Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

may be minimal, as in this case. Fibrin-platelet

vegetations may be difficult to visualize even with

transesophageal echocardiogram, possibly be-

cause the vegetations are very friable and may

embolize shortly after they form. However, cere-

bral infarcts or a fluctuating level of consciousness,

with or without focal signs, should prompt a dili-

gent search for a coagulopathy in a cancer patient.

Sequelae of Hypoxia

Following apparent recovery from an acute

hypoxic insult, about 3%

195

of patients relapse

into a severe delayed postanoxic encephalop-

athy. Our own experience with this disorder

now extends to well over 20 cases (Patient

1–1). The onset in our patients has been as

early as 4 days and as late as 14 days after the

initial hypoxia; reports from other authors give

an even longer interval.

196

The clinical picture

includes an initial hypoxic insult that usually is

sufficiently severe that patients are in deep

coma when first found but awaken within 24

to 48 hours. Occasionally, however, relapse

has been reported after a mild hypoxic insult

that was sufficient only to daze the patient and

not to cause full unconsciousness.

196

In either

event, nearly all patients resume full activity

within 4 or 5 days after the initial insult and

then enjoy a clear and seemingly normal in-

terval of 2 to 40 days. Then, abruptly, affected

subjects become irritable, apathetic, and con-

fused. Some are agitated or develop mania.

Walking changes to a halting shuffle, and dif-

fuse spasticity or rigidity appears. The deteri-

oration may progress to coma or death or may

arrest itself at any point. Most patients have a

second recovery period that leads to full health

within a year,

195

although some remain per-

manently impaired. Hyperbaric oxygen given

at the initial insult does not appear to prevent

the development of this neurologic problem.

197

The MRI reveals a low apparent diffu-

sion coefficient, which recovers over several

months to a year. The typical distribution of

lesions includes the deep white matter, partic-

ularly in the posterior part of the hemisphere,

and the basal ganglia. This pattern is similar

to the distribution of infarcts seen in patients

with mitochondrial encephalopathies and may

be due to the impairment of cellular oxidative

metabolism in both cases. The serial changes

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

219

are consistent with cytotoxic edema, perhaps

from apoptosis triggered by the hypoxia.

198

The

pathogenesis of the delay to neurologic dete-

rioration is not known.

Patient 5–11

A 35-year-old electrical engineer was diagnosed

with hypokalemic periodic paralysis. Attacks were

often precipitated by eating foods rich in sugar,

which caused a sudden drop in potassium. One

day, after eating a jelly doughnut he went to ex-

ercise in the gym. He became gradually weaker

and called for help, but soon was so weak that he

became apneic. Despite the eventual participation

of bystanders in artificial ventilation, he suffered

an estimated period of about 5 minutes of severe

hypoxia. He was resuscitated by paramedics and

brought to the hospital, where he awoke quickly

and resumed normal activity. On the fourth day

after his hypoxic event he became drowsy, then

lapsed into a stuporous state and then a coma.

After about a week he again woke up but was

blind, and soon developed athetotic limb move-

ments. When he was seen 3 months later he was of

normal intelligence, had normal pupillary light

responses, but did not have conscious light per-

ception. There was facial grimacing and constant

chorea and athetosis in all four limbs. MRI scan of

the brain demonstrated white matter injury in both

the posterior parts of both cerebral hemispheres as

well as the basal ganglia bilaterally.

Delayed coma after hypoxia has been re-

ported most often after carbon monoxide or

asphyxial gas poisoning, but as shown in Patient

5–11, cases are known in which other injuries,

including hypoglycemia, cardiac arrest, stran-

gulation, or a complication of surgical anes-

thesia, have provided the antecedent insult.

Often, the neurologic changes are at first mis-

taken for a psychiatric disorder or even a sub-

dural hematoma because of the lucid interval.

Mental status examination clarifies the first of

these errors, and the diffuse distribution of the

neurologic changes, the lack of headache, and

the absence of signs of rostral caudal deterio-

ration as well as MRI eliminate the second.

Pathologically, the brains of patients dying

of delayed postanoxic deterioration contain dif-

fuse, severe, and bilateral leukoencephalopa-

thy of the cerebral hemispheres with sparing

of the immediate subcortical connecting fibers

and, usually, of the brainstem.

199

Demyelin-

ation is prominent and axis cylinders appear

reduced in number. The basal ganglia are

sometimes infarcted,

200

but the nerve cells of

the cerebral hemispheres and the brainstem

remain mostly intact. The mechanism of the

unusual white matter response is unknown. A

few patients have been reported to have had

aryl-sulfatase-A pseudodeficiency. This genetic

defect is not known to cause cerebral disease

and its relationship to the demyelination is un-

clear.

201

The diagnosis of coma caused by

postanoxic encephalopathy is made from the

history of the initial insult and by recognizing

the characteristic signs and symptoms of met-

abolic coma. There is no specific treatment,

but bedrest for patients with acute hypoxia

may prevent the complication.

Another sequela of severe diffuse hypoxia is

the syndrome of intention or action myoclo-

nus.

202

Patients suffering from this syndrome

generally have had an episode of severe hyp-

oxia caused by cardiac arrest or airway ob-

struction and have usually had generalized

convulsions during the hypoxic episode. About

40% of patients who do not regain conscious-

ness after cardiac resuscitation develop myo-

clonic status epilepticus.

203

The development

of myoclonic status epilepticus in the comatose

patient portends a poor prognosis, although we

have seen an occasional patient recover. Af-

fected patients who awaken from posthypoxic

coma usually are dysarthric, and attempted vol-

untary movements are marked by myoclonic

jerks of trunk and limb muscles. The path-

ophysiologic basis of this disorder has not

been established. Electrophysiologically, the

myoclonus can be either cortical or subcorti-

cal.

204

The cortical form may respond to leve-

tiracetam; the subcortical may respond to

5-hydroxytryptophan.

204

DISORDERS OF GLUCOSE OR

COFACTOR AVAILABILITY

Hypoglycemia

Hypoglycemia is a common and serious

cause of metabolic coma and one capable of

remarkably varied combinations of signs and

220

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

symptoms.

205

Among patients with severe hy-

poglycemic coma, most have been caused by

excessive doses of insulin or oral hypoglycemic

agents for the treatment of diabetes. In one

series of 51 patients admitted to the hospital

for hypoglycemia, 41 were diabetics, 36 being

treated with insulin and five with sulfonylurea

drugs. In nondiabetic patients, the hypogly-

cemia had been induced by excessive alcohol

and one patient had injected herself with in-

sulin in a suicide attempt.

206

Less frequent

causes of hypoglycemic coma were insulin-

secreting pancreatic adenomas, retroperito-

neal sarcomas, and hemochromatosis with liver

disease. In patients taking either insulin or

oral hypoglycemics, the addition of fluoroqui-

nolones, mostly gatifloxacin or ciprofloxacin,

may induce severe hypoglycemia

207

(gatiflox-

acin can also cause hyperglycemia

208

). The in-

take of alcohol and perhaps psychoactive drugs

in insulin-treated diabetics with severe hypo-

glycemia is relatively common. In fact, alcohol

alone is responsible for a significant percentage

of patients with severe hypoglycemia.

209

It is

therefore important to check blood glucose

even in patients in whom cognitive impairment

can be attributed to alcohol ingestion. Fortu-

nately, in most emergency departments a blood

glucose from a fingerstick is done as a matter

of course in any patient with altered men-

tal status.

Pathologically, hypoglycemia directs its main

damage at the cerebral hemispheres, produc-

ing laminar or pseudolaminar necrosis in fatal

cases, but largely sparing the brainstem. Clini-

cally, the picture of acute metabolic encepha-

lopathy caused by hypoglycemia usually pres-

ents in one of four forms: (1) as a delirium

manifested primarily by mental changes with

either quiet and sleepy confusion or wild ma-

nia; (2) coma accompanied by signs of multi-

focal brainstem dysfunction including neuro-

genic hyperventilation and decerebrate spasms.

In this form pupillary light reactions, as well as

oculocephalic and oculovestibular responses,

are usually preserved to suggest that the un-

derlying disorder is metabolic. The patients

sometimes have shiver-like diffuse muscle ac-

tivity and many are hypothermic (338C to

358C); (3) as a stroke-like illness characterized

by focal neurologic signs with or without ac-

companying coma. In one series of patients

requiring hospital admission, 5% suffered tran-

sient focal neurologic abnormalities.

206

In pa-

tients with focal motor signs, permanent motor

paralysis is uncommon and the weakness tends

to shift from side to side during different ep-

isodes of metabolic worsening. This kind of

shifting deficit, as well as the fact that focal

neurologic signs also occur in children in coma

with severe hypoglycemia, stands against ex-

plaining the localized neurologic deficits as be-

ing caused by cerebral vascular disease; (4) as

an epileptic attack with single or multiple gen-

eralized convulsions and postictal coma. In one

series, 20% had generalized seizures.

