Şizofrenide da hipotezi, yaklaşık 40 yıldır araştırılan ve bugüne

Şizofrenide DA hipotezi, yaklaşık 40 yıldır araştırılan ve bugüne

• Şizofrenide DA hipotezi, yaklaşık 40 yıldır araştırılan ve bugüne

• kadar biyolojik alanda şizofreniyle ilgili ortaya atılmış en tutarlı

• hipotezdir. Temel olarak şizofrenide dopaminerjik (DAerjik)

• hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan kaldırılması için de

• dopaminin etkili olduğu postsinaptik DA reseptörlerinin bloke

• edilmesi gerektiğini öngörür.

• Şizofrenide dopaminin rolü, bu nörotransmiterin düzeyindeki

• basit bir artma veya azalmadan daha karmaşık olup, şizofreni

• hastalarının beyinlerinde DA düzeyinde veya DA turnoverinde

• gerçek bir artış gösterilememiştir ve ayrıca DA reseptör

• bağlamasındaki değişiklikler de tam bir süreklilik arz etmemektedir.

Bu konudaki veriler:

• Bu konudaki veriler:

• a) BOS metabolitlerinin araştırılmasıyla ve postmortem

• nörokimsayal ölçümlerle,

• b) Amfetamin gibi DA aktivasyonunu artıran ve Rezerpin gibi DA

• aktivasyonunu azaltan ilaçların klinik etkilerini gözlemlemekle elde

• edilmiştir.

-Büyüme hormonu (GH) ve prolaktin (PRL) salınımı DA tarafından

• -Büyüme hormonu (GH) ve prolaktin (PRL) salınımı DA tarafından

• modüle edildiği için periferde GH ve PRL tayinleri DA hipotezini

• test etmek için kullanılmıştır.

• -Normal kişilerde DA agonisti apomorfin, GH salınımını

• arttırmakta, PRL’i ise azaltmaktadır.

• -Nöroleptikler (atipik antipsikotiklerden sülpirid ve klozapin dahil)

• ise apomorfinin bu etkilerini bloke etmektedir. O halde

• apomorfinle ilgili çalışmalar da DA hipotezini doğrulamaktadır.

•  

Tip 1 şizofreni------- DA hiperaktivasyonu--------APler etkili

• Tip 1 şizofreni------- DA hiperaktivasyonu--------APler etkili

• Tip 2 şizofreni--------DA hiperaktivasyonu yok---APler ağırlaştırabilir

•  

• -İnsanda dopaminin ana metaboliti olan HVA’nın şizofrenide daha düşük olduğu bulunmuştur.

• HVA, dopaminin ekstrasellüler metabolitidir ve DAerjik aktivasyonun ve

• DA reseptörlerinin yaygın olarak bulunduğu bölgelerin BOS’un içinde

• dolaştığı ventriküllerle komşuluğu olmadığı için, BOS HVA düzeyleri

• MSS’nin, dopaminden zengin bölgelerindeki DAerjik aktiviteyi doğrudan

• yansıtamayabilir.

-Antipsikotiklerin genel olarak HVA düzeylerini yükselttiği kabul

• -Antipsikotiklerin genel olarak HVA düzeylerini yükselttiği kabul

• edilir. Ancak bu etkiye karşı tolerans gelişmekte ve kronik AP

• kullanımında HVA normale dönmektedir. APlerin HVA üzerine olan

• etkileri ilk haftada belirgindir.Sonraki günlerde bu etki zayıflamaktadır.

•  

• -BOS HVA düzeyleri ancak bazı alt gruplarda klinik ile korele

• sonuçlar vermektedir. Örneğin, zayıf premorbid uyum gösteren ve

• ailesel yüklülüğü bulunan şizofreni hastalarında BOS HVA değerleri

• yüksek bulunmuştur. Düşük HVA düzeylerine ise zayıf prognozlu ve

• Schneider birinci sıra semptomlarını gösteren hastalarda rastlanmıştır.

Şizofrenide BOS HVA değerlerinin düşüklüğü ile kortikal atrofi ve

• Şizofrenide BOS HVA değerlerinin düşüklüğü ile kortikal atrofi ve

• ventriküler genişleme arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur. 

