Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

and recruitable cerebral networks (both MCS

patients studied

121

had herniated with mid-

brain signs of third nerve palsies during the

acute phase of their injuries). As discussed in

Chapter 1, the paramedian mesencephalon and

thalamus contain several interconnected brain

systems that interact closely with the brain-

stem arousal systems. Although these struc-

tures were originally identified as the primary

arousal systems, the thalamic intralaminar nu-

clei (ILN) (and paralaminar regions of the

thalamus rich in neurons that preferentially

project to layer I of the cerebral cortex), the

mesencephalic reticular formation (MRF),

and their connections with the thalamic retic-

ular nucleus appear to play a key role linking

arousal states to the control of moment-to-

moment intention or attentional gating (re-

viewed in

144

). These structures are well posi-

tioned to control interactions of the cerebral

cortex, basal ganglia, and thalamus through

their patterns of innervation within the cortex

as well as rich innervation from the brainstem

arousal systems.

145,146

Even incomplete in-

juries to these networks may produce unique

deficits in maintaining adequate cerebral ac-

tivation and patterns of brain dynamics neces-

sary to establish, maintain, and complete com-

plex behaviors.

The Potential Role of Regionally

Selective Injuries Producing

Widespread Effects on

Brain Function

At least three different mechanisms may lead

to marked alteration of integrative brain ac-

tivity following relatively focal or regionally

restricted brain lesions: (1) a form of passive

inhibition of a brain area following deaffer-

entation of remote but strongly connected ar-

eas, (2) active inhibitory phenomena resulting

from altered connectivity and neuronal func-

tion following injury, and (3) persistent or par-

oxysmal functional activity producing excess

excitation of distributed neuronal networks.

121

Whether such processes underlie partially re-

versible impairment of cognitive function in

severely disabled patients is unknown. It is

likely, however, that transient changes in dis-

tributed network function underlie the wide

fluctuations in cognitive performance in some

MCS patients and patients who emerge from

MCS. These phenomena are well known but

not frequently described in the medical liter-

ature.

91,127

We briefly discuss potentially rel-

evant sources of variations of brain dynamics

within the wakeful state of the injured brain.

A relatively common finding following focal

ischemia or traumatic brain injury is a reduc-

tion in cerebral metabolism in brain regions

remote from the site of injury. This transsy-

naptic (or ‘‘crossed’’) down-regulation of dis-

tant neuronal populations results from the loss

of excitatory inputs from the damaged re-

gions.

147

The clinical significance of these

changes is unclear, although electrophysiologic

correlates have been identified. A recent study

by Gold and Lauritzen

148

showed that al-

though changes in blood flow may be modest

in remote cortical regions, the transsynaptic

down-regulation produces dramatic decreases

in neuronal firing rates (e.g., a neuronal firing

rate decreased by 80% with only a 20% re-

duction in regional blood flow). Thus, stable

374

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

down-regulation of cortical, thalamic, or basal

ganglia neuronal populations through passive

inhibition secondary to deafferentation is a

possible source of functionally reversible al-

teration of cerebral network function. Intrinsic

neuronal membrane properties allow nonlin-

ear state changes on the basis of small devia-

tions in excitation. In vivo experimental studies

demonstrate that the loss of excitatory drive

to neuronal populations as a result of transsy-

naptic down-regulation produces a powerful

form of inhibition that hyperpolarizes the neu-

ronal membrane potential.

149

In cerebral cor-

tex

150

and basal ganglia,

151

up and down states

have been identified in in vitro studies com-

parable to burst and tonic mode firing in the

thalamus (Chapter 1). The potential interplay

of these mechanisms in the setting of brain

injury remains to be unraveled, but the ob-

servations suggest mechanisms by which large

connected networks of potentially functional

systems might remain dormant despite a bal-

ance of neuromodulators producing a wakeful

EEG and arousal pattern.

152

Other types of alteration of the balance of

excitation and inhibition, particularly hypersyn-

chronous discharges, may play a key role. Ex-

perimental studies have shown increased excit-

ability following even modest brain trauma that

may promote epileptiform activity in both cor-

tical and subcortical regions.

153,154

Hypersyn-

chronous activity within relatively restricted

networks may underlie several different clinical

phenomena following structural brain injuries.

