Sempatik sinir stimülasyonunun bu organlardaki etkilerini
Yüklə 91,66 Kb.
|
|
sempatomimetik ilaçlar Efektör organları, adrenerjik reseptörler (adrenoseptörler) üzerinden direkt ve/veya indirekt olarak etkileyen ve sempatik sinir stimülasyonunun bu organlardaki etkilerini taklit eden ilaçlardır. Genellikle hem alfa ve hem de beta-adrenerjik reseptörleri aktive ederler. Bu ilaçların efektör hücre veya organlarda oluşturdukları etkinin türü ve derecesi başlıca iki faktöre bağımlıdır: i) ilacın α1 α2, β1, β2 ve β3 reseptörlere karşı afinitesi ve ii) etkilenen yapının reseptör bileşimi (reseptör tiplerinin nisbi dansitesi yani sıklığı). Ayrıca ilacın farmakokinetik özellikleri de etki kalıbını, etki gücünü ve süresini değiştirir. Kardiyovasküler sistemde baroreseptörler üzerinden oluşan güçlü bir homeostatik kontrol mekanizması etkinlik gösterdiğinden, söz konusu ilaçların bu mekanizmanın aktivasyonuna bağlı refleks etkileri, primer sempatomimetik kardiyovasküler etkilerini değiştirebilir. İlacın primer etkisi ile refleks etkisi zıt yönde olabilir. Bu ilaçların tüme yakını feniletilamin türevidir. 3,4-dihidroksifeniletilamin türevleri veya diğer adıyla katekolaminler sadece direkt etki gösterirler. Diğerlerinin bir bölümü direkt etki gösterir. Geri kalanlar ise adrenerjik reseptörleri hem direkt ve hem de indirekt yani karma bir şekilde etkilerler. Direkt ve indirekt etkili ilaçların temel farmakolojik farkları: Sempatomimetik ilaçların indirekt etkisi, efektör kavşaklarda adrenerjik sinir ucuna uptake mekanizmasının yardımıyla girmeleri ve esas olarak oradaki sitoplazmik mobil havuzdan, bağlı doğal noradrenalin'i salıvermeleri sonucu oluşur. Tiramin ve benzeri indirekt etkili ilaçların esas etki yerleri sitoplazmik mobil havuz olmakla beraber, bu ilaçların ikincil olarak vezikül içine geçip orada noradrenalin ile ATP arasındaki bağlanmayı gevşetmeleri ve onun yerine geçerek vezikülden noradrenalin salıvermeleri mümkündür. Tiramin ve benzeri bazı ilaçlar gerek sitoplazma membranındaki amin pompası ve gerekse vezikül membranındaki pompa tarafından içeri pompalanabilme özelliğine sahiptirler. Sınıflandırma Sempatomimetik ilaçlar: i) katekolaminler ve ii) sempatomimetik aminler (katekolamin-olmayanlar) diye iki ana bölüme ayrılırlar. I. KATEKOLAMİNLER Bunlar adrenalin, noradrenalin, izoproterenol (izoprenalin), dobutamin. dopamin, dopamin analogları, dipivefrin ve etilnoradrenalindir. Dopamin prekürsörü olan levodopa da bu gruba katılır. Etkileri stereospesifiktir; bir çoğunun L şeklinin periferik yapılar üzerindeki etkinliği, D şekillerininkinden çok daha fazladır. Dopamin ve dopamin benzerleri ufak dozlarda adrenerjik reseptörleri değil, dopaminerjik reseptörleri etkilemeleri nedeniyle diğerlerinden faklıdır; doz yükseltildiğinde diğer ilaçlar gibi adrenerjik reseptörleri de etkilerler. Adrenalin, noradrenalin ve izoproterenol katekolaminlerin ve genelde sempatomimetik ilaçların prototip ilaçlarıdır. Şöyle ki noradrenalin alfa-mimetik etkinlik gösteren, izoproterenol beta-mimetik etkinlik gösteren ve adrenalin hem alfa-mimetik ve hem de beta-mimetik etki kalıbı gösteren ilaçların prototipidir. Noradrenalin ve adrenalin α-adrenerjik reseptörleri güçlü bir şekilde etkilerler; Bu iki madde, α1ve α2,-adrnerjik reseptörler arasında ayırım yapmaksızın her iki alt-tipi de aşağı yukarı eşit derecede aktive ederler. İzoproterenol β-reseptörleri (hem β1ve hem β2 -alt-tipini) en güçlü şekilde etkileyen katekolamindir. Adrenalin β1-reseptörler üzerinde, izoproterenol’a oranla daha düşük, fakat noradrenalin'kine eşit veya biraz daha fazla etkinlik gösterir. β2 -reseptörler üzerinde ise adrenalin'in etkinliği noradrenalin'kine göre bir hayli fazladır. β3 reseptörler üzerinde ise bunun tersi geçerlidir. İzoproterenol’un α -reseptörler üzerindeki etkinliği yok denecek kadar zayıftır. ADRENALİN Vücutta adrenal medullada sentez edilir ve oradan salgılanarak hormon görevi yapar. Adrenerjik sinir uçlarındaki (presinaptik) β2 reseptörlerini aktive ederek noradrenalin salıverilmesini artırır ve böylece, hormonal etkisi yanında indirekt sinirsel etki de oluşturabilir, Adrenerjik sinir uçlarında bulunmaz. İlaç olarak sentez suretiyle üretilir ve suda çözünen hidroklorür veya asid tartrat tuzu kullanılır. Işıkta bozunduğu için ampulleri ve diğer solüsyonları ışıktan korunmalıdır. Katekolaminler içinde en fazla kullanılan ve çok çeşitli etkileri olan bir ilaçtır. Bu etkiler aşağıda ayrıntılı bir şekilde ve diğer iki katekolamin (noradrenalin ve izoproterenol) ile karşılaştırmalı olarak belirtilmiştir.