206

Many

hypoglycemic patients convulse as the blood

sugar level drops, and some have seizures as

their only manifestation of hypoglycemia lead-

ing to an erroneous diagnosis of epilepsy. The

varying clinical picture of hypoglycemia often

leads to mistaken clinical diagnoses, particu-

larly when in a given patient the clinical pic-

ture varies from episode to episode, as in

Patient 5–12.

Patient 5–12

A 45-year-old woman was hospitalized for treat-

ment of a large pelvic sarcoma. She had liver

metastases and was malnourished. On morning

rounds she was found to be unresponsive. Her

eyes were open, but she did not respond to ques-

tioning, although she moved all four extremities

in response to noxious stimuli. She was sweating

profusely. The blood glucose was 40 mg/dL. Her

symptoms cleared immediately after an intrave-

nous glucose infusion. The next day her roommate

called for help when the patient did not respond

to her questions. This time she was awake and

alert but globally aphasic with a right hemiparesis.

Again she was hypoglycemic, and the symptoms

resolved after the infusion of glucose.

Comment: The variability and neurologic find-

ings from episode to episode make hypoglycemia

a great imitator, particularly of structural disease

of the nervous system, raising the question of

whether prehospital blood glucose measurement

should be done in all patients suspected by emer-

gency medical services of having had a stroke. In

one such series of 185 patients suspected of ‘‘ce-

rebral vascular accident,’’ five were found to be

hypoglycemic and all were medication-controlled

diabetics. All of these patients improved after re-

ceiving glucose.

210

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

221

Neither the history nor the physical exami-

nation reliably distinguishes hypoglycemia from

other causes of metabolic coma, although (as

is true in hepatic coma) an important clinical

point is that the pupillary and vestibulo-ocular

reflex pathways are almost always spared. The

great danger of delayed diagnosis is that the

longer hypoglycemia lasts, the more likely it is

to produce irreversible neuronal loss. This may

be the reason that more diabetics treated with

insulin have EEG abnormalities than those

treated with diet alone.

211

Insidious and pro-

gressive dementia is not rare among zealously

controlled diabetics who often suffer recurrent

minor hypoglycemia. Hypoglycemic seizures

cause permanent cognitive deficits in children

with diabetes,

212

but even repetitive episodes

of hypoglycemia without seizures can lead to

cognitive dysfunction.

213

Patients with severe

hypoglycemia often have changes on MRI sug-

gesting cerebral infarction (hyperintensity on

diffusion-weighted images).

90

These abnormal-

ities may reverse after treatment with glucose

and thus do not imply permanent damage.

214

Subtle hypoglycemia can go unrecognized, as

Patient 5–13 illustrates.

Patient 5–13

A 77-year-old man with unresectable mesothe-

lioma who had lost his appetite and was losing

weight awoke one morning feeling ‘‘unusually

good’’ and for the first time in weeks having an

appetite. He got dressed and while descending the

stairs from his bedroom slipped and fell but did not

injure himself. He seated himself at the breakfast

table, but despite indicating an appetite did not

attempt to eat. His wife noticed that his speech

was slurred, his balance was poor, and he did not

respond appropriately to questions. She finally

coaxed him to eat and after breakfast he returned

entirely to normal. The following morning the

same thing happened and his wife brought him to

the emergency department, where his blood sugar

was determined to be 40 mg/dL. He responded

immediately to glucose.

Comment: What appeared to be hunger should

have been a clue that he was hypoglycemic, but

because the patient was not a diabetic, neither he

nor his family had any suspicion of the nature of

the problem. His wife dismissed the first episode

because he recovered after breakfast. Alert emer-

gency department physicians recognized the na-

ture of the second episode and treated him ap-

propriately.

Once recognized, the treatment is simple.

Ten percent glucose given intravenously in 50-

mL (5g) aliquots to restore blood glucose to

normal levels prevents the possible deleterious

overshoot of giving 50% glucose.

215

Restoring

blood glucose will almost always return neuro-

logic function to normal, although sometimes

not immediately. However, prolonged coma and

irreversible diffuse cortical injury can occasion-

ally result from severe hypoglycemia. Relapses,

particularly in patients taking sulfonylureas, are

common. The sulfonylurea agents cause hypo-

glycemia by binding to a receptor on pancreatic

beta cells, the inactive ATP-dependent potas-

sium channels causing depolarization of the

beta cell and opening voltage-gated calcium

channels to release insulin. Octreotide binds to

a second receptor of the pancreatic beta cell

and inhibits calcium influx, reducing the se-

cretion of insulin after depolarization. This

drug has been used to treat those patients with

sulfonylurea overdose who are resistant to IV

glucose.

