Вопросы современной педиатрии. 2016; 15
Yüklə 204,36 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
с TFH-фенотипом* • Анапластическая крупноклеточная лимфома, АЛК-позитивная • Анапластическая крупноклеточная лимфома, АЛК-негативная • Анапластическая крупноклеточная лимфома, ассоциированная с грудным имплантатом* Лимфома Ходжкина • Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием • Классическая лимфома Ходжкина — нодулярный склероз — смешанно-клеточный вариант — лимфоидное истощение Посттрансплантационные ЛПЗ • Плазмоцитарная гиперплазия PTLD • Инфекционный мононуклеоз PTLD • Флоридная (прогрессирующая) фолликулярная гиперплазия PTLD* • Полиморфная PTLD • Мономорфная PTLD (В- и Т-/NK-клеточные типы) • Классическая лимфома Ходжкина PTLD Гистиоцитарные опухоли и опухоли из дендритных клеток • Гистиоцитарная саркома • Гистиоцитоз из клеток Лангерганса • Саркома из клеток Лангерганса • Опухоль из дендритных клеток, неуточненная • Саркома из интердигитирующих дендритных клеток • Фолликулярная саркома из дендритных клеток • Опухоль из фибробластических ретикулярных клеток • Диссеминированная ювенильная ксантогранулема • Болезнь Эрдгейма–Честера (Erdheim–Chester disease)* Таблица 1. Классификация зрелых лимфоидных, гистиоцитарных опухолей и опухолей из дендритических клеток (ВОЗ, 2008, 2016)
БГЛ — большие гранулярные лимфоциты, ЛПЗ — лимфопролиферативное заболевание, ВЭБ — вирус Эпштейна–Барр, ДКВКЛ — диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, PTLD (от Posttransplant lymphoproliferative disorder) — посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание. NOS (от Not otherwise specified) — не указано иное. 465 ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА ТРИИ /2016/ ТОМ 15/ № 5 патогенеза и клинико-лабораторных особенностей хрони- ческого лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов. Лимфолейкозы Хронический лимфолейкоз — это лимфопролифе- ративный лейкоз, морфологическим субстратом кото- рого является клон зрелых CD5+CD19+CD20+CD23+ В-лимфоцитов, обнаруживаемых преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке.
острых лейкозах, в т. ч. при ОЛЛ, вызваны несколькими факторами — интоксикацией организма, инфильтрацией органов лейкозными клетками, развитием инфекций, геморрагическим синдромом, развитием анемии.
ентов на слабость, потливость, отсутствие аппетита, озноб, повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр, боли в костях, суставах и мышцах, высыпания на коже, головную боль. Развитие анемии,
вызваны угнетением нормальных ростков кроветворе- ния лейкозными клетками. Анемический синдром про- является бледностью, одышкой, сердцебиением, сон- ливостью. Геморрагический синдром характеризуется появлением петехий, экхимозов на коже, развитием носовых, желудочно-кишечных кровотечений, метрорра- гий, кровоизлияний в мозг. В ряде случаев имеет место синдром диссеминированного внутрисосудистого свер- тывания. В 10–20% случаев диагностируются инфекци- онные осложнения бактериальной, грибковой или вирус- ной природы. Инфильтрация органов и тканей клетками гемобла- стоза сопровождается лимфаденопатией, гепатосплено- мегалией (в ~75% случаев), формированием лейкеми- дов. Возможно также развитие гингивитов, гиперплазии слизистой оболочки ротовой полости и желудочно-кишеч- ного тракта. При морфологическом исследовании ликво- ра, компьютерной и магнитно-резонансной томографии в 5–20% при ОЛЛ наблюдается поражение центральной нервной системы (нейролейкоз). Для 50% больных харак- терны клинические симптомы менингита или состояния, обусловленные как повышенным внутричерепным дав- лением (головная боль, тошнота, рвота, сонливость), так и поражением нейронов 2, 3, 4, 6, 7, 8 пар черепно-моз- говых нервов. В результате нарушения кровообращения, лейкемической инфильтрации органов и тканей, ане- мического синдрома, инфекционных осложнений воз- можно нарушение работы различных органов, в связи с чем могут возникать респираторные расстройства, нарушение функции сердца, почек, желудочно-кишечно- го тракта [3]. Для ОЛЛ характерны метаболические и электролит- ные нарушения — гиперкалиемия (в результате повышен- ного распада клеток гемобластоза и/или при нарушении функций почек), гипер- или гипокальциемия с гиперфос- фатемией, увеличение в крови уровня лактатдегидроге- назы, лактатацидоз [3].
