Vitamine, coenzime, minerale

MS = methionine synthase;

MTHFR = Methylene tetrahydrofolate reductase;

CBS = cystathionine β-synthase; CL = cystathionine γ- lyase;

BHMT = betaine homocysteine methyl transferase;

DMG = dimethylglycine, AdoMet = adenosyl methionine;

AdoHcy = adenosyl homocysteine; DHF=dihydrofolate;

THF = tetrahydrofolate; 5-MTHF = 5-methyl tetrahydrofolate

Acidul folic. Deficit

• 
  Defect de formare a tubului neural (creier, maduva spinarii)
  
• 
  Primele doua luni de gestatie
  
• 
  Anencefalie
  
  • 
    Absenta emisferelor cerebrale
    
• 
  Spina bifida
  
• 
  Anemia megaloblastica: eroare in sinteza AND
  
• 
  Datorita interrelatiilor cu vitamina B12, carenta acesteia determina un deficit secundar de acid folic
  
• 
  In periferie: hipersegmentarea leucocitelor polimorfonucleare; maduva osoasa megaloblastoca
  
• 
  Test FIGLU- determinarea acidului formiminoglutamic
  
• 
  Prevalenta NTD
  
• 
  US:
  
  • 
    4000 nasteri cu NTDs/an
    
  • 
    1/1000 sarcini
    
• 
  Mondial:
  
  • 
    400.000 nasteri NTDs/an
    
• 
  NTDs asociate cu mame cu nivel redus de folat sangvin
  
• 
  Se estimeaza ca 50% din NTDs sunt prevenite prin suplimentarea folatului:
  
• 
  200 μg/zi
  
• 
  DZR adulti = 400 ug/zi
  
• 
  DZR sarcina = 600 ug/zi
  
• 
  DZR obisnuit = 280-300 ug/zi
  

1. 
   Vitamine hidrosolubile- vitamina B12
   

• 
  Cobalamina sau vitamina B12
  
• 
  Vitamina B12 adusa prin aport alimentar este eliberata in intestin;
  
• 
  Se uneste cu factorul intrinsec Castle secretat de celulele mucoasei gastrice si este absorbita
  
• 
  Dupa absortie, factorul este eliberat si vitamina B12 preluata de transcobalamina, o proteina transportoare
  
• 
  Sub aceasta forma este dusa la ficat unde este depozitata. Complexul cu transcobalamina este desfacut, iar vitamina B12 este eliberata ca hidroxocobalamina
  
• 
  In citosol aceasta este redusa de flavoprotein-reductaze specifice, compusul reactionand cu ATP= coenzima
  
• 
  Metilcobalamina- forma de transport si de coenzima
  
• 
  Adenozilcobalamina- forma de stocare si de coenzima
  
• 
  Surse:
  
• 
  produse din carne, ficat, peste, lactate, microorganisme gastro-intestinale, suplimente
  
• 
  Factorul intrinsec:
  
• 
  Glicoproteina gastrica
  
• 
  Se leaga la B12 in intestinul subtire
  
• 
  Complexul IF-B12 se ataseaza R pt B12 in ileon in vederea absortiei
  
• 
  DZR:
  
• 
  3 μg pentru adulti si copii mici
  
• 
  1 μg pentru copii mai mari
  
• 
  Necesar crescut in: sarcina, alaptare- 4 μg/zi
  
• 
  Aceasta vitamina este una dintre cele mai active substante cunoscute; importanta in sinteza AND, Hb si in mielinizare
  
• 
  Administrarea 1 μg vitamina B12 unui bolnav cu anemie pernicioasa duce la activarea imediata a hematopoiezei
  
• 
  Vitamina B12=factor antipernicios
  
• 
  Coenzima B12 este necesara pentru actiunea unor enzime:
  
• 
  1. coenzima pentru transmetilaza care catalizeaza transformarea homocisteinei in metionina:
  
• 
  Metilarea are loc in citoplasma. Enzima care intervine este homocistein-metil-transferaza sau metionsintetaza, ce are ca si coenzima specifica metilcobalamina
  