• Ancak BOS HVA düşüklüğünün bir nedeni de dilüsyon etkisidir.

• Kortikal atrofi ve BOS HVA değerleri;

• *Kortikal atrofili hastalarda DA metabolizması azalmıştır. 

• *Kortikal atrofi öncelikle DLPFC’de nöron kaybını göstermekle

• beraber, mezokortikal ve kortikostriatal yolaklardan salınan DA

• miktarındaki azalmaya da işaret eder.

• *Yani kortikal atrofi yalnızca korteksteki nöron kaybı demek değildir.

Subkortikal alanlarda dopamin salınımının, birbirinden bağımsız

• Subkortikal alanlarda dopamin salınımının, birbirinden bağımsız

• iki mekanizmanın kontrolü altında olduğu varsayılmıştır: fazik ve tonik

• DA salınımı;

• Tonik DA aktivitesinin derecesini çevresel uyarana fazik cevabın

• büyüklüğü belirlerken, fazik DA salınımı davranışsal uyaranlarla (örn.

• stres gibi) ilişkili ortaya çıkar.

• Şizofreni hastalarında azalmış prefrontal DA aktivitesinin, tonik DA

• salınımını azalttığı varsayılır. Subkortikal DA işlevi üzerine, PFC DA

• sistemlerinin düzenleyici etkisini gösteren bulgular; şizofrenideki ilgi

• odağını subkortikal ve kortikal DA sistemleri arasındaki etkileşime de

• çekmiştir.

Şizofrenide akut dönemlerde ve genç yaşta DAerjik

• Şizofrenide akut dönemlerde ve genç yaşta DAerjik

• aktivasyonun arttığı, fakat zamanla (4. yıldan sonra) bu

• aktivasyonun giderek düştüğü söylenmiştir. Bu bulgu

• Crow’un “negatif şizofrenide DA hiperaktivasyonun

• bulunmadığı” şeklindeki hipotezine de uygun düşmektedir.

•  

-Nükleus kaudatus, nükleus akkümbens ve putamende hastalığın

• -Nükleus kaudatus, nükleus akkümbens ve putamende hastalığın

• primer patolojisi olarak D2 reseptörlerinin sayısındaki artıştan

• bahsedilmiştir.

• -Postmortem çalışmalarda da D2-benzeri reseptörlerin yoğunluğunda

• artma saptanmıştır.

• -Asıl soru, reseptör sayısındaki artışın hastalığa primer mi,

• yoksa sekonder mi olduğudur.

• -Postmortem bazı çalışmalar D2 reseptör sayısında artma bildirirken,

• bazıları D2-benzeri reseptörlerin dansitesinin daha yüksek olduğunu,

• bazıları ise D2 reseptörlerindeki artışın kronik antipsikotik uygulamasına

• bağlı olduğunu ileri sürmektedir.

• -En son çalışmalar, bu artışın D2 reseptörlerinden ziyade D3 veya D4

• reseptörlerinden dolayı olduğu fikrini destekler görünmektedir.

-Genel kanı D2 reseptör artışının hastalığın primer patolojisi olmadığı

• -Genel kanı D2 reseptör artışının hastalığın primer patolojisi olmadığı

• yönündedir.

• -Reseptör dağılımının asimetrik olduğu ve şizofreni hastalarının sağ

• putameninde sola göre %19 oranında yüksek reseptör dansitesi

• görüldüğü bildirilmiştir. Bu bulgu, sağ striatal DAerjik aktivasyonda

• artma ve sol taraftan dönme (hastaya geriye dönmesi söylendiğinde

• soldan dönmek istemesi) eğilimini saptayan başka bir çalışmayla

• desteklenmiştir.

• -Şizofreni semptomlarının DA hiperaktivitesine bağlı ortaya çıktığı

• inancı atipik antipsikotik ilaçlar çıkalı şüphe uyandırmaya başlamıştır.

• Bu ilaçlar striatal D2 benzeri reseptörlere daha az afinite duyarlarken;

• antipsikotik etkileri tipiklere ya eşdeğer ya da fazla olabilmektedir.