Özellikle çizgili kasların damar yataklarında bol bulunan β2-reseptörler adrenalin'in etkisine çok duyarlıdırlar . Diğer damar yataklarını etkilemeyecek kadar ufak dozda i.v. verilen adrenalin çizgili kaslarda vazodilatasyon yapar ve sistemik kan basıncını düşürür. Koroner, serebral ve mezenterik damar yataklarında kan akımını artırır. Serebral damarların düz kaslarında α-adrenerjik reseptörler seyrektir: bu nedenle katekolaminler beyinde ancak zayıf bir vazokonstriksiyon yaparlar. Adrenalin yüksek dozda verildiğinde vazokonstriktör etkisi daha da egemen duruma geçer ve noradrenalin gibi damar yataklarının çoğunda vazokonstriksiyon oluşturur. Noradrenalin, bütün damar yataklarında (koronerler hariç) vazokonstriktör etki yapar ve kan akımını azaltır. Venüllerin büzülmesi sonucu venöz dönüşü artırır. Koroner damar yatağında vazodilatayon yapması myokardın kasılmasını güçlendirmesi ve metabolizmasını hızlandırması sonucu oluşan vazodilatör metabolitlere (örneğin adenozin ve laktik aside) bağlı indirekt bir etkidir. Koroner damarlarda α-reseptörler, β-reseptörlere oranla az bulunur. Izoproterenol, bütün damar yataklarında güçlü bir vazodilatasyon yapar; kan basıncını düşürmesine rağmen, kalp debisini belirgin şeklide artırması ve damar rezistansını düşürmesi nedeniyle bütün damar yataklarında kan akımını artırır. Adrenalin ve diğer alfa-adrenoseptör agonisti ilaçlar damar endotel hücrelerinden nitrik oksid (NO, endotel-kaynaklı gevşetici faktör) salgılanmasını artırırlar: bu olay sözkonusu ilaçların vazokonstriktör etkilerini kısmen frenleyebilir. NO salıverilmesi α-adrenoseptörler aracılığı ile olmaktadır. Kalp: Katekolaminler myokard ve iletim sistemi hücrelerindeki β1-reseptörleri aktive etmek suretiyle kalp hücrelerini stimüle ederler. Bu etkinin gücüne göre şu şekilde sıralanabilirler: izoproterenol > adrenalin > noradrenalin. Myokardın kasılma hızını ve gücünü artırırlar. Adrenalin ve izoproterenol kalp debisini belirgin şekilde artırır. Noradrenalin, bradikardi yapması nedeniyle kalp debisinde belirgin bir değişme yapmaz, bazen hafif bir azalma oluşturabilir. Kalp atış hızı adrenalin ve özellikle izoproterenol tarafından artırılır. Bu etki sinüs düğümünün stimülasyonuna bağlıdır. Noradrenalin de sinüs düğümünü uyarır: fakat bu etkisi biraz zayıftır; bu ilaç kan basıncını yükseltmesi nedeniyle baroreseptörleri uyarır ve refleks olarak vagal tonusu artırarak kalp atış hızında azalma yapar. Noradrenalin'in yaptığı bradikardi insanda atropin verilmesinden sonra ortadan kalkar. İzoproterenol'un kalbi hızlandırmasında, direkt etkisi yanında kan basıncını düşürmesi nedeniyle ortaya çıkan refleks etkisi de rol oynar. Noradrenalin pozitif kronotrop ve pozitif inotrop etkilerini kalpteki β1-reseptörleri aktive ederek yapar; adrenalin ve izoproterenol'un aynı tür etkilerinde β1-reseptörlerle birlikte β2-reseptörler de rol oynarlar. Katekolaminlerin kalple ilgili bir diğer etkileri, aritmi oluşturmalarıdır. Purkinje lifleri ve diğer yerlerde bulunan latent odaklarda diyastolik depolarizasyonu hızlandırmaları ektopik atışlara neden olabilir. Halojenli hidrokarbon türü genel anesteziklerle (halotan gibi) anestezi sırasında veya myokard infarktusu gibi iskemik durumlarda myokard hücreleri katekolaminlerin aritmi yapıcı etkilerine duyarlıdırlar. Bu durumlarda katekolamin injeksiyonu ventriküler kaynaklı ekstrasistole, taşikardiye ve hatta fıbrilasyona neden olabilir. Katekolaminlerin aritmi yapıcı etkileri beta-reseptör blokörleri ile tamamiyle önlenebilir. Katekolaminler A-V iletim hızını artırırlar. Kalbin verimini azaltırlar. Bunda kalbin oksijen tüketimini artırmaları rol oynar.