• 
  2. Unele izomeraze sau mutaze contin coenzima B12. Asigura transferul unui atom de hidrogen de la carbonul C1 la carbonul C2. Acest transfer este insotit de transferul invers de la C2 la C1 a unei alte grupari ca: hidroxil, amino, alchil, carboxil
  
• 
  Metil malonilCoA mutaza
  
• 
  PropionilCoA-- SuccinilCoA
  

Vitamine hidrosolubile- vitamina B12
Deficit

• 
  Anemia megaloblastica
  
• 
  Neuropatie
  
• 
  Testul Shilling pentru malabsortie
  
• 
  Administrarea orala de B12 marcata radioactiv
  
• 
  B12 nelegat
  
• 
  IF-B12
  
• 
  Masurarea excretiei urinare de B12 marcata
  
• 
  Testul Shilling pentru malabsortie
  

1. 
   Vitamine hidrosolubile- vitamina C
   

• 
  Lactona acidului ascorbic; prin pierderea gruparilor –OH enolice se obtine acidul dehidroascorbic
  
• 
  Ambele forme sunt interconvertibile prin hidrogenare-dehidrogenare si sunt biologic active
  
• 
  Surse:
  
• 
  Fructe, legume verzi, cartofii noi, citrice, pepene galben, macese; prin preparare termica este distrusa; este cea mai putin stabila vitamina hidrosolubila
  
• 
  Se absoarbe rapid la nivel intestinal; este eliberat in lumenul intestinal ca acid dehidroascorbic; in peretele intestinal sufera o reducere, fiind absorbit in circulatie ca acid ascorbic
  
• 
  Factori ce scad absortia: antibioticele, cortizonul, aspirina, stresul, temperaturile ridicate, fumul de tigara
  

Rol biochimic: reactii de hidroxilare

• 
  În reactiile de hidroxilare este implicat si oxigenul molecular
  
• 
  R-H + Acid ascorbic + O2
  
• 
  R-OH + Acid dehidroascorbic + HOH
  
• 
  Acidul ascorbic intervine prin reactii de reducere, iar acidul dehidroascorbic prin reactii de oxidare
  

• 
  Importanta in formarea hidroxiprolinei si hidroxilizinei, aa specifici colagenului- modificare posttranslationala a colagenului
  
• 
  Reactii de oxidoreducere in care functioneaza cuplat cu glutationul sau cu coenzimele nicotinamidice si flavinice
  
• 
  Degradarea tirozinei, sinteza carnitinei
  
• 
  Activitate antioxidanta: reactioneaza si indeparteaza speciile reactive de oxigen, ROS
  
• 
  Activitate pro-oxidanta: reduce metalele la forma pro-oxidanta
  
• 
  Sinteza neurotransmitatorilor: noradrenalina, dopamina, serotonina
  
• 
  Sinteza acizilor biliari
  
• 
  Creste absortia fierului
  
• 
  DZR. Deficit. Teste de deficienta
  
• 
  DZR: 1mg/kg corp; 10 mg/zi previne aparitia scorbutului
  
• 
  Necesar crescut in : sarcina, alaptare, gripa, stres, oboseala
  
• 
  Toxicitatea vitaminei C: 2000mg/zi
  
• 
  Diaree osmotica
  
• 
  Formarea calculilor de oxalat de calciu
  
• 
  Incetinirea absortiei unor vitamine- B12
  
• 
  Scorbutul. Cauza: formarea colagenului imatur
  
• 
  La adulti: pierderea dintilor, plagi, afectarea integritatii capilare cu hemoragii subcutanate si edeme, dureri articulare, anorexie, edeme
  
• 
  La copii: dureri, tumefierea articulatiilor, hemoragii, dezvoltarea insuficienta a dintilor, anemie, vindecarea dificila a plagilor
  
• 
  Nivelul de vitamina C plachetar < 25% din IBR (52+-22μg/10 10 plachete
  

Fierul

Cuprul

Vitamine liposolubile

• 
  Molecule apolare, hidrofobe, solubile in grasimi;
  