• -Beyindeki nörotransmiterler arasındaki yakın etkileşme açısından

• DA, tartışılmaz bir şekilde şizofrenide disfonksiyonu gösterilen

• tek nörotransmitterdir.

•  

-PET ile enerji metabolizması ve kan akımı düşüklüğünün işaret ettiği,

• -PET ile enerji metabolizması ve kan akımı düşüklüğünün işaret ettiği,

• daha çok negatif belirtilerle korele “şizofreni hipofrontalitesi” hipotezi

• ilgi uyandırmıştır.

• -Frontal disfonksiyonun primer değil, şizofrenideki temporolimbik

• patolojiye sekonder olduğu iddia edilmiştir.

• -Frontal korteks diğer neokorteks sahalarına göre fazla DAerjik

• inervasyona sahiptir. Ancak bu inervasyon yaygın olmakla birlikte

• çok yoğun değildir.

-Uzun süreli antipsikotik uygulanmasında, beynin diğer bölgelerinde

• -Uzun süreli antipsikotik uygulanmasında, beynin diğer bölgelerinde

• otoreseptörler aracılığı ile tolerans gelişip etki zayıflarken, frontal

• kortekste etkinlikte azalma olmamaktadır. Yani bu uygulamaya tek

• değilse bile en çok cevap veren bölge frontal kortekstir.

• -Hipoaktif bir DA sistemi şizofrenide psikomotor yoksulluk ile

• birliktedir. DA turnoverindeki azalma, belirgin bir defisit sendromuna

• sahip olan şizofreni hastalarında daha belirgindir. Bundan dolayı DA

• agonistlerinin şizofreni hastalarının bir kısmında negatif semptomları

• iyileştirdiği gösterilmiştir.

-Kortikal hipofonksiyonalitenin azalmış kortikal DA aktivitesi ile birlikte

• -Kortikal hipofonksiyonalitenin azalmış kortikal DA aktivitesi ile birlikte

• olduğunun indirekt kanıtları vardır.

• -Şizofreninin asıl inatçı semptomları olan defisit durumu semptomları

• kortekste azalmış DA aktivitesi ile ilişkili görünmektedir.

-Negatif semptomları azaltan ve bir 5-HT2 antagonisti olan klozapininin

• -Negatif semptomları azaltan ve bir 5-HT2 antagonisti olan klozapininin

• başarısı serotonin hipotezini desteklemektedir.

• -Prefrontal kortekste serotonin düzeylerinin artması, bölgede DA

• düzeylerinin düşmesi ile sonuçlanır.

• -Artmış DA düzeyleri şizofreninin pozitif semptomlarından sorumludur.

• -Serotonerjik projeksiyonların DAerjik nöronlar üzerindeki inhibitör

• etkileri bir yana, prefrontal kortekse doğrudan inhibitör etkileri de

• vardır.

-Serotonerjik projeksiyonlar prefrontal kortekse doğrudan bir etki

• -Serotonerjik projeksiyonlar prefrontal kortekse doğrudan bir etki

• yansıtabilmektedirler.

• -Klozapinin şizofreninin hem negatif, hem de pozitif semptomlarında

• oldukça güçlü etkisinin yanında EPS etkisinin minimal olması, ilacın hem

• DAerjik hem de serotonerjik etkiye sahip olmasından dolayıdır.

• Klozapinin D4 reseptörüne D2 ve D3 reseptörlerine oranla 10 kat daha

• fazla afinitesinin olduğu saptanmıştır ki, bu bulgu da şizofrenide D4

• reseptörünün önemine işaret etmektedir.

• -5-HT2’nin D2’ye yüksek oranı, düşük EPS’den sorumlu tutulmakla birlikte,

• konvansiyonel antipsikotik ilaçları kullanan hastaların, ancak eşik değer olarak

• %75-80’lik bir D2 tutulum oranını geçtiklerinde EPS yaşadıkları gösterilmiştir.

-Her bir reseptör yaklaşık 400 aminoasit içerir

• -Her bir reseptör yaklaşık 400 aminoasit içerir

• -Sinir hücresi zarına 7 bölgeden bağlanır, hücre içi ve dışı konumları

• vardır.

• -Birbirlerine yapısal olarak benzeseler de biyokimyasal ve farmakolojik

• olarak farklı iki aileye ayrılabilirler:

• D1 ailesi: D1 ve D5 reseptörlerini içerir.

• D2 ailesi: D2, D3 ve D4 reseptörlerini içerir.

• -D2 benzeri reseptörler halen şizofreniye yatkınlıkta rol oynadığı

• düşünülen ve yeni antipsikotik ilaçlar için terapötik hedef kabul edilen

• reseptör alt grubudur .

- D1 reseptör ailesi: D1 reseptörleri bazal ganglionlar ve bazı neokortikal ve limbik bölgelerde yüksek miktarlarda olmak üzere, beyinde en fazla bulunan DA reseptörüdür. Neokortikal, prefrontal D1 reseptörleri şizofrenide bozulduğu bilinen epizodik bellek, emosyon ve kognisyon gibi fonksiyonlarla ilişkilidirler.

• - D1 reseptör ailesi: D1 reseptörleri bazal ganglionlar ve bazı neokortikal ve limbik bölgelerde yüksek miktarlarda olmak üzere, beyinde en fazla bulunan DA reseptörüdür. Neokortikal, prefrontal D1 reseptörleri şizofrenide bozulduğu bilinen epizodik bellek, emosyon ve kognisyon gibi fonksiyonlarla ilişkilidirler.

•  

D2 reseptör ailesi. D2 reseptörleri bazal ganglionlarda yüksek

• D2 reseptör ailesi. D2 reseptörleri bazal ganglionlarda yüksek

• yoğunlukta olmak üzere, insan beyninde ikinci en bol bulunan DA

• reseptörüdür. Tipik APlerin konvansiyonel dozlarıyla tedavi edilen

• hastalarda D2 reseptör tutulumu %70-90’dır. EPS yan etkileri olan

• hastalar daha yüksek D2 reseptör tutulumu gösterirler.

•  

• -Klozapinle tedavi olan hastalar anlamlı düzeyde daha düşük D2

• reseptör tutulumu (%20-70) gösterirler. Böylece klozapinin düşük EPS

• eğilimi belki de bu ilacın D2 reseptör düşük tutulumu nedeniyledir.

• -Sadece D2 reseptörüne selektif bir antagonist yoktur.

-D2 reseptörleri tarafından adenilat siklaz, dolayısıyla da c-AMP inhibe

• -D2 reseptörleri tarafından adenilat siklaz, dolayısıyla da c-AMP inhibe

• edilmektedir.

• -Tip 1 hastalarda D2 reseptör artışı vardır, Tip 2’de yoktur.

• -D1 reseptörlerinde bir artış görülmemiştir.

-Sonuçta, hem APlere hem de şizofreninin kendisine bağlı olarak,

• -Sonuçta, hem APlere hem de şizofreninin kendisine bağlı olarak,

• beynin bazı bölgelerinde D2 reseptör sayı ve duyarlılığında artma

• olabileceği öngörülmektedir.

• -DA hipotezine karşı geliştirilmiş en “tutarlı” eleştiri şudur: APlerin

• klinik etkilerinin başlaması için günler geçmesi gerektiği halde, bunların

• reseptör blokajları saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Dolayısıyla klinik

• tablo DAerjik hiperaktivasyona bağlanamaz.

-Sonuç olarak, şizofrenide bugün için DA hiperaktivasyon hipotezinin

• -Sonuç olarak, şizofrenide bugün için DA hiperaktivasyon hipotezinin

• hala en geçerli hipotez olduğunu söyleyebiliriz. Ancak bu hipotezin en

• önemli çelişkisi, negatif şizofreni olgularını açıklayamamasıdır.

• -Hipotezin yetersiz kaldığı ikinci nokta, remoksipirid gibi serotonin

• üzerinden etkili atipik APlerin şizofreni tedavisinde etkili

• bulunmalarıdır.  

• -Serotoninin (5-hidroksitriptamin: 5HT)’in MSS’de inhibitör rolü

• oynadığı düşünülmektedir.

• -Serotonerjik nöronların aksonları beynin her bölgesinde bulunur,

• ancak gövdeleri alt orta beyindeki Rafe (raphe) çekirdeklerinde ve üst

• ponsta lokalize olmuştur.

• -Serotonin şizofrenide bozulmuş olan birçok davranış ve somatik işleve

• karışmaktadır: kognisyon, kapsayan bellek, algı ve dikkat, duygusal

• girdi, mood, agresyon, seksüel dürtü, iştah, enerji düzeyi, ağrı

• hassasiyeti, endokrin işlevler ve uyku.

-Şizofreninin serotonin hipotezi, çok daha iyi bilinen dopaminerjik

• -Şizofreninin serotonin hipotezi, çok daha iyi bilinen dopaminerjik

• hipotezden zaman olarak daha önce (1953) gelir.

• -Etkin antipsikotik ilaçların gelişimi ile serotonin ilgiyi şizofrenideki DA

• sistemine bırakır.

• -Klozapinin başarısı ile serotoninin şizofrenideki rolüne olan ilgi

• yenilenmiştir.

• -Serotonerjik hipotez, dopaminerjik hipoteze alternatif olmaktan çok;

• bir tamamlayıcı olarak görülebilir.

•  

-İlk kez 1986’da üç ana reseptör tipinin varlığı bildirilmiş:

• -İlk kez 1986’da üç ana reseptör tipinin varlığı bildirilmiş:

•       

• 5-HT1, 5-HT2, ve 5-HT3 reseptörleri

• -Bugün ise, 1’den 7’ye kadar numaralandırılan 7 ana alt tipte toplam

• 14 serotonin reseptörü tanımlanmıştır.

•  

-Şizofrenide en fazla çalışılan 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, ve 5-HT3

• -Şizofrenide en fazla çalışılan 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, ve 5-HT3

• reseptörleridir.

• -Şizofrenide prefrontal korteksde 5-HT1A reseptör bağlanma

• yoğunluğu artmıştır.

• -5-HT1A reseptörleri atipik antipsikotik ilaçların etkisi için önemlidir.

• -Klozapin, ketiapin ve ziprasidon gibi atipikler 5-HT1A reseptörlerine

• parsiyel agonizm gösterirler ve D2 reseptörlerine olan afiniteleri

• birbirine benzerdir.

-Bazı alt grup şizofreni hastaları daha yüksek plazma ve trombosit

• -Bazı alt grup şizofreni hastaları daha yüksek plazma ve trombosit

• serotonin yüksekliği gösterir.

• -5-HT1A agonizmi EPS’yi azaltır.

• -Bir 5-HT1A parsiyel agonisti olan tandospironun şizofrenide verbal

• belleği düzelttiği saptanmıştır.

-Serotonin, yavaş dalga uykusunun ortaya çıkmasında da etkili bir

• -Serotonin, yavaş dalga uykusunun ortaya çıkmasında da etkili bir

• nörotransmiterdir.

• -Şizofrenide artmış beyin serotonerjik aktivasyonu bir yandan yavaş

• dalga uykusunu bozarken, öte yandan da GH’nin gece olan artışını

• inhibe etmektedir.

• -Serotonerjik antagonist olan siproheptadin GH sekresyonunu

• artırmaktadır.

• -Serotonerjik antagonist metiserjid ise çelişkili olarak GH

• sekresyonunu azaltmaktadır.

-Melatonin sentez enzimi HIOMT, şizofrenide postmortem %34

• -Melatonin sentez enzimi HIOMT, şizofrenide postmortem %34

• oranında bir azalma göstermiştir.

• -Şizofrenide, normallerden farklı olarak plazma melatoninin gece

• düzeyinin daha düşük olduğu saptanmıştır.

• -Yine şizofrenide deride melatonin depolanmasının olduğu

• saptanmış ve bu durum melatonin eksikliğine bağlanmıştır.

•  

• -Yüksek miktarlardaki serotonin, pozitif semptomlarda artmaya neden

• olan dopaminin yerine geçmektedir.

• Fluoksetin: Kronik SSRI kullanımının serotonerjik aktiviteyi artırması

• beklenir. Kronik fluoksetin kullanımı, aynı zamanda postsinaptik

• reseptör aktivitesini değiştirebilir. Bir çalışmada tedaviye dirençli 9

• hastada tipik APlere fluoksetin ilavesinin pozitif ve negatif semptomları

• düzelttiği bildirilmiştir.

Fluvoksamin: Fluvoksamin klozapinin metabolizmasını inhibe ederek

• Fluvoksamin: Fluvoksamin klozapinin metabolizmasını inhibe ederek

• onun kan düzeyini artırır. 6 haftalık bir çalışmada negatif

• semptomlarda büyük bir azalma saptanmıştır.

• Buspiron: Parsiyel bir 5-HT1A agonisti, tipik antipsikotik alan

• şizofreni hastalarında pozitif ve negatif belirtileri ya alevlendirdiği ya da

• düzelttiği yahut da bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Keza EPS yan

• etkileri ve akatizi üzerine faydalı bir etkisi de vardır.

• 5-HT1A agonistlerinin antipsikotik benzeri etkileri olabilir ve AP

• nedenli EPS’yi azaltabilirler.

Siproheptadin: 5-HT2A ve 5-HT2C içeren pek çok serotonin

• Siproheptadin: 5-HT2A ve 5-HT2C içeren pek çok serotonin

• reseptöründe serotoninin etkisini bloke eden siproheptadinin, bir

• çalışmada pozitif veya negatif semptomlara bir etkisi olmamıştır.

• Klozapin geri çekilmesi sendromunda siproheptadinin olası

• etkinliği üzerine elde edilen bu veriler, psikozun klozapinle tedavisinde

• serotoninin rolü için daha fazla kanıt sağlamaktadır.

Serotonin-dopamin antagonistleri. Klozapin, olanzapin, ketiapin, risperidon, sertindol ve ziprasidon gibi atipik antipsikotikler D2 veya herhangi bir diğer reseptörün antagonisti olmaktan ziyade, 5-HT2A antagonisti olarak daha yüksek potense sahiptirler.

• Serotonin-dopamin antagonistleri. Klozapin, olanzapin, ketiapin, risperidon, sertindol ve ziprasidon gibi atipik antipsikotikler D2 veya herhangi bir diğer reseptörün antagonisti olmaktan ziyade, 5-HT2A antagonisti olarak daha yüksek potense sahiptirler.

•  

5-HT6-------Klozapin ve olanzapin için hayli yüksek bir afiniteye sahiptir. En çok striatumda bulunur.

• 5-HT6-------Klozapin ve olanzapin için hayli yüksek bir afiniteye sahiptir. En çok striatumda bulunur.

• 5-HT7-------Klozapin için yüksek afiniteye sahiptir. Hipotalamusta yoğundur.

• 5-HT2A-----Sertindol için yüksek afiniteye sahiptir.

•  

•  

• Rodent çalışmaları klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin,

• ziprasidon ve sertindolün kortikal 5-HT2A reseptörlerine %50

• oranında tutulumlarının olduğunu göstermiştir.

•  

Şizofrenide ileri sürülen bu hipotez:

• Şizofrenide ileri sürülen bu hipotez:

• Negatif semptomlara yol açan muhtemelen prefrontal kortekste

• azalmış dopaminerjik ve serotonerjik nörotransmisyon ve

• serotonerjik aktivite,

• *Pozitif semptomlara yol açan, subkortikal alanlarda artmış

• dopaminerjik ve serotonerjik nörotransmisyondan söz eder.

-5-HT2 antagonistleri ve SSRI’lar serotonerjik sisteme ve

• -5-HT2 antagonistleri ve SSRI’lar serotonerjik sisteme ve

• serotonin-dopamin etkileşimiyle de dopaminerjik sisteme zıt

• etkilere sahiplerdir. Öyleyse nasıl oluyor da her iki ilaç da negatif

• semptomları düzeltiyor?

• SSRI’lar negatif semptomların depresif komponentine, serotonin

• antagonistleri ise ekstrapiramidal komponentine etkili oluyor olabilir.

-Bir 5-HT2 antagonisti olan setaperon ile EPS semptomlarına

• -Bir 5-HT2 antagonisti olan setaperon ile EPS semptomlarına

• faydalı bir etki gözlenmiş.

• -Daha özgün bir 5-HT2 antagonisti olan ritanserin de EPS için

• faydalı olmuş.