Toksyny pochodzenia biologicznego jako potencjalna broń biologiczna Dr n med. Janusz Kocik



Yüklə 445 b.
tarix13.03.2017
ölçüsü445 b.


Toksyny pochodzenia biologicznego jako potencjalna broń biologiczna

  • Dr n. med. Janusz Kocik


Niepewny „ status dyplomatyczny” biotoksyn

  • Częściowa akceptacja biotoksyn jako przedstawicieli broni biologicznej;

  • Jednakże toksyny pochodzenia biologicznego spełniają niekiedy kryteria toksyn chemicznych;

  • Saksytoksyna i rycyna są objęte Konwencją o Zakazie Broni Chemicznej;

  • Konwencja o Zakazie Broni Biologicznej i Toksynowej obejmuje toksyny pochodzenia biologicznego produkowane i składowane w celu nieprawnego użycia przeciwko ludziom, zwierzętom lub roślinom.



Produkcja toksyn biologicznych w Irackim Programie Biologicznym



Rozmieszczenie irackich ośrodków badawczych, produkcyjnych i poligonów testowych w programie biologicznym



Przykłady możliwości produkcyjnych i środków rozprzestrzeniania broni biologicznej w Programie Irackim



Porównanie toksyn biologicznych z środkami broni chemicznej



Porównanie wybranych toksyn biologicznych z przedstawicielami broni chemicznej /dane laboratoryjne/



Użycie biotoksyn – potencjalne korzyści i ograniczenia

  • Podstawowe cechy korzystne dla toksyn w aspekcie ich użycia w ataku biologicznym:

    • duża toksyczność (botulina)
    • działanie przezskórne (T2 mykotoksyny)
    • stałość w środowisku
    • niskie koszty produkcji (rycyna)
    • możliwość dezaktywacji (enterotoksyna gronkowcowa B).


Charakterystyka biotoksyn

  • Bardziej toksyczne niż wyprodukowane przez człowieka toksyny chemiczne (botulina, toksyna tężcowa, shigatoxin i abrin);

  • Nie działają przezskórnie (z wyjątkiem T-2 mykotoksyn, lyngbyatoksyny i kilku toksyn produkowanych z niebiesko – zielonych glonów);

  • Większa siła działania po podaniu drogą wziewną i parenteralnie niż w przypadku spożycia;

  • Mogą być użyte przeciwko populacji ludzkiej w formie wziewnej.



Charakterystyka-streszczenie

  • zagrożenie powtórną ekspozycją poprzez przemieszczanie się skażonym terenie (re-aerozolizacja) wydaje się niewielkie, przeciwnie do przedstawicieli broni chemicznej, gdzie ryzyko może być znaczne;

  • Teren w pobliżu uwolnienia nie zawsze jest ciężko skażony.



Mykotoksyny

  • większość z ponad 300 mykotoksyn produkowana jest z około 350 gatunków grzybów;

  • T-2 mykotoksyny, które są sklasyfikowane jako „trichothecene mycotoxin” produkowane są z grzybów z gatunku Fusaria;

  • spośród mykotoksyn,które mogą być użyte jako broń biologiczna dobrze poznane są tylko T-2 mykotoksyny;



T-2 mykotoksyny jako broń biologiczna

  • pierwsze podejrzenie użycia w Laos, podczas wojny w Wietnamie;

  • raport dotyczący użycia tzw. „żółtego deszczu„ w dżungli w Laosie (1975-81), którego skutki ocenianie są na ponad 6300 zabitych,

  • wniosło to podejrzenie użycia T-2 mykotoksyn w wojnie biologicznej;

  • w kwestii użycia mykotoksyn w Laos toczą się gorące debaty;

  • wg kilku autorów użycie „trichothecene mycotoxins” jest bardzo prawdopodobne i poparte przez specjalistyczne badania epidemiologiczne.



T-2 - mykotoksyny jako broń biologiczna

  • Podwyższone poziomy mykotoksyn i ich naturalnie rzadkie mieszaniny pozyskiwano ze skażonych powierzchni oraz znajdowano we krwi ocalałych, a także w tkankach zmarłych.

  • Niedostateczna liczba pozytywnych wyników w kierunku mykotoksyn podważa przekonanie o ich ewentualnym użyciu w ataku biologicznym (o tym, że zdarzył się atak biologiczny świadczy co najwyżej 10% dodatnich wyników z próbek);

  • Ponadto zdarzały się naturalne zachorowania (skażona żywność) w Tajlandii;

  • Jednakże powyżej 98 % kontroli w nie zaatakowanym polu było negatywnych, co mogło przemawiać co rzeczywistym atakiem;

  • Inne raporty użycia T-2 mykotoksyn jako broni biologicznej dotyczą Kampuczy (1979-81) i Afganistanu (1979-81).