• 
  Necesita bila pentru absortie
  
• 
  Daca absortia este buna vor fi transportate prin chilomicroni la ficat si depozitate: A, D si K in ficat, iar E in tesutul adipos
  
• 
  In sange sunt transportate de lipoproteine specifice, iar eliminarea se face prin bila in intestin
  
• 
  Deoarece sunt depozitate in organism, supradozarea lor determina aparitia unor stari de toxicitate, mai ales pentru vitaminele A si D, nefiind necesar aportul zilnic
  

VITAMINA A

• 
  Importanta in crestere, mentinerea vederii, protejarea mucoaselor, in procesul de reproducere
  
• 
  Formele active sunt: retinolul, retinalul si acidul retinoic
  
• 
  Precursor: beta-carotenul din plante verzi si galbene; se scindeaza si formeaza retinol in intestin si ficat
  
• 
  Sursa cea mai bogata: uleiul si ficatul de peste
  

Retinoizi-> retinol, retinal, acidul retinoic

• 
  Denumirea de “retinol”: intra in constitutia retinei unul dintre derivati-retinalul
  
• 
  Axeroftol- lipsa din organism determina xeroftalmia- cheratinizarea celulelor epiteliale din conjunctiva si cornee, asociata cu procese infectioase
  

Rol biochimic

• 
  Esterii retinolului din alimente sunt hidrolizati enzimatic in lumenul intestinal si absorbiti; scindarea oxidativa a carotenilor conduce la formarea de retinol in prezenta O2 si a sarurilor biliare
  
• 
  Retinolul absorbit este reesterificat cu acizi grasi superiori saturati si incorporat in chilomicronii limfei ajungand in sange
  
• 
  In ficat: depozitare ca retinil-palmitat de unde poate fi hidrolizat la nevoie
  
• 
  Participarea la ciclul vizual
  
• 
  1. absortia energiei luminoase de pigmentul celulelor fotoreceptoare din retina- rodopsina cu formarea unui produs fotochimic specific
  
• 
  2. initierea unui impuls nervos de catre acest fotoprodus
  
• 
  3. regenerarea formei fotosensibile a pigmentului vizual
  
• 
  In maxim 5 minute de iluminare, toata cantitatea de rodopsina din retina se descompune, in timp ce , intr-o perioada de 7 minute de obscuritate se sintetizeaza mai bine de 50% din cantitatea de rodopsina.
  
• 
  Opsina este o lipoproteina cu o greutate moleculara de 40 000, diferind putin de la o specie la alta. Opsina din componenta rodopsinei mai poarta si numele de scotopsina, iar cea din iodopsina, fotopsina
  

• 
  Retina- 2 tipuri de celule fotoreceptoare:
  
• 
  In forma de bastonas- participa la vederea in intuneric afectata de carenta in vitamina A; contin rodopsina
  
• 
  In forma de conuri- sesizeaza culorile, adaptate pentru intensitatile luminoase mari
  

CICLUL VIZUAL

• 
  Celulele cu bastonas sunt fotodetectori foarte sensibili
  
• 
  Etape:
  
• 
  1. izomerizarea 11-cis-retinalului din rodopsina ca efect al absortiei luminii; va rezulta rodopsina activata ce va fi scindata ulterior in opsina si trans-retinal
  
• 
  La intuneric are loc izomerizarea inversa: 11-trans-retinal la 11-cis-retinal, capabil sa reformeze rodopsina prin unire cu opsina
  

• 
  2. Transducina, T sau proteina G = a doua proteina
  
• 
  Rol de cuplare a semnalului; 3 subunitati: α, β, γ
  
• 
  La intuneric: trimer inactiv; GDP α atasata
  
• 
  R* se leaga de T GTP inlocuieste GDP legat de α
  
• 
  Complexul R* -T- GTP se desface, rezultand α activa separata de β si γ
  
• 
  R* va declansa un nou sir de reactii.
  