Хронический лимфолейкоз — заболевание, характе- ризующееся стадийным течением. Существуют две обще- признанные системы дифференцировки ХЛЛ, основан- ные на клинико-лабораторных критериях (табл. 2). Приведенные выше системы не позволяют опреде- лить, у кого из пациентов на ранних стадиях заболевания оно будет прогрессировать, а у кого останется индо- лентным. В связи с этим неоднократно были предпри- няты попытки классификации ХЛЛ по течению. В 2004 г. О. А. Рука вицын и В. П. Поп предложили выделять такие варианты течения ХЛЛ, как медленно текущий (индолент- ный), прогрессирующий, трансформирующийся в ХЛЛ с более злокачественным течением [3]. Медленно текущий ХЛЛ характеризуется длительным сохранением стадии 0 (I) по K. Rai или стадии A по J. Binet, а также отсутствием инфекционных осложнений. У пациентов выявляются мутации генов вариабельных участков тяжелых цепей (Vн-генов), отсутствуют марке- ры ZAP70, часто наблюдается делеция 13q14. Прогноз благоприятный.
нарастанием симптомов заболевания. Болезнь диагно- стируется обычно на III или IV стадиях. Для этого вари- анта ХЛЛ характерны высокий лимфоцитоз, диффузная инфильтрация костного мозга лимфоцитами, атипичная морфология клеток неопластического клона, нарастаю- щие лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, симпто- мы общей интоксикации, частые инфекционные ослож- нения в связи с гипогаммаглобулинемией, развитие Стадирующая система Стадия
Риск Клинические признаки Медиана выживаемости (годы) K. Rai 0
Только лимфоцитоз (кровь и костный мозг) > 10
I Промежуточный Лимфоцитоз + лимфаденопатия 7 II Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия ± лимфаденопатия 7 III
Высокий Лимфоцитоз + анемия (Hb < 110 г/л) ± лимфаденопатия ± спленомегалия ± гепатомегалия 1,5
IV Лимфоцитоз + тромбоцитопения (тромбоцитов < 100 10
9 /л) ± анемия ± лимфаденопатия ± спленомегалия ± гепатомегалия J. Binet
A Низкий
Увеличение лимфатических узлов менее чем в 3 областях > 10
B Промежуточный Увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях 5 C Высокий Анемия и/или тромбоцитопения 2 Таблица 2. Системы дифференцировки хронического лимфолейкоза на основе классификации K.R. Rai и J.L. Binet (по [3]) 466 Непрерывное профессиональное образование иммунных аутоагрессивных анемии и тромбоцитопении. У большей части пациентов отсутствуют мутации V н -генов,
экспрессируются молекулы ZAP70; часто определяются цитогенетические и молекулярно-генетические дефекты, предвещающие плохой прогноз — делеции 11q22-23 и 17p, трисомия 12 или мутации в гене TP53; возможны первичная или вторичная рефрактерность к лечению, эффект его кратковременный; наблюдаются признаки неуклонной опухолевой прогрессии.
тарный лейкоз (синдром Рихтера) означает нараста- ние степени опухолевой прогрессии новообразования. В результате трансформации возможно формирование диффузной В-крупноклеточной лимфомы или пролим- фоцитарного лейкоза. Значительно реже развиваются лимфома Ходжкина, острый лейкоз или множественная миелома [3, 10]. Диагностика лимфолейкозов Заподозрить наличие ОЛЛ необходимо при обнаруже- нии в мазках крови или костного мозга 20% бластных клеток. Диагноз основывается на результатах морфо- логических, цитохимических, иммунологических, цито- генетических, молекулярно-генетических исследований. Методы, используемые для диагностики острых лейкозов, приведены в табл. 3. Верифицировать иммунологические варианты ОЛЛ можно при помощи минимального набора монокло- нальных антител, рекомендованного экспертами ВОЗ и Европейской группы иммунофенотипирования лей- козов (EGIL): HLA-DR, TdT, CD19, CD79a, CD22, CD34, CD10, iIg, sIg, CD2, CD7, CD4, CD8, CD1a, CD5, sCD3, iCD3. Большинство антигенов свидетельствует в поль- зу В-линейной принадлежности острого лейкоза, sCD3 и iCD3 выявляются при Т-клеточном варианте лейкоза. Наиболее информативные генетические аномалии, наблюдаемые при ОЛЛ, перечислены выше. Следует отметить, что комплекс накапливающихся генетических повреждений может представлять не только диагностиче- скую, но и прогностическую ценность, а также быть преди- ктором прогноза. Например, наличие таких генетических отклонений, как t(9;22) BCR/ABL1ж t(4;11) или реаран- жировка MLL, гиподиплоидия (< 44 хромосом), ком- плексные аномалии кариотипа (> 5), t(17;19)(q23; p13), а также 17p-, 13q-, свидетельствуют о высокой вероят- ности наличия у пациента именно ОЛЛ. Прогностически неблагоприятными факторами течения ОЛЛ являются отсутствие ремиссии после курса ее индукции, выявление резидуальных лейкозных клеток после курсов индукции и консолидации ремиссии, неадекватный ранний ответ на терапию [3, 10].
мыми рабочей группой Национального института рака США (National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG), являются пороговое количество зрелых опухо- левых лимфоцитов в периферической крови 5 10
9 /л,
наличие теней Гумпрехта (опухолевые клетки, подверг- шиеся лизису), иммунофенотип CD19+, CD20+, CD23+ и CD5+. Дифференциальная диагностика ХЛЛ и других лимфом проводится по результатам иммунофенотипи- рования (табл. 4).
воопухолевой и сопутствующей (сопроводительной)
терапии [3]. • Специфическая терапия включает использование различных схем полихимиотерапии (ПХТ), например Hyper CVAD, протокол Larson, протокол Линкера и др. Терапия ОЛЛ позволяет достигнуть полной ремиссии у 70–93% пациентов. Отсутствие полной ремиссии может быть результатом интоксикации при ПХТ или осложнений, Исследования Методы Морфологические Световая микроскопия мазков крови и костного мозга Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) Микроскопия ликвора Цитохимические Световая микроскопия Ультраструктурная цитохимия Иммунологические Проточная цитометрия Флюоресцентная микроскопия Иммуноцитохимия с фиксацией клеток на стекле Иммуногистохимическое исследование костного мозга Цитогенетические Метод бандирования хромосом Молекулярно-генетические Флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) Полимеразная цепная реакция Дополнительные Секвенирование Коагулограмма Биохимические методы исследования активности лактатдегидрогеназы HLA-типирование Инструментальные Рентгенологические Ультразвуковые Магнитно-резонансная томография Мультиспиральная компьютерная томография Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной Электрокардиография Сцинтиграфия Таблица 3. Методы исследований при острых лейкозах (по [3]) 467 ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА ТРИИ /2016/ ТОМ 15/ № 5 связанных с лейкозным процессом, а также иметь место при первичной или вторичной резистентности лейкозно- го клона к цитостатическому воздействию. ПХТ при ОЛЛ заключается в поэтапном проведении курсов индукции, консолидации ремиссии/интенсифика- ции лечения, поддержании ремиссии, профилактики ней- ролейкоза. Терапия индукции ремиссии характеризуется не сверхинтенсивным химиотерапевтическим воздей- ствием, а пролонгированным непрерывным использова- нием комбинации препаратов (винкристина, преднизо- лона, циклофосфамида, доксорубицина, аспарагиназы) в течение 4–6 нед (не меньше 28–35 дней, а по протоко- лу BFM 2002 длительность индукционной терапии состав- ляет до 64 дней). Существуют различные схемы введения вышеназванных препаратов. Терапия консолидации ремиссии/интенсификации лечения характеризуется использованием больших или средних доз метотрексата и цитарабина. На этапе под- держания ремиссии рекомендована комбинация 6-мер- каптопурина, метотрексата, винкристина, преднизолона. В настоящее время интенсивно развивается таргет- ная терапия пациентов с ОЛЛ, учитывающая мелекулярно- генетические нарушения и иммунофенотип клеток ОЛЛ. Так, при Ph+ ОЛЛ в сочетании с химиотерапией исполь- зуют ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб); при выявлении онкогенов NUP214-ABL1, EBF1-PDGFRB возможно применение иматиниба и даза- тиниба; у больных с CD20+ В-клеточным ОЛЛ применяют ритуксимаб. При реаранжировке генов CRLF2, EPOR назначают ингибиторы JAK (руксолитиниб); при мутациях CREBBP и реаранжировке гена MLL (DOTL1, FLT3) — ингибиторы гистондеацелазного комплекса (вориностат); при мутациях в системе генов RAS/RTK, включающих
торы mTOP/PI3K (сиролимус). Использование указанных препаратов в сочетании с ПХТ позволяет достичь пол- ной гематологической ремиссии, а дальнейшее разви- тие фармакоиндустрии может способствовать излечению больных.
При лечении групп высокого и промежуточного рис- ка ОЛЛ рекомендовано использование аутологичной и аллогенной трансплантации костного мозга. Это обес- печивает иммунное уничтожение лейкозных клеток (в т. ч. лейкозных стволовых) донорскими Т лимфоцитами, одна- ко, следует помнить, что при этом уничтожаются и нор- мальные стволовые кроветворные клетки, что требует их восполнения донорскими. • Сопутствующая (сопроводительная) терапия. С целью успешного проведения ПХТ пациент в течение 1–3 сут должен пройти специальную подготовку, направлен- ную на снижение гиперлейкоцитоза до уровня 10–20 10
9 /л
(аппаратный лейкоцитоферез, дексаметазон), коррекцию водно-электролитных нарушений и кислотно-основного состояния, устранение коагулопатий и тромбоцитопении (переливание лечебной дозы концентрата тромбоцитов при уровне тромбоцитов в крови < 10 10
9 /л — замести- тельная терапия), ликвидацию или уменьшение степени анемии и гипоксемии (при уровне гемоглобина в крови < 80–90 г/л), излечение инфекций и коррекцию комор- бидных заболеваний, профилактику мочекислой нефро- патии (аллопуринол, расбуриказа), предотвращение син- дрома чрезмерного лизиса клеток опухоли. Кроме того, должно быть проведено HLA-типирование ОЛЛ, предпри- няты меры по сохранению репродуктивной функции (крио- консервирование спермы или яйцеклеток, если позволяет клиническая ситуация), обеспечен постоянный венозный доступ и предоставлена психологическая поддержка.
В настоящее время ХЛЛ относят к разряду неизлечи- мых заболеваний. Однако возможность выздоровления может стать реальной в связи с развитием молекулярно- генетических методов исследования и созданием новых фармакологических препаратов [3]. Вопрос о показаниях к началу лечения ХЛЛ остается важным и не до конца решенным. По отношению к паци- ентам на ранних (0–I по K. Rai или A по J. Binet) стадиях ХЛЛ применима наблюдательно-выжидательная страте- гия (Watch and Wait). Существуют следующие показания к началу терапии: • связанные с болезнью конституциональные симпто- мы (слабость, повышенная ночная потливость, сниже- ние массы тела > 10% за 6 мес); • признаки недостаточности костного мозга, связанные с его инфильтрацией клетками ХЛЛ (уровень гемогло- бина < 110 г/л, тромбоцитов — < 100 10 9
• прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением количе- ства лимфоцитов более чем на 50% за 2 мес; • массивная или прогрессирующая лимфаденопатия и/или гепатоспленомегалия; • рекуррентные инфекции; • иммунопатологические осложнения, резистентные к глюкокортикостероидам; • III–IV стадии ХЛЛ по K. Rai или стадия C по J. Binet. Заболевание Типичный иммунофенотип Хронический лимфолейкоз CD20 (d), CD19+, CD22 (d), sIg (d), CD23+, CD5+, FMC7-, CD10-, ZAP70, CD38, CD200+* Лимфома мантийных клеток CD20 (i), sIg (i), CD23+/-, CD5+, FMC7+/-, CD10-, cyclin-D1 В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз CD20 (+i), sIg (+i), CD5+/-, FMC7+/-, CD10- Лимфома маргинальной зоны CD23-, CD11c+/-, CD103+/-, CD5+/-, CD10-, CD138 (b) Лимфоплазмоцитарная лимфома CD23 (-/d), sIg+/-, cIg +, CD5+/- Фолликулярная лимфома CD20 (+i), CD5-, CD10+, bcl2+, CD43- Диффузная крупноклеточная лимфома CD20 (+i), CD5+/-, CD10+, bcl-2+/-, CD43+/- Лимфома Беркитта Bcl2-, CD10 (+b), CD43+, CD5- Волосатоклеточный лейкоз CD20 (b), CD22 (b), CD11c (b), CD25+, CD103+, sIg (i), CD123+, CD5- Таблица 4. Сравнительная характеристика иммунофенотипов лимфопролиферативных заболеваний (F. Craig, K. Foon, 2008)
cIg — цитоплазматический иммуноглобулин. * — добавлено из [10]. 468 Непрерывное профессиональное образование Эффективными и успешно используемыми препара- тами для лечения ХЛЛ считаются: • препараты алкилирующего действия (хлорамбуцил, циклофосфамид) в режимах монотерапии и в комби- нации с другими средствами; • аналоги пуриновых нуклеотидов (флударабин, клад- рибин); • бендамустин, имеющий сходство структуры с алкили- рующими препаратами и с аналогами пурина; • генно-инженерные биологические препараты для тар- гетной терапии — ритуксимаб (анти-CD20 антитело), алемтузумаб (анти-CD52 антитело), гуманизирован- ные анти-CD20 антитела (обинутузумаб, офатумумаб); ингибитор тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб), инги- битор -изоформы фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K ; иделалисиб); изучается возможность приме- нения ингибитора киназы Syk (фостаматиниб) и муль- тикиназного ингибитора (дазатиниб); ингибиторы белков семейства Bcl2 (Bcl-XL, Bcl2, Bcl-w и Bcl-B) — генасенс (облимерсен натрия, G3139), навитоклакс и пан-Bcl2-антагонист (обатоклакс ме зи лат) и др.; • при наличии иммунных аутоагрессивных реакций при- меняют глюкокортикостероиды. В настоящее время указанные выше препараты при- меняются в виде монотерапии и/или комбинирован- ных схем ПХТ. Эффективной и распространенной стала терапия по программе R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид). Аналогичная схема с включением кла- дрибина вместо флударабина показала сходную эффек- тивность и безопасность. Широко используются также бендамустинсодержащие режимы. Из других современных препаратов используются отлертузумаб (В-селективное гуманизированное анти- CD37 антитело), лумиликсимаб (анти-CD23 молекула), ATRA (активатор каспазы 3), антипролиферативные инги- биторы гистоновой деацетилазы (панобиностат и вори- ностат), ингибитор PI3K/AKT/mTOR эверолимус, про- апоптотический препарат ресвератрол, протеасомные ингибиторы лактацистин, MG132 и бортезомиб, анти- биотик тетрокарцин А, выделенный из актиномицетов, а также пуриновый аналог неларабин — аналог гуано- зина. С помощью генных технологий созданы модифи- цированный рецептор к опухолеспецифическому анти- гену CD19 — CART19, а также аденовирусный вектор Ad-CD154, способный превратить лейкозные клетки в активные антигенпрезентирующие клетки, экспрес- сирующие CD40L (CD154), что способствует стимуляции цитотоксических Т лимфоцитов. Применение аблятивной аллогенной трансплантации костного мозга у больных ХЛЛ сопровождается высокой смертностью, в связи с чем оно ограничено. Возможны мини-трансплантации в немиелоаблятивном режиме и инфузии донорских лимфоцитов как методы выбора у пациентов с рецидивами заболевания и с del (17p) при наличии адекватного донора [3]. ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ Yüklə 204,36 Kb. Dostları ilə paylaş:
|