T-2 - mykotoksyny jako broń biologiczna

  • Ostatnio donoszono, że T-2 mykotoksyny były rozsiewane w pobliżu obozowisk armii amerykańskiej podczas kampanii „Pustynna Burza”.

  • W Iraku pociski mogły być detonowane blisko obozowiska.

  • Niektóre oddziały bezpośrednio z pola bitwy raportowały objawy mogące sugerować przezskórną ekspozycję na T2- mykotoksyny.

  • Dowody środowiskowe( pobrane próbki) na zaistnienie tego incydentu są wątpliwe.

  • Niektóre źródła podają, że ekspozycja na T2-mykotoksyny mogła nastąpić w Zatoce Perskiej.



T2 – mykotoksyny jako broń biologiczna

  • T2-mykotoksyny mogą być przydatne do użycia jako broń biologiczna.

  • Jednakże ograniczenia produkcyjne dla wystarczającej ilości T2-mykotoksyn do użycia w formie zmasowanej dyspersji powodują, iż nie są one dobrymi przedstawicielami broni biologicznej.

  • T2-mykotoksyny są skuteczniejszym środkiem w przypadku zastosowania ograniczonych kubaturowo pomieszczeniach.

  • T2-mykotoksyny mogą być użyte do skażenia żywności lub wody.

  • Niektóre tkanki, np. nabłonek oddechowy, szpik kostny są bardzo wrażliwe na działanie T2-mykotoksyny.



Zatrucie T2 – mykotoksynami objawy kliniczne

  • Spożycie mykotoksyn powoduje :

  • utratę wagi ciała

  • wymioty

  • zapalenie skóry

  • podrażnienie błon śluzowych

  • krwiste biegunki

  • rozległe krwotoki

  • Początek choroby następuje po ekspozycji i rozpoczyna się w pierwszej godzinie. Charakteryzuje się szybko narastającym wstrząsem ze spadkiem ciśnienia tętniczego narastającą niewydolnością krążenia, zwiększeniem poziomu kwasu mlekowego we krwi. Objawy powyższe prowadzą do śmierci w ciągu 12 godzin.



T2 – mykotoksyny objawy świadczące o ekspozycji

  • T2-mykotoksyny mogą być uwalniane z samolotów, rakiet, pocisków, m.in. w postaci kropelkowej lub pyłów, aerozoli i dymów.

  • Pacjenci ze skórnymi objawami poddani ekspozycji na T2-mykotoksyny zgłaszają uprzednie pojawienie się chmury koloru żółtego, dymu tej barwy lub aerozolu (czasem zgłaszają niebieski lub żółty kolor aerozolu).

  • Pacjenci mogą zgłaszać występowanie na odzieży charakterystycznych „żółtych kropelek”.



T2 – mykotoksyny Oznaki dokonanego ataku



T2-mykotoksyny jako broń biologiczna toksyczność ostra

  • Podczas uwolnienia małych dawek powstają objawy skórne, oczne i z układu pokarmowego.

  • Bezpośrednio po ekspozycji pacjenci zgłaszają ból i pieczenie w obrębie eksponowanej powierzchni skóry (po ekspozycji na „żółty deszcz” obserwowano na powierzchni eksponowanej skóry wykwity pęcherzykowe).

  • W/w objawom mogą towarzyszyć bóle i pieczenie spojówek oczu.

  • W dawkach nanogramowych T2 –mykotoksyny powodują ostre podrażnienie skóry (zaczerwienienie, obrzęk, martwicę skóry ).

  • Dawki mikrogramowe powodowały zapalenie spojówek, uszkodzenie rogówki oraz zaburzenia widzenia.

  • Wymioty i biegunka obserwowane były przy dawkach rzędu jednej dziesiątej dawki śmiertelnej.



T2-mykotoksyny jako broń biologiczna toksyczność ostra

  • Toksyczność ekspozycji drogą wziewną (LCt50 200-5800 mgxmin/m3) podobna jest do obserwowanej przy użyciu iperytu lub luizytu (LCt50 1500-1800 mg/min/m3).