Adrenalin iriste radyal düz kaslarda da alfa-reseptörler aracılığı ile kasılma yapar ve midriyazis’e neden olur. Bu amaçla adrenalin, fenilefrin ve benzeri alfa-mimetik ilaçlar, oftalmik solüsyon şeklinde göze uygulanabilirler; bunların yaptığı midriyazis parasempatolitik ilaçların yaptığından daha fazla olur ve birlikte akomodasyon felci olmaz. Dalak kapsülü ve trabeküllerindeki düz kasları da alfa-reseptörler aracılığı ile kasar. İnsanda bu kaslar fazla gelişmemiştir ve kasılmaları dalak hacminde önemli bir değişme yapmaz. Pilomotor düz kasların kasılması sonucu ciltte hindi derisi görünümü oluşabilir; bu da alfa-mimetik bir etki türüdür. Adrenalin'in yukarıda sayılan damar-dışı düz kaslar üzerindeki gevşetici veya kasıcı etkilerinin (bronkodilatör ve midriyatik etkiler hariç) tedavi yönünden pek önemi yoktur; çünkü bu etkiler kısa sürelidirler ve önemli kardiyovasküler yan tesirlerle birlikte oluşurlar. Dış salgı bezleri: Katekolaminler submaksiler ve sublingual tükrük bezlerinin mukus salgılayan hücrelerini uyarırlar; yapışkan ve koyu salya salgılanmasına neden olurlar. Adrenalin ve noradrenalin gibi vazokonstriktör katekolaminler tükrük bezlerinden geçen kan akımını azalttıkları için seröz salya salgılanmasını azaltırlar, bundan dolayı ağızda kuruluk ve ayrıca, koyu salya salgısı nedeniyle, yapışkanlık oluştururlar. Ter bezlerinin büyük bir bölümünü oluşturan ekrin ter bezleri üzerinde etkisi yoktur. Koltuk atlarında ve pubis ile perine bölgesinde bulunan ve oradaki kıl folikülleri içine açılan apokrin ter bezleri adrenalin ve noradrenalin verildiğinde içeriklerini boşaltırlar. Bu etki pilomotor düz kasların büzülmesine bağlıdır. Metabolik etkiler: Adrenalin karaciğerde glikojenin glukoza yıkımını (glikojenolizi) artırır; hiperglisemi oluşturur. İnsan karaciğerinde glikojenolizden sorumlu olan β2-reseptörlerdir ve bu etkiye adenilil siklaz-sAMP sistemi aracılık eder. Adrenalin çizgili kas hücrelerinde de glikojenoliz'i artırır; fakat orada bu olay sonucu glikojenden, glukoz 6-fosfat oluşur ve bu made glikoliz sonucu laktik aside dönüşür. Sonuçta plazmada laktik asid düzeyi yükselir. Bu etki β2-ve β3-adrenoseptörlerin aktivasyonuna bağlıdır. Adrenalin yağ dokusu hücrelerini etkileyerek, lipolizi artırır. Trigliseridlerin serbest yağ asidi ve gliserola hidrolizini hızlandırır. Kanda serbest yağ asidi düzeyi yükselir. Yağ dokusu hücrelerindeki bu etkiler, hücre membranındaki β2-ve β3-reseptörlerin aktive edilmesi sonucu adenilil siklaz-sAMP sistemi üzerinden, hormona-duyarlı trigliserid lipaz enziminin stimüle edilmesine bağlıdır. Noradrenalin'de yukarda sayılan metabolik etkiler belirgin değildir. İzoproterenol ise metabolik etkiler bakımından adrenalin kadar güçlüdür.
Adrenalin'in diğer bir metabolik etkisi vücutta oksijen tüketimini (bazal metabolizmayı) artırmasıdır. Buna kalorijenik etki denilir. Mutad dozlarda verilen adrenalin oksijen tüketiminde % 20-30 oranında bir artma yapar. Kalorijenik etki büyük bir olasılıkla yukardaki metabolik etkilerin (özellikle lipolizin artmasının) bir sonucudur. SSS'ne etkileri: Adrenalin kan-beyin engelini geçmediği için SSS'ne giremez. Özellikle hipertansiyon yapması nedeniyle, periferde baroreseptörlerle ilişkili aferent sinir uçlarını etkileyerek, retiküler aktifleyici sistemi uyarır (uyanç). İnsanda adrenalin veya İzoproterenol verilmesi tremor, huzursuzluk, anksiyete ve korku duygusu oluşturur. Adrenalin ve noradrenalin'in deney hayvanlarında beyin ventrikülleri içine injeksiyonu sedasyon, analjezi, kan basıncında düşme, bradikardi ve sempatik etkinlikte azalma yapabilir. Diğer etkiler: Çizgili kasların arteri içine adrenalin veya noradrenalin injeksiyonu kasılma gücünü artırabilir ve yorgunluk sonucu kasılma amplitüdü düşmüşse, bu etki belirginleşir. Göze lokal olarak adrenalin solüsyonu uygulanması gerek normal deneklerde ve gerekse açık-açılı glokomlu hastalarda göziçi basıncını düşürür. Adrenalin ve noradrenalin gibi vazokonstriktör ilaçlar, plazma suyunun kapillerden ekstraselüler aralığa sızmasını artırarak dolaşan plazma hacmini azaltırlar (Hipovolemi). Öte yandan, anafılaktik şokta gelişen larenks ödemi, anjiyo-ödem ve bronş mukoza ödemi adrenalin tarafından ortadan kaldırılabilir. Deney hayvanları ve insanlarda adrenalin ve noradrenalin'in uzun süren infüzyonu, karaciğer, böbrek, damarlar ve myokardda nekrotik odakların oluşmasına neden olur. Adrenalin muhtemelen faktör V'i aktive etmek suretiyle kanın koagülasyonunu hızlandırır. Ayrıca trombositlerin agregasyon yeteneğini artırır. Mast hücrelerininden histamin salıverilmesini inhibe eder. Kullanılışı Adrenalin, aşağıdaki farmasötik şekillerde pazarlanmıştır: i) l ml'de 0.25 mg, 0.5 mg veya l mg adrenalin içeren ampuller ii) 0.5 mg ve 1 mg adrenalin içeren sırasıyla 0.5 ml ve 1 ml sıvı ile önceden-doldurulmuş injektörler (acil durumlarda hemen kullanmak için çıkarılmıştır, bazı ülkelerde böcek sokmalarında oto-injektör şeklinde de çıkarılmıştır iii) Mililitrede 100 μg adrenalin içeren 10 ml'lik, atılır injektör içindeki intrakardiyak injeksiyon solüsyonu, iv) % 0.5-1’lik göz damlası. Türkiye'de 1. ve 4. şekil dışındaki adrenalin preparatları bulunmaz. İnjeksiyonluk şekiller genellikle s.k. veya i.m. tercihen injekte edilir. 1.Akut alerjik reaksiyonlar: Bronkokonstriksiyonun eşlik ettiği akut alerjik reaksiyonun başta gelen ilacı i.m veya s.k. adrenalin injeksiyonudur. Böcek sokmasına aşırı-reaksiyon gösteren hastaların yanlarında adrenalin oto-injektörü bulundurmaları tavsiye edilir. Ciltaltma injeksiyonun böceğin soktuğu yere yakın yapılması, alerjenin absorpsiyonunu yavaşlattığından tavsiye edilir. 2.Anafilaktik şok ve yaşamı tehdit eden anjiyoödem: Şoka eşlik eden hipotansiyon, sadece adrenalinle düzelmeyebilir; hipovolemiyi gidermek için intravenöz sıvı tedavisi uygulanabilir. Ürtikeri tedavi etmek için birlikte bir antihistaminik injeksiyonu yapılabilir. İntravenöz glukokortikoid injeksiyonu; her ne kadar etkisi geç başlasa da hastanın durumunun diğer ilaçlarla tedaviye rağmen daha kötüleşebilmesi nedeniyle ve özellikle hipotansiyon düzeltilemedi ise tavsiye edilir. 3.Kalp durması (kardiyak arrest): Bu durumda kardiyopülmoner resüsitasyon için uygulanacak birçok tedavi yaklaşımlarından biri, adrenalin'in i.v. ve cerrahi girişim sırasında olmuşsa endotrakeal uygulanmasıdır. İntrakardiyak adrenalin injeksiyonu son çare olarak düşünülmelidir.
Yan tesirleri Kontrindikasyonları ve Etkiyi Değiştiren Durumlar Adrenalin injeksiyonu tremor, halsizlik, terleme, anksiyete, korku duygusu, taşikardi, palpitasyon, ektopik atışlar, prekordiyal ağrı, başağrısı ve başdönmesine neden olur. Ciltte solukluk ve soğuma yapar. Adrenalin'in en ciddi ve yaşamı tehdit edebilen yan tesirleri, kan basıncını yükseltmesi ve bazen ventrikül fibrilasyonuna kadar gidebilen kalp aritmileridir. Adrenalin, noradrenalin ve diğer vazonstriktör alfa-mimetik ilaçların uzun süre uygulanması sonucu, dolaşan plazma hacminde ve doku perfüzyonunda ciddi azalmalar olur Adrenalin'in yaptığı aşırı kan basıncı yükselmesine karşı etkili iki antidot α-adrenerjik reseptör blokörleri (fentolamin gibi) ve nitratlardır. Bu durumda antidot olarak tek başına beta-adrenerjik reseptör blokörü ilaç kullanılmamalıdır: kan basıncının daha da yükselmesine neden olur. Tehlikeli aritmiler gibi beta-mimetik yan tesirler belirginse alfa-blokör bir ilaçla birlikte beta-blokör ilaç da kullanılabilir. Adrenalinin başlıca kontrindikasyonlan şunlardır: ii) Koroner kalp hastalığı (angina pektoris ve myokard infarktusu). ii) Konjestif kalp yetmezliği iii) Hipertiroidizm ve hipertansiyon. Bu durumlarda kalp-damar sistemi adrenalin'in etkisine fazla duyarlıdır iv) Taşiaritmiler v) Halojenli hidrokarbon türevleri (halotan vb.) ile yapılan genel anestezi: Bu durumda adrenalin uygulandığında ventrikül fibrilasyonuna kadar giden tehlikeli aritmiler oluşabilir, vi) Gebelerde kullanıldığında adrenalin fötusun kalbinde fonksiyonel bozukluklar yapabilir. Diabetes mellitus (diyabetik otonomik nöropati geliştiğinde), raşitizm ve familyal disotonomia gibi hastalık hallerinde de katekolaminlere karşı duyarlık artmış olabilir. Aşağıdaki ilaçlarla tedavi sırasında katekolaminlere duyarlık artmıştır i) MAO inhibitörleri. ii) trisiklik anti-depresanlar ve kokain, iii) rezerpin. guanetidin ve benzeri adrenerjik nöron blokörleri ve iv) glukokortikoidler. Beta-adrenerjik reseptör blokörlerini alan hastalarda adrenalin ve noradrenalin gibi alfa-mimetik etkili sempatomimetik ilaçların hipertansif etkilerine karsı ve digoksin veya kinidin alan kalp hastalarında adrenalinin aritmi-yapıcı etkisine karşı duyarlık artmıştır. Dipivefrin: Adrenalinin diester türevidir (dipivalilad-renalin). %0.1'lik solüsyonu kronik açık-açılı glokomun tedavisi için günde 2 kez göze damlatılarak kullanılır. NORADRENALİN Adrenalinin azot atomunda metil gurubu içermeyen türevidir. İlaç olarak, noradrenalin'in, bitartrat veya hidroklorür tuzundan hazırlanan injeksiyonluk solüsyonu kullanılır. Aritmi yapıcı etkisi, adrenalin ve izoproterenol'a göre zayıftır. Kardiyovasküler sistem dışında farmakolojik etkinliği fazla değildir. Β2 tipi adrenerjik reseptörler üzerindeki etkinliği adrenalininkine göre çok düşüktür. Metabolik etkileri ve SSS üzerindeki etkileri de adrenalininkilere oranla zayıftır. Adrenalin gibi ağız yolundan alındığında etkisizdir. Vazokonstriktör etkisi nedeniyle akut hipotansiyon ve şok hallerinde i.v. infüzyon suretiyle kullanılır. Noradrenalin'in güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle, solüsyonun ciltaltına kaçması ciltte nekroz, dökülme ve ülserasyona yol açar. Böyle bir durumda iğne çıkartılır ve o bölgede cilt altına infiltrasyon şeklinde injeksiyonluk fentolamin veya diğer bir α-adrenerjik reseptör blokörü ilaç solüsyonu, bunlar yoksa vazokonstriktör içermeyen prokain ya da başka bir lokal anestezik solüsyonu injekte edilir. İnfüzyonu ufak venler içine yapılmamalıdır.
β-adrenerjik reseptörleri etkileyen en güçlü sernpatomimetik ilaçtır. Belirgin vazodilatör ve brankodilatör etkisi vardır. Β1 ve β2-adrenerjik reseptörlerin her ikisini de aynı derecede güçlü aktive eder. Kalp bloğunun ve ağır bradikardinin kısa süreli acil tedavisinde kullanılır Kalp debisini artırması ve ayrıca bütün damar yataklarında vazodilatasyon yapması ve kan akımını artırması nedeniyle i.v. infüzyon suretiyle şok tedavisinde kullanılabilir. Propranolol ve diğer beta-blokör ilaçların yaptığı akut zehirlenmelerde de aynı şekilde kullanılabilir. DOPAMİN En basit yapılı katekolamindir. İlaç olarak kısıtlı sayıdaki indikasyonlarda kullanılır. Periferde bazı damar yataklarında (renal, mezenterik, koroner ve intraserebral damar yatakları gibi) bulunan DA1 reseptörleri ve adrenerjik sinir uçlarında bulunan ve noradrenalin salıverilmesinde inhibisyona yol açan DA2 reseptörleri etkiler. Ayrıca, dozu artırılınca adrenoseptörleri de etkiler. Bu etkisi kısmen indirekttir (adrenerjik uçlardan noradrenalin salıverilmesine bağlı). β reseptörlerin esas olarak β1 tipi üzerinde etkilidir. Dopamin, noradrenalin gibi, sadece i.v. infüzyonla verilir. Dopamin'in en önemli kullanılış yerleri akut myokard yetmezliği veya kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan kardiyojenik şokun ve ayrıca septik şokun tedavisidir. Bu durumda i.v. infüzyonla 2-5 u.g/kg/dak hızında uygulanır. Dijitale veya diüretiklere cevap vermeyen düşük debili konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde de kullanılır.
Sentetik bir katekolamindir. Kalpteki β1-adrenerjik reseptörleri selektif olarak etkileyerek pozitif inotrop etki yapar. Rasemik bir karışımdır. Levo izomerinin güçlü α1-reseptör agonisti etkinliği vardır. Konjestif kalp yetmezliğinin ileri döneminde myokardda beta-reseptor dansitesi azaldığında, bu ilacın alfa-reseptörler üzerinden de inotrop etki yapabilmesi etkinliğini korumasını ve tolerans oluşmamasını sağlar. Damarlar üzerindeki alfa-mimetik etkisi, damar yataklarının çoğunda vazodilatör (β2) etkisi ile tamponlandığından, periferik damar rezistansını ve kan basıncını genellikle etkilemez. Kalp debisini artırmasında kalpteki pozitif inotrop etkisi yanında, venülleri büzerek venöz dönüşü artırması da rol oynar. Dobutamin, dopaminerjik reseptörleri etkilemez. Dobutamin'in diğer bir yararlı özelliği, diğer katekolaminler gibi etkisinin kısa süreli olmasıdır; eliminasyon yarılanma ömrü 2.5 dakika kadardır. İntravenöz infüzyona son verilince etkisi kısa zamanda geçer. Dobutamin kalp debisini artırması nedeniyle, konjestif kalp yetmezliğinin vazodilatörlerle yapılan tedavisi için kullanılır. Ayrıca myokard infarktusu sırasında gelişen konjestif akut kalp yetmezliğinin tedavisi için kullanılır; akut myokard infarktusunda infarktüs alanını genişletmez ve digoksinden daha güçlü pozitif inotrop etki oluşturur. Dijitale-rezistan ilerlemiş konjestif yetmezlik olgularında aylarca intermitent (aralıklı) uygulanarak denenmiş ve yararlı bulunmuştur. Ayrıca diğer nedenlere bağlı kardiyojenik şokun ve septik şokun tedavisinde yararlıdır. Dobutamin sadece i.v. infüzyonla uygulanır. Doza bağımlı bir şekilde aşağıdaki yan tesirleri oluşturur: bulantı, başağrısı, palpitasyon, taşikardi, hipertansiyon, anginal ağrı, nefes kesikliği. Fenoldopam: Dopamin DA1 reseptörünün selektif agonistidir. Fenoldopam. böbrek damar yatağı ve dopaminerjik reseptör içeren diğer damar yataklarında belirgin vazodilatasyon yapar: hipotansiyona neden olar. Katekelaminler gibi ve aynı enzimler tarafından çabuk yıkılır. Konjestif kalp yetmezliğine karşı ve antihipertansif ilaç olarak denenmektedir. II. SEMPATOMİMETİK AMİNLER (KATEKOLAMİN-OLMAYANLAR) i) Alfa-mimetik ilaçlar, ii) Beta-mimetik ilaçlar, iii) SSS'ni stimüle edenler (amfetaminler ve amfetamin benzerleri) ve iv) Diğerleri olmak üzere dört ana gruba ayrılırlar. Alfa-mimetik ilaçların büyük bölümü ile amfetaminler ve benzerleri karma etkili sempatomimetik ilaçlardır; adrenerjik reseptörleri kısmen direkt olarak etkilerler ve aynı zamanda adrenerjik sinir ucuna girerek oradan salıverdikleri endojen noradrenalin aracılığı ile adrenerjik reseptörleri indirekt şekilde aktive ederler. Tiramin ve ilaç olarak kullanılmayan β-feniletilamin maddesi sempatomimetik etkisini sadece indirekt mekanizmayla oluşturan az sayıdaki maddelerin örneğidirler. Bu ilaçlar tarafından salıverilen noradrenalin sitoplazma içindeki MAO'nun etkisine açık olduğundan indirekt etkili sempatomimetik ilaçların etkisi; MAO inhibitörleri tarafından potansiyalize edilir. MAO sitoplazmaya giren sempatomimetik ilacın kendisini de parçalar. İlaç olarak verilip dolaşıma giren sempatomimetik aminlerin vücuttaki inaktivasyonunda karaciğer ve diğer yerlerdeki MAO tarafından yıkılma önemli rol oynar. Fenil halkaları katekol şeklinde olmadığından. KOMT enzimine genellikle dayanıklıdırlar. Fenil halkasında hidroksil bulunmayanlar (amfetamin, metamfetamin efedrin ve fenilpropanolamin gibi) fazla lipofiliktir, SSS'ne girer ve santral stimülan etki gösterirler. Genel kural olarak bunlar ağız yolundan alınmaya elverişli olan, vücutta katekolaminler gibi hızlı yıkılmayan ve daha uzun etkili olan ilaçlardır. 1. ALFA-MİMETİK İLAÇLAR Bu gruptaki ilaçların bir kısmı saf alfa-mimetik etkinlik gösterirler. Geri kalanların beta-mimetik etkinliği de vardır. Saf alfa-mimetik etkinlik gösterenler direkt etkili olanlardır. Öbürleri karma etki gösterirler; alfa-mimetik etkinlik yanında, kalpteki β1-reseptörlere özgü az veya çok beta-mimetik etkinlik gösterme, karma etki yapmanın yani kısmen sinir ucundan salıverilen noradrenalin aracılığı ile etki yapmanın kaçınılmaz bir sonucudur. a) Antihipotansif Olarak Kullanılanlar Etki süreleri bu katekolaminlerinkine oranla çok uzundur. Ağız yolundan veya parenteral uygulanırlar. Presör etkileri i.v. verilişte genellikle yarım saat kadar, i.m. veya s.k. verilişte 1-1.5 saat kadar sürer. Efedrin: Periferik etkinliğinin niteliği bakımından adrenalin'e benzer; ancak gravimetrik etki gücü adrenaline göre düşüktür; fakat etki süresi daha uzundur. Esas itibariyle adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıvererek indirekt etki yapar. Spinal anesteziye veya epidural anesteziye bağlı hipotansiyonun düzeltilmesi için i.v. kullanılır. Nazal dekonjestan olarak sprey veya burun damlası şeklinde kullanılır. Enurezis nokturnayı önlemek için gece yatarken ağızdan verilebilir. Santral stimülan etkisi nedeniyle narkolepsinin tedavisinde amfetaminler yerine verilebilir. Psikomotor stimülan etkisi nedeniyle keyif verici olarak suistimal edilir; ayrıca kaçak olarak metamfetamin yapımında prekürsör olarak kullanılabilir. Fenilefrin: Farmakolojik etki kalıbı yönünden ise noradrenalin'e benzer.α1-adrenerjik reseptörleri direkt olarak güçlü bir şekilde etkiler. Yüksek dozda, sinir ucundan noradrenalin salıverilmesine neden olabilir. Vazokonstriktör etkisi nedeniyle TPR'yi belirgin şekilde artırarak kan basıncını yükseltir. Kalp üzerinde belirgin derecede stimülan etki yapmaz, kalp debisini hafif azaltır. Kan basıncı yükselmesine bağlı refleks etkisiyle kalpte bradikardi yapar; bu etkisi atropin vermekle önlenebilir. Ağızdan alındığında böylece belirgin bir derecece ilk geçişte (presistemik) eliminasyona uğrar. Hipotansif durumlarda kan basıncını yükseltmek için yavaş i.v. injeksiyonla verilir.
Burun mukozasındaki damarları büzmek suretiyle, mukozada konjestiyona bağlı şişkinliği gideren ilaçlardır. Böylece burun tıkanıklığını gidererek hava geçişini sağlarlar. Nazal dekonjestanlar burun ile ilgili olarak, nezle ve diğer solunum yolu infeksiyonlarına eşlik eden akut rinitte, mevsime bağlı alerjik rinit, mevsimle ilişkisi olmayan alerjik rinit, sinüzit ve diğer rinit şekillerinde kullanılırlar. Mevsime bağlı alerjik rinit dışında bu ilaçlarla birlikte antihistaminik ilaç uygulanmasına genellikle gerek yoktur. Efedrin ve fenilefrin dekonjestan olarak hem lokal ve hem de sistemik kullanılabilir. i) Lokal Dekonjestanlar Burun mukozasına veya konjonktivaya lokal olarak uygulanırlar. Bazıları lokal anestezik solüsyonlarına da katılır. Lokal dekonjestanlar genellikle saf alfa-mimetik etkinlik gösterirler ve çoğu direkt etkili ilaçlardır. Kimyasal yapılarına göre ikiye ayrılırlar. İmidazolin türevleri: Yapıca ve etkileri yönünden klonidin'e benzerler. Sadece α-reseptörleri ve özellikle bunların α2 alt-tipini etkilerler. Bunlar nafazolin, tetrahidrazolin, ksilometazolin (Otrivin), oksimetazolin ve indanozolin’dir. Lokal etkisi en uzun olan ksilometazolin'in yaptığı lokal vazokonstiriksiyon 8-10 saat kadar sürer. Alifatik aminler İndirekt sempatomimetik etkinlik gösterirler. SSS'ni stimüle etmezler. Bu grupta siklopentamin, tuaminoheptan, metilheksamin ve propilheksedrin bulunur. Son üç ilaç baz şeklinde iken uçucu sıvıdır ve inhalatör içinden koklanmak suretiyle kullanılır. Lokal uygulanan dekonjestanlar burun mukozasında lokal ve ayrıca absorpsiyona bağlı olarak sistemik yan tesir yaparlar: i) Lokal yan tesirler: Burun mukozasında, ilaç uygulandıktan sonra iğnelenme, yanma ve kuruma yaparlar. Mukozada büzülme geçtikten sonra "rebound" konjestiyon oluşur. Devamlı kullanılmaları burun mukozasında kronik şişmeye ve iltihabi duruma neden olur. Bu nedenle sürekli lokal dekonjestan uygulamaya 5 günden daha uzun devam edilmemelidir ve daha uzun sürekli uygulama gerekirse oral dekonjestanlara geçilmelidir ii) Sistemik yan tesirler: Aşırı dozda ilaç uygulandığında görülür. Nazal dekonjestan solüsyonları, burundaki bakterilerle çabuk kontamine olduklarından hastalık geçtikten sonra ileride tekrar kullanılmak üzere saklanmamalıdırlar. Hipertiroidizm, hipertansiyon, diyabet, koroner hastalığı olan veya trisiklik antidepresan ilaç alan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdırlar. MAO inhibitörü ilaç alanlarda kullanılmamalıdırlar. Klonidin: Alfa-2 adrenerjik reseptörlerin oldukça selektif agonistidir. Lokal uygulandığında vazokonstriksiyon yapar. Bir zamanlar nazal dekonjestan olarak burun solüsyonu şeklinde kullanılmıştır. ii) Sistemik dekonjestanlar: Ağız yolundan verilerek sistemik dekonjestan etki oluşturmak için sıklıkla kullanılan iki ilaç fenilpropanolamin ve psödoefedrin'dir. Efedrin, fenilefrin ve metoksamin de bu amaçla kullanılabilir. Oral uygulamanın üstünlükleri şunlardır: i) Burun-boğaz mukozasının her tarafında yaygın bir dekonjestiyon yapar, ii) Dekonjestiyon daha uzun sürer; lokal uygulamada ilaç burun salgısı veya burun akıntısı içinde dışarı atılır ve etki kısa sürer, iii) Uzun süreli kullanılış halinde burun mukozasında devamlı tahrişe bağlı kronik şişme az olur. Öte yandan oral uygulama halinde, sempatomimetik ilaçların sistemik yan tesirleri daha sık ve daha güçlü olarak ortaya çıkarlar.