For example, a patient fluctuating from classic

akinetic mutism to interactive awareness fol-

lowing an encephalitic injury

155

had epilepti-

form activity in the thalamus that appeared only

as surface slow waves in the EEG. Such a mech-

anism might also explain a reported case of

episodic remission of akinetic mutism.

91

A 52-

year-old man remained in an akinetic mute state

following the rupture of a basilar artery aneu-

rysm with infarcts in the thalamus and basal

ganglia. This behavioral state persisted without

change for 17 months, at which time a sponta-

neous fluctuation in behavioral state occurred,

described as a return to his ‘‘premorbid state,

with full return of his demeanor and affect.’’

The patient’s functional recovery lasted 1 day

and then he relapsed. One year after this event,

the patient had a second ‘‘awakening’’ following

a grand mal seizure. Electroconvulsive therapy,

tried empirically, also reproduced the change.

A related mechanism may explain the late

emergence from MCS reported by Clauss and

colleagues.

127

A 28-year-old man suffered a

diffuse axonal injury (presumably grade III

with subcortical hemorrhages in the basal gan-

glia, thalamus, and brainstem). Spontaneous

eye opening with a GCS of 9 persisted for 3

years following injury until 10 mg of zolpidem

(a GABA

A

potentiator that binds to many of

the same sites as benzodiazepines) was admin-

istered. Within 15 minutes of administration,

the patient began to speak and was able to

respond to questions with ‘‘yes or no’’ answers

and ultimately demonstrated intact remote and

immediate memory. Temporary remission of

chronic aphasia in a 52-year-old woman 3 years

following administration of zolpidem has also

been reported.

156

In this patient, regional ce-

rebral blood flow (CBF) measurements using

SPECT demonstrated a 35% to 40% increase

in the medial frontal cortex bilaterally, and left

middle frontal and supramarginal gyri (Broca’s

area) 30 minutes after zolpidem ingestion. Sim-

ilar mechanisms most likely underlie the well-

publicized cases of Gary Dockery (‘‘The Coma

Cop’’) and Donald Herbert, a fireman who

made international headlines in 2005 with a

marked recovery of speech and cognitive func-

tion after 9 years of remaining in MCS fol-

lowing traumatic brain injury.

Injury to the paramedian thalamus (intra-

laminar and related thalamic nuclei) and upper

brainstem alone can produce widespread hemi-

spheric transsynaptic down-regulation,

157,158

as well as a variety of paroxysmal disturbances.

Most common among the types of paroxysmal

alterations in brain dynamics following injury

to the paramedian thalamus are generalized

epileptic seizures, typically variations of the

3/s spike-and-wave form.

90,159

Other less well-

known phenomena, such as oculogyric crises,

are also associated with injuries to this region.

160

Hypersynchronous discharges restricted to the

thalamostriatal system might also account for

forms of catatonia

161,162

and the obsessive-

compulsive disorder infrequently observed

after brain injuries.

163

Thus, damage to the up-

per brainstem and medial thalamus, in combi-

nation with other cerebral injuries, may lead to

a variety of partially reversible mechanisms of

dysfunction that could contribute to a reduced

baseline activity in severely disabled patients

and provide a structural basis for wide varia-

tion in functional performance. Overreliance

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

375

on clinical examination features and structural

imaging may fail to identify such changes in

brain dynamics arising in the setting of abnor-

mal connective topologies induced by severe

injuries.

ETHICS OF CLINICAL

DECISION MAKING AND

COMMUNICATION WITH

SURROGATES (J.J. FINS)

Decisions concerning care for patients with

severe disorders of consciousness necessarily

involve surrogates. Family members, friends,

or other intimates must make decisions about

care or its withdrawal. In this section, we con-

sider the special challenges faced by those

decision makers entrusted with the care of a

patient with a disorder of consciousness and

describe what practitioners might do to ease

their burden by improving communication.

Surrogate Decision Making,

Perceptions, and Needs

A surrogate decision maker is a person, other

than the patient, who directs care when the

patient is unable to provide consent. Under pre-

vailing legal and ethical norms, surrogate de-

cisions should be based on what is known about

the patient’s expressed choices when he or she

was able to give informed consent.

164

Thus,

surrogates should follow expressed wishes of the

patient when they are known and invoke sub-

stituted judgment, what is believed or inferred

about patient choices, when actual preferences

are unknown. In the absence of evidence of

prior wishes or known patient values, surro-

gates should invoke a best interests standard,

intended to represent what an average person

would do when confronted by prevailing cir-

cumstances.

When working with surrogates, the physi-

cian must determine who among many has

standing and priority.

165

A surrogate designated

by the patient through an advance directive

has precedence over other potential decision

makers because he or she was expressly chosen

by the patient. This exercise of patient self-

determination can take place through an ad-

vance directive, variably called a durable power

attorney for health care, health care agent,

or health care proxy.

166

Alternately, a patient

without a designated surrogate can express

preferences in a living will. A living will details

patient wishes, but does not authorize a des-

ignated spokesperson. If there is no designated

surrogate, family members and close friends

are selected in order of their relationship

to the patient (spouse > parents > children >

siblings > other relatives > friends).

The importance of advance care planning, or

the use of living wills or health care proxies, has

been inextricably linked to prominent legal

cases involving patients in a VS. In the Cruzan

case, which considered the withdrawal of arti-

ficial nutrition and hydration in a young woman

in a persistent VS, Justice Sandra Day O’Con-

nor first suggested a greater role for advance

care planning, a mechanism for patients to ex-

press their wishes before decisional incapacity.

The lack of such an advance directive became

part of the conflict in the now well-known case

of Terri Schiavo, who remained in a permanent

VS following a cardiac arrest and anoxic brain

injury in 1990.

167

Her case gained national

prominence in 2003 and again in 2005 when

family members disputed the propriety of re-

moving her feeding tube. Multiple courts ruled

that her prior wishes were known and that her

husband, who advocated the removal of her

percutaneous gastrostomy, was the appropri-

ate surrogate decision maker under state law.

Nonetheless, the tragedy of that family dispute

illustrated the utility of talking about prefer-

ences in advance and sharing wishes with

one’s family and friends. Prompting discus-

sions ahead of incapacity is a lesson for the

general medical and neurology outpatient clin-

ics as much as it is for the neurology ICU.

168,169

Even without an advance directive surrogate

designate, the ethical challenge of determining

the best course of action remains. Surrogates

balance their knowledge of the patient’s pref-

erences with their own sense of prognosis and

likely outcome,

170

as it is unusual for the pa-

tient to have anticipated the precise set of cir-

cumstances in advance. When the patient is

comatose, surrogates may step forward and au-

thorize a DNR order and pursue a less aggres-

sive course of care than in an awake patient.

However, in one study, only 32% of patients

had consented to their own DNR orders; in the

remaining cases, 64% had been put in place by

a surrogate, and 5% by physicians alone.

171

This

376

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

figure is comparable to a study a decade earlier

in which only 30% of patients discussed resus-

citation with a physician prior to a cardiac ar-

rest.

172

Thus, the decision on DNR orders

frequently rests on the shoulders of the surro-

gate.

Because perception of outcome hinges so

strongly on the question of recovery of con-

sciousness, the physician must communicate to

surrogates the best estimate of the likelihood

and degree of recovery, or conversely the inev-

itability of death or permanent VS. This is eas-

ier said than done as indicated in previous sec-

tions of this chapter. Moreover, it is important

to recognize that the right to die (i.e., the

negative right to be left alone) was established

through cases involving patients in the VS.

173

In addressing the case of Karen Anne Quinlan

in 1976, the New Jersey Supreme Court asser-

ted that the justification of the removal of her

ventilator was predicated upon her irreversible

loss of a ‘‘cognitive sapient state. ’’

174,175

The

identification of VS with medical futility al-

lowed surrogates to be granted the discretion

to withdraw life-sustaining therapy.

176

This historical legacy may lead in some cases

to a diagnostic and therapeutic nihilism, in

which diagnostic categories that are relevant

are conflated and confused. VS is but one of

many disorders of consciousness; patients who

are vegetative may progress to permanence or

move on to the minimally conscious state or

another level of brain function. Because of the

importance of consciousness to surrogate de-

cision makers and the value placed on the

‘‘cognitive sapient state,’’ it is important to

strive toward diagnostic accuracy and preci-

sion. This is particularly important as evolving

knowledge indicates that obtaining an accurate

diagnosis of MCS may strongly alter prognosis

for some patients, particularly those recover-

ing from traumatic brain injury.

77,79

As more

attention is paid to the varying outcomes of

coma, it is likely that practice norms will be

influenced.

Professional Obligations

and Diagnostic Discernment

It is the professional obligation of the physician

caring for individuals with a disorder of con-

sciousness to bring evolving scientific knowl-

edge to the bedside and use it to inform the

decision-making process with surrogates. It is

especially critical that surrogates understand

that the probability of the recovery of con-

sciousness is dynamic and depends on consid-

erations of etiology of injury, structural patterns

of brain injury, and duration of the clinical state.

Physicians should use their knowledge to or-

chestrate strategic discussions at key clinical

milestones that have prognostic and diagnos-

tic importance, recognizing that for the most

part, these categorizations remain crude and

mostly descriptive. Because of the rudimentary

nature of this emerging nosology, it is inevitable

that patients with variable injuries and out-

comes will be included in diagnostic categories

that are too broad and heterogeneous. This can

make prediction difficult and undermine laud-

able efforts to achieve greater diagnostic refine-

ment and precision.

177

For these reasons, a delicate balance needs

to be achieved between too quickly foreclos-

ing any prospect of recovery and the offering

of false hope. Even ‘‘favorable’’ outcomes,

marked by survival and recovery, force difficult

quality-of-life choices for those whose exis-

tence has been irrevocably altered by a disor-

der of consciousness and most often an alter-

ation of the self. Translating the medical facts

that are provided by clinicians into such choi-

ces is the work of surrogates.

The physician’s function, assisted by mem-

bers of the interdisciplinary team needed to

care for these patients and the families, is si-

multaneously to preserve the right to die while

also affirming the right to care.

177

This means

respecting the decisions of surrogates when

they believe that ongoing life-sustaining ther-

apy would result in an existence that would

have been unacceptable to the patient or incon-

sistent with their prior wishes. Patients should

receive the appropriate amount of clinical care,

diagnostic and interventional, that allows for

informed decisions about treatment options,

whether it be under the rubric of an informed

consent or informed refusal of care.

Time-Delimited Prognostication

and Evolving Brain States: Framing

the Conversation

To ensure that these decisions are indeed in-

formed, it is essential to ensure that there is

proper information flow between clinical staff

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

377

and surrogates when clinical findings warrant

discussion or when a prognostic milestone is

reached. How much information is conveyed to

achieve this objective and how determinative it

can be will depend upon clinical circumstances.

For example, it may be justified to provide an

early and definitive prognosis of permanent un-

consciousness or death while a patient is coma-

tose following an out-of-hospital cardiac arrest

and if there are clear negative prognostic pre-

dictors including loss of pupillary function and

corneal reflexes and bilateral absence of

somatosensory-evoked responses.

In contrast, it would be inappropriate, and

premature, to offer a conclusive prognosis in the

comatose traumatic brain injury patient who

demonstrates brainstem function and appears to

be moving quickly into VS. The rate of recovery

of such patients may warrant a cautiously opti-

mistic approach

70

delineated by a prognostic

time trial in which the clinician gives a time-

delimited prognosis. Time-delimited prognoses

are contingent upon the patient’s continued

evolution by certain temporal milestones.

To prepare for and organize such discussions

with surrogates, we focus on major clinical and

temporal milestones, which are important occa-

sions for speaking with surrogates about the

patient’s current status and goals of care.

Brain death involves the most straightfor-

ward decision making. In brain death, there are

no clinical goals of care as the patient cannot

benefit from further therapeutic efforts and the

focus for the practitioner should be to commu-

nicate these facts and address specific religious

or moral concerns in individual cases. Although

widely accepted in professional circles, the con-

cept of brain death is not well understood

among lay people when consent for organ do-

nation is sought.

178

A more challenging issue is

that some segments of our society reject this

definition of death, most notably members of

some orthodox religious groups and others with

cultural roots in Asia, most notably Japan, which

has only recently legalized brain death deter-

minations.

179,180

Two states, New Jersey and

New York, have accommodation clauses to ac-

commodate religious and moral objections to

determination of death by brain death test-

ing, with New Jersey exempting this standard

when it would violate religious beliefs. Working

with surrogates who reject brain death stan-

dards requires cultural sensitivity and the use

of cultural intermediaries to enhance commu-

nication.

181

When speaking with surrogate decision mak-

ers for a comatose patient, it is important to be as