  • Śmiertelność przy ekspozycji przezskórnej na T2-mykotoksyny jest wyższa w porównaniu z działaniem innych środków powodujących pęcherzowe wykwity skórne.

  • W związku z powyższym T2 –mykotoksyny są pierwszoplanowym przedstawicielem tej grupy.



T2-mykotoksyny jako broń biologiczna leczenie i profilaktyka

  • Nie ma skutecznej profilaktyki i leczenia:

    • szczepienia – zbyt mała masa cząsteczkowa toksyny - niski poziom przeciwciał ochronnych,
    • Efekt uboczny - podrażnienie skóry w miejscu podania szczepionki
    • Opracowywane są szczepionki oparte na przeciwciałach antyidiotypowych oraz antytoksyny oparte na przeciwciałach monoklonalnych.


Botulizm

  • Powodowany przez toksyny Clostridium botulinum

    • typy toksyn A, B, E, najczęściej powodują zachorowania u ludzi
    • najsilniejsza dla ludzi toksyna znana w przyrodzie (LD50 1ng/kg)
  • Spory C. botulinum powszechne w glebie na całym świecie

  • Około 100 przypadków rocznie/rok w USA.

    • Najczęściej u dzieci (72%)
    • zatrucia pokarmowe nie częste
  • Nie przenosi się z człowieka na człowieka



Mechanizm działania toksyny botulinowej



Botulizm Postacie kliniczne

  • Pokarmowy

    • toksyna produkowana przez bakterie w warunkach beztlenowych w nieprawidłowo przyrządzanej, puszkowanej, żywności, najczęściej o odczynie niskokwaśnym
  • Rana

    • toksyna produkowana przez bakterie w zanieczyszczonej ranie
  • Małe dzieci

    • toksyna produkowana przez bakterie w układzie pokarmowym
  • Botulizm nabyty drogą wziewną

    • Nie występuje naturalnie, broń biologiczna


Botulizm Objawy kliniczne

  • okres inkubacji: 18 do 36 h (w zależności od dawki)

  • nie gorączkujący, pobudzony, zorientowany, bez zaburzeń czucia

  • Wczesne nudności, wymioty, biegunka

  • Objawy z zakresu nerwów czaszkowych:

    • Opadanie powiek (ptosis), niewyraźne/podwójne widzenie, zaburzenia połykania/mowy, zmniejszenie wydzielania śliny
  • Zaburzenia motoryczne (postępujące)

    • Obustronne zstępujące porażenie porażenie mięśni oddechowych (obwodowa niewydolność oddechowa)
  • śmierć 60% nieleczonych; <5% leczonych



Botulizm Objawy kliniczne



Botulizm Różnicowanie

  • Choroby nerwowo-mięśniowe

    • Udar
    • Myasthenia gravis
    • zespół Guillain-Barre
    • Bioterroryzm:
    • Zatrucie atropiną
    • zespół paralityczny w zatruciu toksyną shellfish/puffer fish


Botulizm: Leczenie/Profilaktyka

  • Oddech wspomagany mechanicznie + leczenie podtrzymujące

  • Antytoksyna botulinowa trzywalentna, końska przeciw typom A, B i E - skuteczna, gdy podana wcześnie

  • Postać dziecięca/zakażona rana - antybiotyki (pochodne penicyliny)

  • Szczepionka w trakcie badań, niedostępna - Armia USA zakłada wdrożenie szczepionki przeciwko toksynie botulinowej -antygenom ABCEF - na rok FY14 (priorytet 20/72 na połączonej liście priorytetów obrony przeciw NBC Departamentu Obrony USA)



Botulizm: Różnicowanie



Botulizm: Różnicowanie – c.d.



Botulizm: Leczenie/Profilaktyka

  • Niewydolność mięśni oddechowych i kończyn wymaga specjalnych warunków pielęgnacji i długotrwałego wspomagania oddechu

  • Powrót do samodzielności oddechowej może być wybitnie opóźniony -do 2-3 miesięcy – co stwarza duże problemy logistyczne (dostępność sprzętu i personelu)



Rycyna jako broń biologiczna

  • Duża dostępność. Na całym świecie przerabia się rocznie milion ton nasion Ricinus communis. Masa odpadkowa po procesie produkcyjnym zawiera 5% rycyny.

  • Toksyna jest dosyć stabilna i wysoce toksyczna dla człowieka różnymi drogami.

  • Może być stosowana do zatrucia żywności i wody, jak również wziewnie.

  • Była wielokrotnie używana w morderstwach.