• 
  3. Fosfodiesteraza (PDE)= a 3-a proteina
  
• 
  La intuneric: trimer inactiv
  
• 
  Prin legarea PDE la Tα-GTP se desprinde subunitatea γ inhibitoare, iar forma activa PDE α, β transforma cGMP in GMP
  

• 
  In absenta luminii: [cGMP] mare mentine deschise canalele pt Na+
  
• 
  Scaderea [cGMP] determina blocarea canalelor si reducerea influxului de Na+ spre celula cu bastonas
  
• 
  Prin acumularea de sarcini negative la interior, membrana plasmatica devine hiperpolarizata
  
• 
  Hiperpolarizarea se transmite pasiv de la segmentul exterior spre corpul sinaptic prin care semnalul este transmis altor neuroni din retina
  
• 
  Prin nervii optici, semnalul luminos ajunge la creier
  
• 
  Un singur foton absorbit de un bastonas adaptat la intuneric inchide sute de canale pentru cationi si produce o hiperpolarizare perceptibila de 1mV
  
• 
  Inactivarea acestui sistem se realizeaza prin hidroliza GTP din complexul PDEγ-Tα-GTP cu desprinderea PDEγ si unirea ei cu PDEαβ rezultand PDE inactiva
  
• 
  Tα-GDP se reuneste cu subunitatile Tβγ formand T-GDP inactiva si circuitul se inchide.
  
• 
  Amplificarea realizata in decursul acestei transformari se datoreaza formarii Tactive; 1molecula de R* activeaza 500 molecule de T care actioneaza asupra PDE, enzima cu capacitate catalitica imensa
  
• 
  R= rol central in procesul de transformare a energiei electromagnetice in energie bioelectrica
  
• 
  Vederea in lumina colorata, diurna este mediata de 3 tipuri de celule fotoreceptoare, in forma de con
  
• 
  Cromoforul=11-cis-retinalul
  

DZR. DEFICIT. HIPERVITAMINOZA

• 
  DZR: 1,7 mg; pt copii: 1mg
  
• 
  Necesar crescut in: sarcina, alaptare, pnemonie, nefrite: 2,7mg
  
• 
  Carenta de vitamina A determina:
  
• 
  Hemeralopia (lipsa de adaptare la intuneric), xeroftalmia
  
• 
  Keratomalacia: subtierea corneei, opacifierea si perforarea ei
  
• 
  Descuamari ale pielii, pierderea duritatii normale la nivelul oaselor si dintilor
  
• 
  Cresterea susceptibilitatii la infectii, dezvoltare anormala a oaselor
  
• 
  Cauzele deficitului de vitamina A:
  
• 
  Aport insuficient
  
• 
  Absortie, depozitare defectuoase
  
• 
  Imposibilitatea transformarii carotenilor in vitamina (hipotiroidism)
  
• 
  Eliminarea accentuata a vitaminei din organism (hipertiroidism)
  
• 
  Supradozarea de vitamina A la exploratorii ce consumau carne de urs polar, in Europa de Vest prin automedicatie: prurit, cresterea presiunii intracraniene
  
• 
  stari de toxicitate ce pot fi diminuate prin administrarea de vitamina C care impiedica oxidarea vitaminei A
  
• 
  Acidul retinoic este folosit in dermatologie
  
• 
  Nu se prescrie in sarcina; poate genera hiperlipidemie, cresterea raportului LDL/HDL cu cresterea riscului de boli cardiace
  

VITAMINA D

Metabolismul Ca, P, Mg

Calciul:

-repartiare, echilibrul calciului in organism, reglarea calcemiei, hipo/hipercalcemie, osteoporoza

Fosfor:-

Magneziu:-

CALCIUL

1100 g in organism

Repartizare:

-90% in oase Ca 10 (PO4)6 (OH)2

-9% intracellular

-1% sangvin

Structura osului: Tipuri de cellule

Osteoblaste

-celule mononucelate formatoare de os (osteoid)=tesut osos nemirneralizat, continand in principal collagen tip I

