ZĀĻu apraksts zāĻu nosaukums

4.9. Pārdozēšana
Ir ziņots, ka pārdozējot 12 g, ir radušies viegli toksicitātes simptomi. Ir ziņots, ka akūta pārdozēšana ar 16 g ir izraisījusi akūtu nieru mazspēju.

Pārdozēšanas simptomi ir reibonis, trīce, galvassāpes, nogurums, krampji, halucinācijas, apmulsums, diskomforta sajūta vēderā, nieru un aknu darbības traucējumi, kā arī kristālūrija un hematūrija.

Ir ziņots par atgriezenisku nieru toksicitāti.
Papildus standarta neatliekamās palīdzības pasākumiem, piem., kuņģa skalošanai ar secīgu medicīniskās ogles lietošanu, ieteicams kontrolēt nieru funkciju, ja nepieciešams, ieskaitot urīna pH vērtību un aciditāti, lai novērstu kristālūriju. Teorētiski kalciju un magniju saturoši antacīdie līdzekļi var samazināt ciprofloksacīna absorbciju pārdozēšanas gadījumā. Pacientiem jānodrošina laba hidratācija.

Hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā iespējams izvadīt tikai nelielu daudzumu ciprofloksacīna (<10 %).

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska ārstēšana. Sakarā ar iespējamo QT intervāla pagarināšanos, jāveic EKG kontrole.

3. 
   FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
   

1. 
   Farmakodinamiskās īpašības
   

Farmakoterapeitiskā grupa: fluorhinoloni; ATĶ kods: J01MA02.

Darbības mehānisms

Tā kā ciprofloksacīns ir fluorhinolonu grupas antibakteriālais līdzeklis, tā baktericīdās darbības pamatā ir topoizomerāzes II (DNS girāzes) un topoizomerāzes IV, kas nepieciešamas baktēriju DNS replikācijas, transkripcijas, labošanas un rekombinēšanas procesos, inhibīcija.

FK/FD attiecība

Efektivitāti lielā mērā nosaka attiecība starp ciprofloksacīna maksimālo koncentrāciju serumā (C_max) un minimālo inhibējošo koncentrāciju (MIK) attiecībā uz patogēnajām baktērijām, kā arī attiecībā starp zemlīknes laukumu (AUC) un MIK.

Rezistences mehānisms

In vitro rezistenci pret ciprofloksacīnu var iegūt, pakāpeniski mutējot DNS girāzes un topoizomerāzes IV mērķa vietai. Rezultātā izveidojušās krusteniskās rezistences starp ciprofloksacīnu un citiem fluorhinoloniem pakāpe ir atšķirīga. Atsevišķu mutāciju rezultātā klīniskā rezistence var neizveidoties, taču vairāku mutāciju rezultātā parasti rodas klīniskā rezistence pret daudzām vai visām šīs grupas aktīvajām vielām.

Necaurlaidības un/vai aktīvās vielas ieplūšanas sūkņa rezistences mehānismi var dažādā apmērā ietekmēt jutīgumu pret fluorhinoloniem, kas ir atkarīgs no dažādu šīs grupas aktīvo vielu fizikālajām un ķīmiskajām īpašībām un no katras aktīvās vielas afinitātes pret transporta sistēmām. Klīniskajiem izolātiem bieži novēro visus in vitro rezistences mehānismus.

Jutīgumu pret ciprofloksacīnu var ietekmēt rezistences mehānismi, kuri inaktivē citas antibiotikas, piemēram, caurlaidības barjeras (bieži Pseudomonas aeruginosa) un ieplūšanas mehānismi.

Ir ziņots par plazmīdu mediētu rezistenci, ko kodē qnr gēni.