Rycyna jako broń biologiczna – c.d.

  • Rycyna może być przygotowana w postaci ciekłej, krystalicznej lub może być liofilizowana w postaci proszku.

  • Jest ona stabilna w środowisku, ale może być inaktywowana w temperaturze 800C w ciągu 10min. lub 500C w ciągu 1 godz. I proces chlorowania (roztwór 99,4%). Roztwory chloru o niższym stężeniu i jodyna są nieaktywne.

  • Toksyczność rycyny w porównaniu z LD50 botuliny czy skutecznością (ED50) toksyny gronkowcowej jest niewielka.

  • Aby wykonać udany atak terrorystyczny teoretycznie uśmiercający połowę populacji na obszarze 100 km2, agresor musiałby użyć dużej ilości (kilkadziesiąt ton). Równie skuteczna dawka botuliny to ok. 80 kg.



Rycyna Patogeneza

  • Rycyna składa się z dwóch hemaglutynin i dwóch toksyn. Toksyny RCL III i RCL IV są dimerami o masie cząsteczkowej ok. 60 kDa.

  • Rycyna jest bardzo toksyczna dla komórek w mechanizmie zahamowania biosyntezy białek.

  • Łańcuch B przyłącza się do receptora powierzchniowego komórki, kompleks toksyna receptor jest wchłaniany do cytoplazmy. Łańcuch A ma aktywność endonukleazy.

  • W bardzo małym stężeniu hamuje replikację DNA i syntezę białka.

  • W zatruciu wziewnym patomorfologicznie obserwuje się zapalenie i martwicę górnych i dolnych dróg oddechowych, cechy śródmiąższowego zapalenia płuc, okołonaczyniowego i pęcherzykowego obrzęku.



Rycyna Obraz kliniczny zatrucia w zależności od drogi ekspozycji

  • Objawy zależne od drogi ekspozycji.

  • Po ekspozycji drogą wziewną, w przypadku zatruć dawką subletalną po 4-8h - gorączka, ból w klatce piersiowej, kaszel, duszność, nudności i bóle stawów.

  • Ustępowanie tych objawów połączone jest z obfitym poceniem się.

  • Toksyczny obrzęk płuc, ARDS.

  • Obserwowane objawy nasuwałyby podejrzenie ciężkiego zapalenia płuc z intensywnym kaszlem, dusznością, sinicą i rozwijającymi się objawami obrzęku płuc.

  • W modelach zwierzęcych zgon następuje po 36-72 godzinach po ekspozycji.



Rycyna Obraz kliniczny zatrucia w zależności od drogi ekspozycji –c.d.

  • Przy ekspozycji inną drogą rycyna nie drażni bezpośrednio płuc, jednakże podanie dożylne może spowodować niewielki okołonaczyniowy obrzęk, spowodowany uszkodzeniem śródbłonka.

  • Zatrucie doustne powoduje martwicę i ogniskowe krwawienia z powierzchni nabłonka przewodu pokarmowego, martwicę wątroby, śledziony i nerek.

  • Podanie domięśniowe powoduje ciężką lokalną martwicę mięśnia i regionalnych węzłów chłonnych i niewielkie zmiany w narządach wewnętrznych.



Rycyna Rozpoznanie zatrucia

  • Atak aerozolem rycyny w pierwszej fazie może być rozpoznany jedynie na podstawie objawów klinicznych masowo zgłaszających się porażonych.

  • Inne czynniki biologiczne: toksynę gronkowcową, gorączkę Q, dżumę tularemię i wąglik; przez czynniki broni chemicznej – związki duszące (fosgen, chlor); insektycydy (paraquat, ANTU) a także przez trujące gazy wydzielające się w trakcie spalania toksycznych substancji przemysłowych (Teflon, Kevlar) w ataku konwencjonalnymi środkami wybuchowymi.



Rycyna Rozpoznanie zatrucia

  • Obrzęk płuc spowodowany działaniem rycyny występuje dużo później (po 1–3 dniach od ekspozycji) niż w przypadku toksyny gronkowcowej (ok. 12h) czy fosgenu (ok. 6h).

  • Objawy będą się pogłębiać mimo antybiotykoterapii, przeciwnie do czynników zakaźnych.



Rycyna Diagnostyka

  • Do potwierdzenia rozpoznania służą testy ELISA w przypadku gdy materiał do badań stanowi wymazy z nosa, krew lub inne płyny ustrojowe.