-secreta fosfataza alcalina cu rol in mineralizarea osoasa

Osteocite

-celule osoase matura

-rol in formarea osului, mentine matricii osoase, homeostazia calciului, senzori mecanici ( regleaza raspunsul osului in stimuli mecanici)

Osteoclaste

-celule responsabile resorbtia osoasa

Celule implicate in remodelarea osoasa:

Fosfataza alcalina

-secretata de ostoblaste

-creste in cazul proliferarii osteoblastelor (copii, vindecarea fracturilor)

-hidrolizeaza fosfatii organici

-exista si fosfataza alcalina hepatobiliara, intestinala si placentara

Strucutra osului:matricea

Majoritatea osului e format din matricea osoasa, fibrile de collagen pe care e depusa hidroxiapatita

• 
  Componente organice
  
• 
  Colagen tip I
  
• 
  Glicozaminoglicani (acidul hyaluronic, condroitinsulfatul)
  
• 
  Osteocalcina
  
• 
  Osteonectina
  
• 
  Osteoprotegerina
  
• 
  Osteonectina
  
• 
  Sialoproteina osoasa
  

Componente anorganice

Hidroxiapatita Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 

Initial matricea e formata din osteoid care se mineralizeaza prin actiunea osteoblastelor-secreta fosfataza alcalina care furnizeaza grupari fosfat-se combina cu calciul

OSTEOCALCINA

-proteina dependent de vit K

-secretata de osteoblaste si implicate in formarea si mineralizarea osoasa

-utilizata ca biomarker pt procesul de formare osoasa-se coreleaza cu densitatea osoasa

-la gravide nu se administreaza antivitamine K –afecteaza mineralizarea osoasa la fat prin sinteza de osteocalcina nefunctionala

-osteocalcina stimuleaza celulele beta pancreatice sa secrete insulin

-stimuleaza secretia de adiponectina in adipocyte ceea ce creste sensibilitatea la insulin

-posibila implicare in fertilizarea masculine (sinteza de testosterone)

OSTEOPONTINA

-intervine in remodelarea osoasa prin fixarea osteoclastelor in matricea extracelulara

-OPN are proprietati chemotactice, este o proteina de adeziune , implicate in activarea celulara si productia de cytokine, in apoptoza

-interactioneaza cu receptorii celulari, fiind implicate in vindecarea plagilor, tumorigeneza, inflamatie, ischemie, raspuns imun

-se gaseste in placile de aterom

OSTEONECTINA
-glicoproteina acida secretata de osteoblaste

-implicata inmineralizarea osoasa, leaga sodiul, si legarea colagenului

OSTEOProteogerina

-glicoprteina bazica

-sinteza ei este stimulate de estrogeni

-inhiba productia de osteoclaste prin inhibarea diferentierii lor

-implicatii biologice:

-osteoporoza (reduce turnoverul osos), artrie erosive(PCE), boala paget,

-implicata in calciificarea placilor de aterom

Principalul system responsabil de remodelarea osoasa- RANK/RANKL/OPG

CALCIUL INTRACELULAR

-stocat sub forma de depozite (RE, Rsarcoplasmic, sistemul tubular dens din placute)

Rolul Ca intracellular:

-mediator de ordin II

-formare a veziculelor secretorii

-depletia de calciu opreste celula in stadiul G0

CALCIUL SANGVIN

Ca total 10mg/dl, 5 mEq/l

Ca ionic=(6*Ca total-Proteine/3) / (protein+6)

Roluri:

-coagulare

-excitabilitate neuromusculara

Mentinerea rimului cardiac

Echilibrul Calciului in organism

Aportul: lactate, galbenus, nuci

Absorbtia-fibrele, fitatii, oxalatii, exesul de acizi grasi (steatoreea) infera cu absorbtia

Necesitatiile

600-800 mg/zi la adult

800-1200 mg/zi la copii

1200-1300 mg/zi in sarcina, lactatie

1600-1800 mg/zi la varstnici

Pierderi:

100-200 mgzi in urina

~750 mg/zi in fecale