Mesanenin strese bağlı inkontinensinde kullanılır. Bu durumda, mesane internal sfinkteri bozukluğuna bağlı olarak istek-dışı idrar kaçırma olur. Psödoefedrin alfa-mimetik etkisiyle sfınkterin tonusunu artırır. Bu indikasyonda fenilpropanolamin de kullanılabilir. Ağız kuruluğu, anoreksi. uykusuzluk, anksiyete, tremorlar, huzursuzluk ve palpitasyon gibi yan tesirlere neden olabilir. 2. BETA-MİMETİK İLAÇLAR Beta-adrenerjik reseptörleri direkt olarak etkileyen selektif ilaçlardır; alfa-mimetik etkileri yoktur veya önemsiz derecededir. Birçoğu β2-reseptörleri oldukça selektif bir şekilde etkilerler. Kalpteki β-reseptörler üzerindeki etkinlikleri nisbeten zayıftır. Klinik kullanışa temel oluşturan ana etkilerine göre 4 alt-gruba ayrılırlar: a) Bronkodilatör olarak kullanılanlar, b) Vazodilatör olarak kullanılanlar, c) Uterus gevşetici (tokolitik) olarak kullanılanlar ve d) Myokard stimülanı olarak kullanılmakta veya denenmekte olanlar (kardiyoselektif stimülanlar). Burada sadece uterus gevşetici (tokolitik) olarak kullanılan ritodrin hidroklorür'e değinilecektir. Ritodrin hidroklorür: Uterus düz kasmdaki β2-reseptörleri nisbeten selektif bir şekilde aktive ederek uterusu gevşetir. Erken (prematür) doğum eylemini durdurmak ve gebeliği miyadına kadar sürdürmek için kullanılır. Bu işleme tokolizis ve bu amaçla kullanılan ilaçlara tokolitik ilaçlar adı verilir. Ağızdan alındığında karaciğerde önemli ölçüde ilk-geçişte eliminasyon olayına maruz kaldığı için oral biyoyararlanımı düşüktür. Tokolitik olarak prematûr doğum eylemini durdurmak için i.v. infüzyon ile uygulanır. Esas olarak bronkodilatör olarak kullanılan terbutalin ve salbutamol (albuterol) da tokolitik olarak kullanılabilir. 3. AMFETAMİNLER Amfetaminler denilince amfetamin (rasemik). dekstroamfetamin, metamfetamin ve hidroksiamfetamin anlaşılır. Amfetaminlerin (hidroksiamfetamin hariç) hepsi ve amfetamin-benzeri ilaçların bir kısmı suistimal edilme ve bağımlılık oluşturma potansiyelleri nedeniyle uluslararası ve ulusal kontrole tabi ilaçlardır. Sempatomimetik etkileri yanında SSS'de psikomotor stimülan ve iştah kesici etki gösterir. Diğer sempatomimetik ilaçlara göre fazla lipofilik maddelerdir ve kan-beyin engelini kolayca aşarlar. Amfetaminler ve amfetamin-benzeri ilaçlar, direkt etkiden ziyade indirekt sempatomimetik etkinlik gösterirler. Adrenerjik sinir uçlarına ve beyinde ayrıca dopaminerjik uçlara girerler. Noradrenalin ve dopamin salıverilmesine neden olduktan başka bu nörotransmiterlerin re-uptake'ini de inhibe ederler. Santral etkieri esas olarak dopamin etkinliğini güçlendirmelerine bağlıdır.
Bu grupta tiramin ve β-feniletilamin bulunur; ancak, tiramin'in ilaç olarak değeri kısıtlıdır; diğeri ise ilaç olarak kullanılmaz. Bu iki maddenin ortak özellikleri sempatomimetik etkilerini sadece indirekt olarak yani adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıvermek suretiyle yapmalarıdır. Sempatomimetik İlaçların Klinik Farmakolojisi 1. Vazokonstriktor Etkileri için Kullandıkları Durumlar: Hipotansiyon oluşturmada, nazal dekonjestan olarak, lokal anestezik solüsyonlarına katmak için, yüzeyel kanamalarda kullanılır. 2. Düz Kas Gevşetiti Etkileri için Kullandıkları Durumlar: Periferik damar hastalıklarında, erken doğum eyleminin önlenmesi ve durdurulması, dismenore tedavisinde, enürezis nokturna’da kullanılır. 3. Kalp Üzerindeki Stimülan Atkileri Nedeniyle Kullanıldıkları Durumlar: Tam kalp bloku ve kalp durmasında, konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. 4. Şok tedavisinde kullanılışları: Şok tedavisinde, anafilaktik şok hariç, sempatomimetik ilaçlar ilk ilaç olarak kullanılmazlar. diğer ilaçlarla başlatılan tedaviye yardımcı olarak ve kısıtlı süre kullanılırlar. 5. Alerjik Hastalarda Kullanılıştan: Bronşiyal astma, anafilaktik şok, ürtiker ve anjiyoödem 6. Midriyatik Olarak Kullanılışları 7. Glokom Tedavisinde Kullanılışları 8. Santral Stimülan Etkileri İçin Kullanılışları Yüklə 91,66 Kb. Dostları ilə paylaş:
|