  • Toksyna jest silnym immunogenem, przeciwciała mogą być wykryte w surowicy krwi przez 2 tygodnie po ekspozycji.

  • W wymazach z nosa toksyna może być zidentyfikowana do 24 h.

  • Do bezpośredniej analizy tkanek można wykorzystać barwienie immunohistochemiczne.



Rycyna Leczenie

  • Pacjenci zatruci drogą wziewną wymagają intensywnej terapii ARDS: tlen, intubacja, sztuczna wentylacja z dodatnim ciśnieniem szczytowo- wydechowym PEEP, monitorowanie hemodynamiczne).

  • W przypadku zatrucia drogą pokarmową należy zastosować płukanie żołądka a następnie leki przeczyszczające.

  • Węgiel aktywowany jest mało aktywny wobec rycyny – toksyny o dużej cząsteczce.

  • Należy dbać o prawidłową gospodarkę wodną i elektrolitową.

  • Badania nad lekami blokującymi enzymatyczny efekt łańcucha A rycyny pozostają jak dotąd bez sukcesu.



Rycyna Profilaktyka

  • Ponieważ rycyna działa szybko i nieodwracalnie leczenie po ekspozycji jest dużo trudniejsze niż w przypadku wolno działających toksyn jak botulina i czynników zakaźnych, które można leczyć antybiotykiem.

  • Wobec powyższego immunizacja bierna lub czynna przed ekspozycją ma zasadnicze znaczenie, tym bardziej, że obie metody są wysoce skuteczne w zatruciu zarówno drogą pozajelitową, pokarmową, jak i wziewną.

  • Badania na zwierzętach wykazują, że 2-3 dawki toksoidu (3-5 μg) chroni przed śmiercią w wyniku zastosowania letalnych dawek toksyny drogą wziewną.

  • Trwają badania nad postacią toksoidu i adjuwantem.

  • Badania sugerują także skuteczność immunoglobuliny IgG podawanej drogą wziewną przed ekspozycją.



Aflatoksyna jako broń biologiczna

  • w 1995 UNSCOM ( United Nations Special Commission on Iraq) ustaliła, że Irak posiada produkcję dużej ilości aflatoksyny .

  • Zgodnie z ogłoszonym w październiku 1995 roku przez UNSCOM raporcie, Irak potwierdza rozpoczęcie prac badawczych nad aflatoksyną od maja 1988 w aspekcie wykorzystania jej jako broni biologicznej w laboratorium w pobliżu miasta Al Salman.

  • Notka z raportu U.N. : „Badania prowadziły do opracowania toksycznego efektu aflatoksyn w aspekcie wojny biologicznej i zwiększenia ich skuteczności poprzez współdziałanie z innymi przedstawicielami broni chemicznej”.

  • Naukowcy w Iraku opracowywali efekty tej toksyny na owcach, osłach, małpach i psach w warunkach laboratoryjnych, a także wykorzystując w tym celu specjalne komory inhalacyjne.

  • Aflatoksyna to środek letalny, którego skutki są starannie opracowane i przewidziane. W skrajnych przypadkach użycie aflatoksyny może prowadzić do powstania raka wątroby (proces kancerogenezy trwa od jednego miesiąca do roku po ekspozycji).



Aflatoksyna jako broń biologiczna –c.d.

  • Spożycie dużej dawki aflatoksyny może powodować ciężkie uszkodzenie wątroby z ostrymi objawami, prowadzącymi zazwyczaj do śmierci.

  • Ten efekt działania aflatoksyny, pomimo udowodnionej skuteczności, nie stanowi o jej atrakcyjności jako broni biologicznej, ponieważ objawy pojawiają się stosunkowo powoli.

  • Powody dla których produkowano aflatoksynę w Iraku pozostają niejasne.

  • Jest możliwe, że Irak poszukiwał możliwości wywoływania przewlekłych chorób w wojskach koalicyjnych, podobnie do irackiej strategii podczas wojny irańsko-irackiej.

  • Alternatywnie, aflatoksyna może działać jako czynnik wywołujący zamierzone kalectwo, a w dużych dawkach powodować skutek śmiertelny.

  • Niektórzy zachodni eksperci spekulują, iż Irak prowadził badania naukowe na zwierzętach z użyciem wysokich stężeń aflatoksyny w formie aerozolowej, która wywoływała więcej szkodliwych działań niż zamierzona powolna indukcja kancerogenezy w wątrobie (po doustnym spożyciu małych dawek).




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2016
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə