Principles for Codevelopment of an 1 In Vitro Companion Diagnostic

2. 

Submission of Investigational IVD Information Related to 

433

Investigational Drugs or Biological Products 

434

In codevelopment programs, as discussed above, the investigation of the IVD often occurs in 

435

the context of the therapeutic product clinical development program where applicable 

436

regulatory requirements for both the investigation of the therapeutic product and the 

437

investigation of the IVD must be met.

40

  In addition, information about the IVD might be 

438

required by the therapeutic product review center if it is needed to determine whether the trial 

439

can meet its stated objectives.  Such considerations often raise questions from clinical trial 

440

sponsors about whether IDE requirements can be fulfilled by submitting IVD information to 

441

an IND.   

442

443

                                                 

39

 21 CFR 812.2(b). 

40

 See 21 CFR Parts 312 and 812. 

Contains Nonbinding Recommendations 

Draft - Not for Implementation 

 

 

14 

As discussed above, if an investigational IVD presents significant risk to subjects, an IDE 

444

application must be approved before the sponsor begins the therapeutic product clinical trial 

445

that uses the investigational IVD.

41

  Submission of IVD data to the IND will not satisfy the 

446

IDE submission requirement.  In general, a sponsor who wishes to streamline the IDE or IND 

447

submission may cross-reference relevant information in the related IND or IDE submission 

448

by providing a letter of authorization from the other sponsor giving FDA permission to refer 

449

to items contained in the other submission.

42

  

450

451

As noted above in section III.B.1, although an IDE application is not required for an IDE-

452

exempt or non-significant risk investigational IVD,

43

 submission of data supporting the 

453

IVD’s analytical validity may be needed for FDA to determine whether the therapeutic 

454

product clinical trial will be able to meet its stated objectives under the IND.

44

  For example, 

455

in such codevelopment scenarios, the test may be an integral component of the therapeutic 

456

product trial inclusion/exclusion criteria, and adequate test performance may be necessary to 

457

interpret trial results.  If IVD information is needed, the therapeutic product review center 

458

will specify the type and extent of IVD data that should be submitted to the IND.  If the 

459

analytical validity is critical to determining whether the clinical trial can meet its stated 

460

objectives, lack of such data could be a reason to place the IND on clinical hold.

45

   

461

462

It is helpful to submit to the IND a short explanation of how the sponsor determined that the 

463

investigational IVD was exempt or non-significant risk.  If FDA has concerns or questions 

464

about the sponsor’s determination, FDA may request additional information about the IVD.  

465

Additionally, FDA recommends that the IND sponsor clearly indicate in its cover letter that 

466

the IND submission or amendment contains investigational IVD information.  This will 

467

facilitate early collaboration on codevelopment programs between the therapeutic product 

468

and IVD review divisions.   

469

470

Note that all data related to investigational IVDs (including IDE-exempt or non-significant 

471

risk IVDs) submitted in an IND may be reviewed by the relevant IVD review center at the 

472

request of the appropriate therapeutic product review center if it determines that such review 

473

is necessary and requests an intercenter consult.  Such an intercenter consult review does not 

474

require a separate submission by the sponsor. 

475

476

3.  IDE Applications for Investigational IVDs in Codevelopment 

477

Trials 

478

As described in Section III.B.1., the use of an investigational IVD in a therapeutic product 

479

trial requires submission and approval of an IDE application if it is not exempt and its use 

480

presents significant risk to study subjects.  FDA may disapprove the IDE application under 

481

                                                 

41

 See 21 CFR 812.20(a). 

42

 Examples of letters of authorization are provided in Appendix 4. 

43

 As noted in Section III.B.1, certain other requirements of 21 CFR Part 812 still apply. 

44

 21 CFR 312.42. 

45

 See 21 CFR 312.42(b)(1)(iv), (b)(2)(ii).

 

Contains Nonbinding Recommendations 

Draft - Not for Implementation 

 

 

15 

any of the grounds specified in

 

21 CFR 812.30(b), or place the trial on clinical hold if the 

482

investigational IVD presents an unreasonable risk to the safety of the trial subjects.

46

 

483

484

For investigational IVDs intended to be used in therapeutic product trials to direct the 

485

management of trial subjects, the validation to support the investigational IVD should be 

486

demonstrated to be sufficient to establish the reliable performance of the IVD.

47

   

487

488

With respect to codevelopment trials, FDA typically requests that the IDE application 

489

include the types of information described below, as applicable:

48

   

490

·  A description of the IVD cutoff value(s) (i.e., clinical decision points) when such 

491

values are essential for the use of the IVD in the trial.  

492

·  A description of the preanalytical (specimen handling, storage and pre-assay 

493

treatment) and analytical studies, and results from studies designed to demonstrate the 

494

reliability of the assay, particularly around the cutoff value(s). 

495

·  A description of and results from other analytical studies that support the conclusion 

496

that use of the IVD does not expose subjects to unreasonable risk of harm, e.g., 

497

precision, limits of detection/quantitation, specificity/cross-reactivity, accuracy 

498

(comparison to a reference method and/or IVD).  

499

·  The clinical trial protocol, either through direct submission or by reference to the 

500

appropriate IND.

49

   

501

C. Planning Ahead for IVD Validation in Potential 

502

Codevelopment Programs 

503

This section discusses various aspects of IVD companion diagnostic development that 

504

typically are important to consider early in the codevelopment process.   

505

506

1.  Expectation for Analytical Validation Prior to Investigational 

507

IVD Use in Therapeutic Product Trials  

508

Although there is significant flexibility in the type of test to be used, and test design changes 

509

are permissible between therapeutic product clinical trial phases, it is still important to 

510

understand the critical analytical performance characteristics

50

 of early prototype tests.  The 

511

analytical validation studies that evaluate critical performance parameters should be 

512

completed in advance of using the test in a trial that is intended to provide the clinical 

513

                                                 

46

 21 U.S.C. 360j(g)(8). 

47

 Sponsors may use the Pre-Sub program (see note

 

18) to help determine which studies are needed and the 

degree of rigor that should be applied to each study.  Additionally, sponsors may consider various resources for 

information about proper performance validation, e.g., guidelines issued by the Clinical and Laboratory 

Standards Institute (CLSI).

 

48

 Note that the contents of the IDE application are specified in full in 21 CFR 812.20, 812.25, and 812.27.  

 

49

 A letter of authorization to cross-reference should also be provided when referencing an IND.

 

50

 For the purposes of this document, an analytical performance characteristic refers to a property of a test that 

is used to describe its quality with respect to measuring the analyte, e.g., accuracy, precision, analytical 

sensitivity, analytical specificity, reproducibility.

 

Contains Nonbinding Recommendations 

Draft - Not for Implementation 

 

 

16 

evidence in support of IVD companion diagnostic claims. Using an analytically validated test 

514

is important to protect clinical trial subjects, to be able to interpret trial results when a 

515

prototype test is used, and to help to define acceptable performance characteristics for the 

516

development of the candidate IVD companion diagnostic. 

517

518

When a significant risk investigational IVD is to be used in a clinical trial for a therapeutic 

519

product, an evaluation to demonstrate that the IVD is sufficiently analytically robust, 

520

particularly around the test’s clinical decision point(s),

51

 where necessary, should be 

521

conducted prior to using the IVD in the therapeutic product clinical trial. This evaluation 

522

should be submitted in an IDE application (see Section III.B. of this guidance for discussion 

523

of significant risk investigational IVDs).  For investigational IVDs that are determined to be 

524

non-significant risk or are exempt under 21 CFR 812.2(c) (and therefore do not require 

525

submission of an IDE application) and when submission of IVD information is not needed by 

526

the therapeutic product review center as part of the IND (as described in Section III.B.2.), 

527

FDA recommends that sponsors perform the same types of validation prior to using the IVD 

528

in the therapeutic product trial, even though FDA will not review the data prior to initiation 

529

of the clinical trial.   

530

531

2.  New Intended Uses for IVDs 

532

In some codevelopment programs, the developmental IVD companion diagnostic may be an 

533

IVD with previous FDA marketing authorization.  However, as stated in Section III.B, when 

534

the IVD is put to a new use (e.g., a test is used for a new specimen type, a new population, or 

535

to select treatment with a new drug), the IVD is considered investigational and the sponsor 

536

must comply with the applicable requirements of the IDE regulation.

52

  Additionally, 

537

submission of the appropriate premarket application will be required to support an IVD 

538

companion diagnostic (if a companion diagnostic is needed) for the new intended use, 

539

demonstrating, among other things, that the IVD has adequate performance characteristics 

540

for the new intended use. 

 

FDA recommends that sponsors consult early with the appropriate 

541

IVD review center on the likely regulatory pathway so that the sponsor can adequately 

542

prepare for the appropriate submission (see also Section III.F.1.ii. of this guidance). 

543

544

3.  IVD Prototypes in Early-Phase Therapeutic Product Clinical 

545

Trials 

546

Early on in therapeutic product development programs, a test may be developed or contracted 

547

by the therapeutic product sponsor solely for the purpose of testing in the therapeutic product 

548

                                                 

51

 FDA is aware that sponsors may sometimes consider adaptive cutoff designs in trials.  Adaptive cutoff 

designs in trials that are intended to support therapeutic product approval should be discussed with FDA prior to 

initiating the trial. For additional discussion, see FDA draft guidance “Adaptive Design Clinical Trials for 

Drugs and Biologics” 

(

www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM201790.pdf

 ).  

FDA draft guidance represents FDA’s proposed approach on this topic.  When final, this guidance will 

represent the FDA’s current thinking on this topic. 

52

 See 21 CFR Part 812. 

Contains Nonbinding Recommendations 

Draft - Not for Implementation 

 

 

17 

trial (i.e., the sponsor does not intend to market the test for clinical use).  Such a test is often 

549

referred to as a clinical trial assay (CTA).  The CTA is generally a prototype IVD designed 

550

to support the selection of subjects or to investigate a hypothesis related to outcome on the 

551

basis of the test result.  CTAs may be used to assess prediction of benefit/harm, appropriate 

552

safe/effective dose, or other test-driven safety or efficacy use under the appropriate 

553

investigational use requirements (see Section III.B.).  A CTA used in the early-phase clinical 

554

trials, or a new design of the CTA, is often further developed as the candidate IVD 

555

companion diagnostic if the early-phase clinical trials of the therapeutic product yield 

556

promising results.  

557

558

When a CTA is used to inform the management of clinical trial subjects (e.g., enrollment, 

559

assignment to treatment arm, dose, etc.), FDA recommends that a single testing protocol be 

560

used in the trial, and that the CTA be fully specified (i.e., all components, protocols, 

561

instrumentation, etc. are specified and fixed) without any changes during its use in the trial.  

562

If multiple testing sites are used (e.g., use of regional test centers or testing in different 

563

countries), a single testing protocol should be used at all sites.  To assure that results are not 

564

affected by site of testing, FDA recommends that the sponsor evaluate comparability of test 

565

results among potential sites prior to initiating trial testing at those sites.  This can be 

566

achieved through a site qualification scheme or other mechanism.  The use of multiple assay 

567

protocols, different technologies or a method that lacks reproducibility across labs could 

568

result in variable test performance and lack of comparability among test results.  Such 

569

variability in CTAs could compromise the ability of the therapeutic product clinical trial to 

570

demonstrate an effect of treatment or to determine whether the test can appropriately identify 

571

the subjects for whom the therapeutic product is intended to provide benefit.  

572

573

4.  Using Research Use Only Components as Part of a Test System 

574

In early-phase therapeutic product trials, as mentioned above, prototype CTAs may be used 

575

prior to development of a candidate IVD companion diagnostic.  In some cases, especially 

576

for new analytes, it may be necessary to make use of products that are labeled “For research 

577

use only.  Not for use in diagnostic procedures.”

53

  Products that are intended for research use 

578

only (RUO) and labeled in this way are not required to be designed or manufactured with the 

579

level of control required for investigational use or clinical diagnostic use, and they are not 

580

evaluated by FDA.   

581

582

It may be possible to use RUO products as part of a CTA if the sponsor relabels such RUO 

583

products to indicate that they are for investigational use only and complies with all applicable 

584

requirements under 21 CFR Part 812.  As investigational devices, the products would be 

585

subject to design controls under 21 CFR 820.30 if applicable,

54

 but even if the products were 

586

not, the test developer should put controls in place to assure that the products have 

587

characteristics appropriate for the test, and the acceptance criteria are defined and met for all 

588

                                                 

53

 Additional information about RUO labeling can be found in FDA guidance, “Distribution of In Vitro 

Diagnostic Products Labeled for Research Use Only or Investigational Use Only” 

(

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm253307.htm

). 

 

54

 See 21 CFR 812.1. 

Contains Nonbinding Recommendations 

Draft - Not for Implementation 

 

 

18 

units used.  Additional controls may also be appropriate to assure that test performance is 

589

reliable. 

590

591

Sponsors should be aware that if they intend to seek FDA marketing authorization of an IVD 

592

companion diagnostic, all components of the test system, including the preanalytical 

593

components, should be included in validation and comply with the appropriate IVD 

594

regulations, including labeling.  Therefore, when materials or instrumentation that are 

595

initially labeled as RUO are used in sample handling, extraction, processing, or any other 

596

step in the testing procedure, sponsors should pay special attention to how the required 

597

procedural step(s) will be carried out with the candidate IVD companion diagnostic, and 

598

should plan to bring forth all test components for marketing authorization with that 

599

candidate.  

600

601

A component of a test system that is initially labeled RUO or “For investigational use only” 

602

(IUO) may receive marketing authorization for use with a test system by demonstrating, 

603

among other things, that its performance is appropriate for the particular test system.  The 

604

design and manufacture of the component must also comply with applicable requirements 

605

under the Quality System regulation

55

 (for devices reviewed under a premarket approval 

606

application (PMA), these requirements must be met prior to approval).  Therefore, an IVD 

607

companion diagnostic sponsor should include all components in the test system under its 

608

quality system and should describe their performance in the premarket submission for the 

609

IVD companion diagnostic.   

610

611

5.  Prescreening for Eligibility for Therapeutic Product Clinical 

612

Trials  

613

Technological and scientific advances have led to the development and validation of a wide 

614

assortment of tests that are frequently performed in the course of patient care to inform 

615

treatment decisions.  There is often no assurance that these tests (referred to as local tests) are 

616

standardized or interchangeable.  Increasingly, physicians are also using test results to make 

617

recommendations about participation in marker-driven therapeutic product clinical trials, a 

618

process that is essentially “prescreening” subjects for eligibility.  Among the most important 

619

are tests that, prior to entry of individuals into a clinical trial, identify a population that has a 

620

higher likelihood of response.  These tests are then used to predictively enrich the population.  

621

This greatly enhances the ability of the study to show an effect but may also limit the 

622

indicated population that is potentially eligible for treatment with a therapeutic product.   

623

624

Prescreening can create particular problems for sponsors attempting to evaluate a novel 

625

therapeutic product’s safety and efficacy in an intended population, as well as for the IVD 

626

manufacturer attempting to provide an unbiased demonstration of performance of the IVD 

627

companion diagnostic.  Prescreening may result in a biased clinical trial population that does 

628

not represent the population that would be selected by the IVD companion diagnostic in real-

629

                                                 

55

 21 CFR Part 820. 

Contains Nonbinding Recommendations 

Draft - Not for Implementation 

 

 

19 

world testing.  Thus, planning to enroll subjects into a trial based on confirmation of a local 

630

test result is strongly discouraged. 

631

632

One way for sponsors to avoid potential bias from prescreening is to educate the participating 

633

clinical sites about the importance of sending forward specimens from all potential enrollees 

634

for testing with the trial test, rather than forwarding just those specimens from subjects that 

635

are identified based on a prescreening test.  By testing all samples from the intent-to-

636

diagnose (ITD) population, the IVD sponsor can determine the true performance of the IVD, 

637

as well as assure that the therapeutic product clinical trial is not compromised by a trial 

638

population that is skewed toward a non-representative population. 

639

640

When prescreening is unavoidable, such as in oncology where molecular profiling is 

641

common, sponsors should be aware of the potential for bias, take steps to evaluate whether 

642

the expected prevalence of the marker is being skewed by prescreening, and develop 

643

approaches to adequately address potential selection bias. 

644

645