Antibakteriālās darbības spektrs

Robežvērtības ļauj atšķirt jutīgus celmus no celmiem ar vidēju jutīgumu, savukārt celmus ar vidēju jutīgumu — no rezisentajiem celmiem:

EUCAST rekomendācijas

Mikroorganismi	Jutīgi	Rezistenti
Enterobacteria	S ≤ 0.5 mg/L	R > 1 mg/L
Pseudomonas	S ≤ 0.5 mg/L	R > 1 mg/L
Acinetobacter	S ≤ 1 mg/L	R > 1 mg/L
Staphylococcus spp.^1	S ≤ 1 mg/L	R > 1 mg/L
Haemophilus influenzae un Moraxella catarrhalis	S ≤ 0.5 mg/L	R > 0.5 mg/L
Neisseria gonorrhoeae	S ≤ 0.03 mg/L	R > 0.06 mg/L
Neisseria meningitidis	S ≤ 0.03 mg/L	R > 0.06 mg/L
Ar noteiktām sugām nesaistītas robežvērtības*	S ≤ 0.5 mg/L	R > 1 mg/L

¹ Staphylococcus spp. — ciprofloksacīna robežvērtibas attiecas uz terapiju ar lielām devām.

• 
  Ar noteiktām sugām nesaistītas robežvērtības ir noteiktas, galvenokārt pamatojoties uz farmakokinētiskajiem/farmakodinamiskajiem datiem, un tās ir neatkarīgas no MIK sadalījuma konkrētiem celmiem. Tās paredzēts izmantot vienīgi celmiem, kam nav noteikta konkrēta robežvērtība, un nevis celmiem, kuriem jutīguma pārbaudes nav ieteicamas.
  

Iegūtās rezistences izplatība var atšķirties atkarībā no ģeogrāfiskā novietojuma un laika ziņā noteiktiem celmiem, un vēlams izmantot vietējo informāciju par rezistenci, jo īpaši, ārstējot smagas infekcijas. Ja nepieciešams, jāmeklē iespēja konsultēties ar speciālistu par rezistences vietējo izplatību, jo šo zāļu lietošanas lietderība vismaz dažu veidu infekciju gadījumā ir apšaubāma. Svarīgāko sugu iedalījums grupās atkarībā no jutīguma pret (informāciju par Streptococcus sugām skatīt 4.4. apakšpunktā)

SUGAS, KAS PARASTI IR JUTĪGAS

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi Bacillus anthracis (1)

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis

Anaerobi mikroorganismi Mobiluncus

Citi mikroorganismi Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)

SUGAS, ATTIECĪBĀ UZ KURĀM PROBLĒMA VARĒTU BŪT IEGŪTĀ REZISTENCE

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2)

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Anaerobi mikroorganismi Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes

ORGANISMI AR ZINĀMU REZISTENCI

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi mikroorganismi Izņemot iepriekš minētos

Citi mikroorganismi Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum

* Pierādīta klīniskā efektivitāte apstiprinātu klīnisko indikāciju gadījumā jutīgiem izolātiem. + Rezistences biežums vienā vai vairākās ES valstīs ≥50 %. ($) Dabisks vidējs jutīgums, kad nav iegūto rezistences mehānismu. (1) Ir veikti pētījumi par eksperimentālām dzīvnieku infekcijām, kuru cēlonis ir Bacillus anthracis sporu ieelpošana; šajos pētījumos atklāts, ka, uzsākot antibiotiku lietošanu neilgi pēc saskares, var izvairīties no slimības, ja ārstēšanu veic, lai sporu skaitu organismā samazinātu līdz līmenim, kas zemāks par infekciju izraisošo devu. Ieteikumi par lietošanu cilvēkiem ir balstīti galvenokārt uz datiem par jutīgumu in vitro un eksperimentos ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem apvienojumā ar ierobežotiem datiem par lietošanu cilvēkiem. Perorālu ciprofloksacīna terapiju, lietojot 500 mg divas reizes dienā, divu mēnešu garumā uzskata par efektīvu, lai novērstu Sibīrijas mēra infekciju cilvēkiem. Ārstējošajam ārstam jāņem vērā nacionālās vai starptautiskās pamatnostādnes par Sibīrijas mēra ārstēšanu. (2) Pret meticilīnu rezistentajiem S. aureus ļoti bieži vienlaikus ir rezistence pret fluorhinoloniem. Rezistences pret meticilīnu biežums ir aptuveni 20-50 % no visām stafilokoku sugām, un parasti tas ir lielāks starp nozokomiāliem izolātiem.

2. 
   Farmakokinētiskās īpašības
   

Uzsūkšanās

Pēc ciprofloksacīna 250 mg, 500 mg un 750 mg tablešu lietošanas vienreizējas devas veidā ciprofloksacīns ātri un apjomīgi uzsūcas, galvenokārt no tievajām zarnām, un maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 1–2 stundām.

Vienreizējas 100–750 mg devas radīja no devas atkarīgu maksimālo koncentrāciju serumā (C_max), kas bija robežās no 0,56 līdz 3,7 mg/l. Lietojot devas līdz 1000 mg, koncentrācija serumā pieaug proporcionāli.

Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 70–80 %.

Ir pierādīts, ka ik pēc 12 stundām perorāli lietojot 500 mg devu, tiek iegūts tāds laukums zem koncentrācijas serumā-laika līknes (AUC), kas ir ekvivalents kā gadījumā, kad 400 mg ciprofloksacīna ievadīti intravenozas infūzijas veidā 60 minūšu laikā ik pēc 12 stundām.
Izkliede

Ciprofloksacīna spēja saistīties ar olbaltumvielām ir zema (20-30 %). Ciprofloksacīns plazmā atrodas galvenokārt nejonizētā veidā, un tam ir liels izkliedes tilpums līdzsvara fāzē, proti, 2-3 l/kg ķermeņa masas. Augstāka ciprofloksacīna koncentrācija tiek sasniegta dažādos audos, piemēram, plaušās (epitēlija šķidruma, alveolu makrofāgos, biopsijas audos), sinusos, iekaisuma bojātos audos (mīkstspārņu kodumu tulznu šķidrumā) un uroģenitālajā traktā (urīnā, prostatā, endometrijā), kur kopējā koncentrācija pārsniedz koncentrāciju plazmā.

Metabolisms

Ir ziņots par četriem metabolītiem zemā koncentrācijā; tie ir šādi: desetilēnciprofloksacīns (M1), sulfociprofloksacīns (M2), oksociprofloksacīns (M3) un formilciprofloksacīns (M4). In vitro metabolītiem piemīt pretmikrobu aktivitāte, taču mazākā mērā nekā sākotnējam savienojumam.

Ir zināms, ka ciprofloksacīns ir vidēji spēcīgs CYP 450 1A2 izoenzīmu inhibitors.
Eliminācija

Ciprofloksacīns izdalās galvenokārt neizmainītā veidā gan caur nierēm, gan— mazākā mērā — ar fēcēm. Eliminācijas pusperiods serumā indivīdiem ar normālu nieru funkciju ir aptuveni 4-7 stundas.

Ciprofloksacīns izdalīšanās (% no devas)

Perorāla lietošana

Urīns Fēces

Ciprofloksacīns 44,7 25,0

Metabolīti (M1-M4) 11,3 7,5
Renālais klīrenss ir robežās no 180 līdz 300 ml/kg/h, un kopējais klīrenss organismā ir robežās no 480 līdz 600 ml/kg/h. Ciprofloksacīns tiek pakļauts gan glomerulārajai filtrācijai, gan sekrēcijai nieru kanāliņos. Ja ir smagi nieru darbības traucējumi, ciprofloksacīna eliminācijas pusperiods pieaug līdz 12 h.

Ciprofloksacīna nerenālo klīrensu galvenokārt nosaka transintestinālā sekrēcija un metabolisms.

1 % no devas izdalās caur žults izvades sistēmu. Ciprofloksacīns augstā koncentrācijā ir atrodams žultī.
Pediatriskā populācija

Dati par farmakokinētiku bērniem ir ierobežoti.