147

Hyperglycemia

The diabetic patient must walk a tight line

between hypoglycemia and hyperglycemia, as

both can damage the brain. As indicated on

page 203, increasing evidence suggests that

hyperglycemia deleteriously affects the prog-

nosis in patients with brain injury whether due

to trauma or stroke. Increasing efforts are be-

ing made to control blood glucose in intensive

care units, although it is not yet clear how that

affects prognosis.

73

Hyperglycemia is associ-

ated with cognitive defects and an increased

risk of dementia, particularly in the elderly.

216

Diabetic encephalopathy can be caused at least

in part by toxic effects of hyperglycemia on the

brain that include increased polyol pathway flux,

sorbitol accumulation, myoinositol depletion,

increased oxidative stress, nonenzymatic pro-

tein glycation, and disturbed calcium homeo-

stasis.

216

Hyperglycemia also has acute effects

on the brain, as in the syndrome of diabetic

nonketotic hyperosmolar states, as discussed in

222

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

the section on hyperosmolality (page 255), and

can result in delirium, stupor, or coma.

Cofactor Deficiency

Deficiency of one or more of the B vitamins can

cause delirium, stupor, and ultimately demen-

tia, but only thiamine deficiency seriously con-

tends for a place in the differential diagnosis of

coma.

136,217,218

Thiamine deficiency produces Wernicke’s

encephalopathy, a symptom complex caused

by neuronal dysfunction that, if not reversed,

promptly leads to damage of the gray matter

and blood vessels surrounding the third ven-

tricle, cerebral aqueduct, and fourth ventri-

cle.

217

Why the lesions have such a focal dis-

tribution is not altogether understood since,

when thiamine is not ingested, it disappears

from all brain areas at about the same rate.

One investigator has proposed that with severe

thiamine deficiency, glutamate and glutamic

acid decarboxylase accumulate in peripheral

tissues. The elevated levels of glutamate in the

blood pass through circumventricular organs

(brain areas without a blood-brain barrier) into

the cerebral ventricles and contiguous brain,

finally diffusing into the extracellular space

of diencephalic and brainstem tissues. The

damage to cells in this area is then produced

by glutamate excitotoxicity.

16

Because alpha-

ketoglutarate dehydrogenase is thiamine de-

pendent and rate limiting in the tricarboxylic

acid cycle, focal lactic acidosis, decreases in

cerebral energy, and resultant depolarization

have also been postulated as causes of the focal

defect.

15

In addition, a thiamine-dependent

enzyme, transketolase, loses its activity in the

pontine tegmentum more rapidly than in other

areas, and it is presumed that a focal effect

such as this is related to the restricted patho-

logic changes. Thiamine reverses at least some

of the neurologic defects in Wernicke’s en-

cephalopathy so rapidly that for years phy-

sicians have speculated that the vitamin is

involved in synaptic transmission. Thiamine-

deficient animals have a marked impairment of

serotonergic neurotransmitter pathways in the

cerebellum, diencephalon, and brainstem.

219

The areas of diencephalic and brainstem in-

volvement in animals correspond closely to the

known distribution of pathologic lesions in

humans with Wernicke’s encephalopathy. Thi-

amine affects active ion transport at nerve ter-

minals and is necessary for regeneration and

maintenance of the membrane potential.

220

The ultimate cause of thiamine deficiency is

absence of the vitamin from the diet, and the

most frequent reason is that patients have sub-

stituted alcohol for vitamin-containing foods.

A danger is that the disease can be precipitated

by giving vitamin-free glucose infusions to

chronically malnourished subjects. A significant

number of elderly hospitalized patients have

evidence of moderate to severe thiamine defi-

ciency. Before it was routine to add thiamine to

intravenous infusions in hospitalized patients,

we encountered on the wards in a cancer hos-

pital one or two very sick patients a year who

were not eating and developed Wernicke’s dis-

ease when being nourished by IV infusions

221

without vitamins. We still encounter occasional

such patients on the wards in a general hospital.

In some cases that we have seen, thiamine had

been prescribed orally. However, its absorption

orally is unreliable, particularly in patients who

are malnourished; hence, it must be supplied by

IV or IM injection for at least the first few days

in any patient with suspected Wernicke’s en-

cephalopathy.

As would be expected with lesions involving

the diencephalic and periaqueductal struc-

tures, patients are initially obtunded and con-

fused, and often have striking memory failure.

Deep stupor or coma is unusual, dangerous,

and often a preterminal development. How-

ever, such behavioral symptoms are common

to many disorders. They can be attributed to

Wernicke’s disease only when accompanied

by nystagmus, oculomotor paralysis, and im-

paired vestibulo-ocular responses that are sub-

sequently reversed by thiamine treatment. In