

considered. Antibiotics, including penicillin and cephalosporines,

and acid-suppressive drugs, particularly PPIs, should be discon-

tinued before testing for at least 4 and 2 weeks, respectively. This

recommendation is extrapolated from adult studies (67–69).

Recommendation 6

For the diagnosis of H pylori infection

during EGD, it is recommended that gastric biopsies (antrum

and corpus) for histopathology are obtained.

Agree: 93% (AR 33%, A 40%, AS 20%, DS 7%). Grade

of evidence: moderate.

Recommendation 7

It is recommended that the initial

diagnosis of H pylori infection be based on either positive

histopathology R positive rapid urease test or a positive culture.

Agree: 100% (AR 36%, A 50%, AS 14%). Grade of

evidence: moderate.

Comment on Recommendations 6 and 7:

For histology, 2 biopsies should be obtained from both

the antrum and the corpus, and the findings should be reported

according to the updated Sydney classification (70). Because the

density of H pylori may be patchy, the sensitivity increases with the

number of biopsies taken. Normally, the highest bacterial count is

found in the antrum; however, in cases of low gastric acidity, the

bacteria may be present only in the corpus. In a small single-center

study of children undergoing endoscopy for symptoms of acid

peptic disease in Italy, in 22 children in whom H pylori infection

was identified, biopsies of the cardia were more sensitive for the

detection of H pylori than biopsies of the antrum or corpus (71);

however, these findings need to be confirmed in additional centers.

Special staining (Giemsa or silver stain) and immunohistochemistry

may improve the detection of H pylori. Biopsies should be stained

with hematoxylin and eosin for histopathology because this is the

best method to detect atrophy and intestinal metaplasia. Atrophy

can be assessed only in biopsy material that is oriented correctly,

and diagnostic concordance between pathologists can be difficult

to achieve. Histopathology also allows the recognition of the rare

Helicobacter heilmannii

infection (72).

In children with suspected H pylori infection, it is highly

recommended to take not only biopsies for histopathology but also

1 biopsy each for a rapid urease test and, if available, culture. The

suspicion of an infection is often based on the macroscopic findings

of a nodular mucosa in the antrum or bulbus and/or gastric or

duodenal erosions or ulcerations. The rationale for the recommen-

dation to perform more than 1 diagnostic test is based on the

sensitivity results of invasive tests, which range from 66% to

100% for histology and from 75% to 100% for rapid urease tests

in published series from children (63). With decreasing prevalence

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Volume 53, Number 2, August 2011

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of the infection in pediatric populations in many areas of

Europe and North America, the predictive values of the diagnostic

test results fall. For example, a test with a sensitivity of 90% has a

positive predictive value of only 50%, if the prevalence of the

infection in the population is 10%. Therefore, concordant

positive results on 2 different tests are recommended to confirm

the diagnosis and justify the costs and adverse effects of treatment.

If the results of histology and rapid urease test are discordant, then

a noninvasive test (UBT or stool test) should be applied.

One exception from the rule of 2 concordant test results is a

positive culture, which is 100% specific and therefore in itself

sufficient to diagnose H pylori infection. Another exception is the

presence of a bleeding peptic ulcer, in which case 1 positive biopsy-

based test is considered to be sufficient to initiate anti-H pylori

therapy. A recent meta-analysis on the accuracy of diagnostic tests

in adults with PUD clearly indicated that active bleeding decreases

the sensitivity of invasive diagnostic tests, but the specificity is

high (73).

Recommendation 8

The

13

C-UBT is a reliable noninvasive test

to determine whether H pylori has been eradicated.

Agree: 94% (AR 67%, A 20%, AS 7%, DS 6%). Grade

of evidence: high.

Comment on Recommendation 8:

The UBT has been evaluated in a large number of pediatric

studies of high quality against a reference standard, both before

and after therapy (74 – 78). In spite of a high variability of tracer

dose and tracer application, the type of test meal, the duration of the

fasting period before the meal, the time point of breath sampling,

the type of analysis, and the cutoff levels, this test has a high

accuracy, sensitivity, and specificity (63,64). When the UBT is

performed, the patient should have an empty stomach before

receiving an acid drink (apple or orange juice, citric acid solution)

because the urease activity of the bacteria decreases rapidly

with increasing pH (79). After ingestion of the tracer, the drink

without tracer should be provided to the child to avoid degradation

of the tracer by oral flora. This is a particular problem in infants

and toddlers and may at least in part explain the lower specificity

reported in children younger than 6 years old compared with

older children (74,76,80 – 84). False-positive results can also

occur in young children because of the lower distribution

volume and a different CO

2

production rate, which can be adjusted

for (85).

Recommendation 9

A validated ELISA for detection of H