Pētījumā ar bērniem C_max un AUC vērtības nebija atkarīgas no vecuma (pēc viena gada vecuma). Lietojot vairākas devas (10 mg/kg trīs reizes dienā), būtisks C_max un AUC vērtību pieaugums netika novērots.

Starp 10 bērniem ar smagu sepsi, bērniem vecumā līdz 1 gadam C_max pēc 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas bija 6,1 mg/l (amplitūda 4,6-8,3 mg/l), savukārt bērniem vecumā no 1 līdz 5 gadiem— 7,2 mg/l (amplitūda 4,7-11,8 mg/l). AUC vērtības šajās vecuma grupās bija attiecīgi 17,4 mg*h/l (amplitūda 11,8-32,0 mg*h/l) un 16,5 mg*h/l (amplitūda 11,0-23,8 mg*h/l).

Šīs vērtības iekļaujas amplitūdā, par kādu ziņots pieaugušajiem, lietojot terapeitiskās devas. Pamatojoties uz pediatrisko pacientu farmakokinētisko rādītāju populācijas analīzi, vidējais prognozētais pusperiods bērniem ir aptuveni 4-5 stundas, un perorāli lietojamās suspensijas biopieejamība ir robežās no 50 līdz 80 %.

3. 
   Preklīniskie dati par drošumu
   

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju devu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Tāpat kā virkne citu hinolonu, ciprofloksacīns klīniski nozīmīgas iedarbības līmenī ir fototoksisks dzīvniekiem. Dati par fotomutagenitāti/fotokancerogenitāti liecina, ka ciprofloksacīnam in vitro un eksperimentos ar dzīvniekiem piemīt neliela fotomutagēna vai fototumorigēna iedarbība. Šī iedarbība bija līdzīga kā citiem girāzes inhibitoriem.
Panesamība attiecībā uz locītavām:

Tāpat kā ziņots saistībā ar citiem girāzes inhibitoriem, ciprofloksacīns izraisa lielo, slodzi noturošo locītavu bojājumus briedumu nesasniegušiem dzīvniekiem. Skrimšļu bojājumu apmērs atšķiras atkarībā no vecuma, sugas un devas; bojājumus var mazināt, atslogojot locītavas. Pētījumos ar briedumu sasniegušiem dzīvniekiem (žurkām, suņiem) pierādījumi par skrimšļu bojājumiem nav konstatēti. Pētījumā ar jauniem dzinējsuņiem terapeitiskās devās lietots ciprofloksacīns pēc 2 nedēļu ilgas ārstēšanas izraisīja smagas locītavu pārmaiņas, ko joprojām novēroja arī pēc 5 mēnešiem.

3. 
   FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
   

1. 
   Palīgvielu saraksts
   

Kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts

Koloidāls bezūdens silīcijs

Magnija stearāts
Apvalks:

Hipromeloze

Makrogols 6000

Titāna dioksīds

Talks

2. 
   Nesaderība
   

Nav piemērojama.

3. 
   Uzglabāšanas laiks
   

3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs
Cipronex 250 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas 10 tablešu (1 blisters ar 10 tabletēm) vai 20 tablešu (2 blisteri pa 10 tabletēm) iepakojumos.

Cipronex 500 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas 10 tablešu (2 blisteri pa 5 tabletēm) vai 20 tablešu (4 blisteri pa 5 tabletēm) iepakojumos.

Šādi iepakotas zāles kopā ar lietošanas instrukciju ir ievietotas kartona kastītē, uz kuras uzdrukāts marķējuma teksts.

6. 
   Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
   

Nav īpašu prasību.

3. 
   REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
   

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Polija

3. 
   REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)
   

Cipronex 250 mg apvalkotās tabletes: 03-0155

Cipronex 500 mg apvalkotās tabletes: 03-0156

3. 
   PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
   

19.05.2003 / 20.06.2008

3. 
   TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS