1. Základy genetiky



Yüklə 5,01 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə11/21
tarix05.05.2017
ölçüsü5,01 Kb.
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   ...   21

Vznik a růst nádoru
 
Předchozí řádky se převáţně věnovaly genetickým procesům, které způsobují, ţe se normální buňka 
přemění v buňku nádorovou. Jiţ výše bylo uvedeno, ţe vznik nádorového onemocnění je 
mnohastupňový proces. Ve skutečnosti je zapotřebí třeba i 5 či 6 zásahů do normálního stavu buňky, 
aby se tato změnila na buňku rakovinnou. Tyto zásahy pak zahrnují výše popsané mu
tace 
protoonkogenů i tumor 

supresorových genů, dále genů mutátorových, regulujících apoptózu či 
určitým způsobem regulujících buněčný cyklus. Jen vzácně způsobí jediná mutace maligní tranformaci 
sama o sobě.
 

Nádorové buňky se od normálních buněk liší zejména:
 

 
Schopností neomezeného růstu (ztráta kontaktní inhibice pozorovatelná
 in vitro, schopnost 
invazivního růstu
 in vivo

 
Scopností růstu i bez stimulace růstovými faktory
 

 
Nesmrtelností (nádorové buňky se nedělí jen po omezený počet generací jako normální
 
buňky)
 

 
Tvorbou určitých membránových antigenů, specifických pro nádorové buňky (TAA 
- Tumor 
asociated antigen). Naopak tvorba normálních antigenů můţe být potlačena.
 

 
Pro nádorové buňky je typická vysoká chromosomální nestabilita. Nádorové buňky mají často
 
změněný počet chromosomů a vykazují i časté chromosomální přestavby.
 
V ţivém organismu je růst nádoru zpočátku prudký, později se zpomaluje. Největším nebezpečím u 
zhoubných nádorů je jejich schopnost 
metastázovat
. Metastázování je schopnost nádorových buněk 
cestovat lymfatickým nebo krevním řečištěm z místa prvotního nádorového loţiska, uchytit se a na 
tomto novém místě vytvořit sekundární nádorové loţisko. Dochází tak k šíření nádorových buněk po 
celém těle.
 
Vybraná onemocnění
 
Retinoblastom
 - 
Jedná se o maligní nádor sítnice. Jedná se o závaţné onemocnění, které neléčené 
končí aţ ztrátou zraku nebo dokonce smrtí. Existují sporadicky se vyskytující případy retinoblastomu 
(většinou unilaterální forma 

postiţeno je jen jedno oko), stejně jako rodinný výskyt
, kdy retinoblastom 
vykazuje dědičnost (zde jde většinou o oboustrannou 

bilaterální formu).
 
Familiární forma retinoblastomu je onemocnění způsobené mutací
 
RB1 genu
. Pokud jedinec dostane 
od rodiče jiţ jednu kopii RB1 genu mutovanou, potom má neúměrně vyšší šanci, ţe se u něj 
onemocnění rozvine 

proto je bilaterální forma retinoblastomu tak častá u postiţených s dědičnými 
předpoklady. Jde tedy o recesivní mechanizmus vzniku onemocnění 

příznačný pro dědičná 
nádorová onemocnění, způsobená mutací tumor 
- s
upresorového genu. V rodokmenu se potom toto 
onemocnění projevuje jako autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí (jde tedy o to, ţe jiţ jedna 
mutovaná alela z páru přináší tak vysoké riziko vzniku nádoru, ţe v rodokmenu potom vykazuje 
dominantní typ dědičnosti; nádor se však nemusí rozvinout vţdy, protoţe je zde stále nutnost vyřazení 
i druhé alely).
 
Li-Fraumeni syndrom
 - Li-
Fraumeniův syndrom je dědičné onemocnění, způsobené mutací
 
TP53 
genu
. Fenotypově je onemocnění velice variabilní 

projevy zahrnují
 
nádory prsů, mozku, jiných 
měkkých tkání nebo třeba i leukémii. Na tomto onemocnění je dobře patrné, jak důleţitou a rozsáhlou 
funkci má TP53 jako tumor 

supresorový gen.
 
Neurofibromatóza
 - 
Existují dva typy neurofibromatózy. Typ 1 (syndrom von Recklingh
ausen) je 
způsoben mutací
 
NF1 genu
. Projevuje se hlavně vznikem benigních nádorů (tzv. neurofibromů) a 
bílými aţ kávovými skvrnami na kůţi. Zvýšené je riziko vzniku různých maligních nádorů.
 
Typ 2 je způsoben mutací
 
NF2 genu
. Projevuje se například nádory nervové tkáně (hluchota, 
mentální postiţení, poruchy rovnováhy).
 
Hereditární karcinom prsu
 - 
Většina karcinomů prsu se vyskytuje sporadicky (tedy bez přímé 
souvislosti s dědičností). Existují však i formy s významnou dědičnou komponentou. V této souvislost

potom nacházíme nejčastěji mutace genů
 
BRCA1
 a 
BRCA2

Familiární adenomatózní polypóza
 - 
Jde o jednu z nejčastějších forem rakoviny tlustého střeva. 
Vznik tohoto onemocnění je dlouhodobý a zahrnuje několik různých kroků, neţ se onemocnění finálně 
rozvine
. Typickým znakem je mutace
 
APC genu
, spojená s mutací
 
DCC genu
. U postiţených jedinců 
se v tlustém střevě vytváří velké mnoţství útvarů 

polypů, které jsou z počátku benigní, ale časem 
začnou být i maligní a onemocnění se stává nebezpečnějším.
 

Hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva
 - 
Toto onemocnění je vzácnější formou 
karcinomu tlustého střeva, která se neprojevuje vznikem polypů. Příčinou je mutace v některém z 
mutátorových genů (například
 
MLH1

MLH3

MSH2

MSH6

PMS1
, nebo 
PMS2
). Pokud je pos
tiţeno 
pouze tlusté střevo 

označuje se onemocnění jako
 
Lynchův syndrom I
. Pokud jsou postiţeny i další 
orgány (ţaludek, ţlučník, pankreas), pouţívá se označení
 
Lynchův syndrom II

Burkittův lymfom
 - 
Jde o monoklonální lymfom z B
-
lymfocytů. Příčinou je tr
anslokace onkogenu 
c-
myc
 
z 8. chromosomu na jiný chromosom, kde se vloţí do genu, který kóduje část 
molekuly imunoglubulinu 
(tyto geny jsou na chromosomech 2, 14 a 22; translokace tedy probíhá mezi 
8. a některým z těchto chromosomů.); rozvoj malignity souvisí s velkou transkripční aktivitou těchto 
imunoglobulinových genů. Zdá se, ţe vznik Burkittova lymfomu můţe zapříčinit i infekce virem 
Epsteina a Barrové (EBV).
 
Chronická myeloidní leukemie
 - 
Toto onemocnění je charakteristické reciprokou translokací mezi
 
dlouhými raménky 9. a 22. chromosomu 
- t(9;22) - 
tato přestavba se nazývá
 
Filadelfský chromosom

Touto přestavbou vzniká hybridní gen, jehoţ produkt je zcela nefyziologický a prokazatelně způsobuje 
maligní transformaci.
 
Syndromy chromosomální nestability
 - 
Jedná se o autozomálně recesivně dědičné choroby, 
způsobené mutacemi v DNA reparačních genech. Tato neschopnost reparace způsobuje nejen přímý 
projev choroby, ale zároveň u všech těchto onemocnění nacházíme zvýšenou pravděpodobnost 
vzniku maligního nádor
u. 
Patří sem například:
 

 
Ataxia teleangiectasia 

 
Bloomův syndrom
 

 
Fanconiho anémie
 

 
Xeroderma pigmentosum 
Rozsáhlejší informace naleznete v kapitole
 
hereditární nádorové syndromy

8)
 
Hereditární nádorové syndromy 
Hereditární nádorové syndromy představují skupinu nádorových onemocnění, u kterých lze pozorovat silný vliv 
dědičnosti na jejich rozvoj. Určité diagnózy nádorových onemocnění opravdu mají tendenci vyskytovat se v 
určitých rodinách opakovaně. Typicky se jedná například o nádory prsu či tlustého střeva.
 
Důleţité je ovšem upozornit, ţe naprostá většina nádorů není dědičných, ale vznikají tzv.
 
sporadicky
, tedy bez 
rozhodující dědičné příčiny.
 
Samotný proces onkogeneze (vizte téţ kapitolu
 
Onkogenetika) je zdlouhavý a mnohostupňový; genetická 
predispozice můţe tento proces podstatně urychlit; jako jiné predispozice se ale rovněţ uplatnit nemusí. V 
případě hereditárních nádorových syndromů je ovšem genetická predispozice často natolik silná, ţe vede k 
rozvoji příslušného onemocnění ve velké většině případů.
 
Pro he
reditární nádorové syndromy jsou (oproti sporadickým výskytům) charakteristické následující projevy:
 

 
Opakovaný výskyt příslušného nádorového onemocnění v rodině.
 

 
Nízký věk při diagnóze nádorového onemocnění (často 35 let i méně!).
 

 
Vícenásobný či opakovaný výskyt nádorového onemocnění u postiţené osoby.
 
Z hlediska genetické patogeneze jsou hereditární nádorové syndromy spojeny s:
 

 
Mutacemi tumor-
supresorových genů
 

 
Mutacemi mutátorových genů
 


 
Některými geneticky podmíněnými chorobami a komplexními syndromy
 
Typi
cky jde zejména o mutace tumor
-
supresorových genů. Tyto mutace mají recesivní charakter, tedy ke 
kompletnímu vyřazení tumor
-
supresorového genu je zapotřebí vyřazení (mutace) obou alel tohoto genu (vizte 
dále 

Knudsonova teorie dvou zásahů). z hlediska klinické genetiky se tyto hereditární nádorové syndromy 
ovšem dědí
 
autozomálně dominantně
 
(byť s neúplnou penetrancí). Důvodem je skutečnost, ţe vrozená 
(zárodečná) mutace příslušného tumor
-
supresorového genu je výrazným rizikem pro rozvoj příslušného 
onemocn
ění, které se tak rozvíjí u naprosté většiny osob s příslušnou zárodečnou mutací.
 
Knudsonova teorie dvou zásahů
 
Klasická teorie vzniku hereditárního nádorového onemocnění vyslovená Knudsonem pracuje s tzv.
 
dvěma 
zásahy
. Tumor-
supresorový gen je totiţ zcela
 
vyřazen z funkce aţ mutací obou jeho alel. V případě sporadického 
výskytu nádorového onemocnění je potřeba, aby byla buňka postiţena dvěma zásahy po sobě, které postupně 
vyřadí obě alely příslušného genu. Naopak, pokud člověk jiţ mutaci jedné alely příslušného genu zdědil (první 
zásah) 

stačí pak v kaţdé tělesné buňce jakýkoliv další zásah ke kompletnímu vyřazení funkce příslušného genu 
(druhý zásah).
 
Riziko u jiných syndromů
 
Zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění můţe být i u jiných komplexních syndromů 

např.:
 

 
Downův syndrom (aţ 20x vyšší riziko vzniku leukémie)
 

 
Turnerův syndrom
 

 
Syndrom fragilního X chromozomu
 
 
Nejčastější hereditární nádorové syndromy
 
Retinoblastom
 (OMIM: 
180200


 
Vzácný maligní nádor vycházející z retiny
 

 
Mutace 
RB1
 (13q14.1-14.2) tumor-
supresorového genu
 

 
40% pacientů má vrozenou mutaci; častěji bilaterální forma
 

 
Manifestace do 5 let věku
 

 
Příznaky: Leukokorie, strabismus
 

 
Bez léčby je onemocnění smrtelné, ale léčba je úspěšná aţ u 95% pacientů
 

 
Zvýšené riziko sekundárního nádorového onemocnění 

sarkomy měkkých tkání a osteosarkomy, nádory 
mozku, plic a prsu 

 
Rb protein (p105 Rb) váţe v defosforylovaném stavu E2F transkripční faktor a blokuje tak vstup do S
-
fáze
 b
uněčného cyklu
 

 
Úloha proteinu p16 (inhibitor CDK)
 
Syndrom Li-Fraumeni
 (OMIM: 
151623


 
Syndrom zvýšeného rizika vzniku nádorového onemocnění
 

 
Mutace 
TP53
 (17p13.1) tumor-
supresorového g
enu 

 
Vysoce variabilní fenotyp:
 

 
Osteosarkomy a sarkomy měkkých tkání
 

 
Karcinom prsu
 

 
Adenokarcinom dřeně nadledvin
 

 
Nádory CNS
 

 
Leukémie
 

 
Častý výskyt nádorů v rodině ("nádorové rodiny")
 

 
Velmi 
časný nástup
 
nádorového onemocnění
 

 
Moţná i asociace s mutací CHEK2 ge
nu (22q12.1) 

 
TP53 - 
"stráţce genomu"
 


 
Protein p53 reaguje na poškození jaderné DNA:
 

 
Zastavením buněčného cyklu v G1 fázi (via p21 
- CDK inhibitor) 

 
Indukce opravy DNA (via GADD45) 

 
Indukce apoptózy (via BAX)
 
Hereditární karcinom prsu a ovarií
 (OMIM: 
114480


 
Hereditární karcinom prsu tvoří asi jen 10% všech případů
 

 
Nejčastěji způsoben mutacemi genů
 
BRCA1
 (17q21) a 
BRCA2
 (13q12.3) 

 
Zhruba v 10 - 
20% procentech případů jde o jiné geny (např.
 TP53, PTEN, PALB2, STK11, hMSH2, 
hMLH1) 

 
Riziko vzniku karcinomu vaječníků (vyšší u BRCA1 neţ u BRCA2)
 

 
U mutace BRCA2 genu existuje riziko vzniku dalších nádorů 

karcinom prostaty, ţaludku, vejcovodu, 
pankreatu 

 
Odpovídá rovněţ zhruba za 10 
- 20% karcinomu 
prsu u muţů
 
Neurofibromatóza typ 1
 (OMIM: 
162200


 
Syndrom von Recklinghausen 

 
Různě závaţné onemocnění podmíněné mutací
 
NF1
 genu (17q11.2) 

 
Typické projevy:
 

 
Skvrny "
café
-au-lait
" (světlehnědé, v 90% se objeví do 5 let věku)
 

 
Neurofibromy
 
(mnohočetné uzlíky; kutánní, subkutánní a plexiformní)
 

 
Lischovy uzlíky (hamartomy iris)
 

 
Dále kostní změny, poruchy pigmentace, gliomy n. opticus, postiţení intelektu, epilepsie nebo 
stenózy a. renalis
 

 
R
izika vzniku různých nádorových onemocnění: gliomy CNS, neurofibrosarkom, rhabdomyosarkom, 
feochromocytom, leukémie
 
Neurofibromatóza typ 2
 (OMIM: 
101000


 
Centrální neurofibromatóza; vzácnější neţ NF typu 1
 

 
Mutace 
NF2
 genu (22q12.2) 

 
Nádory CNS (meningeomy, astrocytomy, ependymomy, schwanomy míšních kořenů), hamartomy 
sítnice
 

 
Typický 

bilaterální neurinom akustiku
, mnohočetné meningeomy
 

 
Nacházíme zde skvrny "café
-au-lait" ale ne Lischo
vy uzlíky
 

 
Celkově vyšší morbidita a mortalita neţ u NF typu 1
 
Wilmsův tumor
 (OMIM: 
194070


 
Častý solidní tumor dětského věku, ovšem jen přibliţně 1% případů má hereditární příčinu
 

 
Mutace 
WT1
 genu (11p13) 

 
Nádor ledviny
 
(uni/bilaterální) charakterizovaný shluky buněk embryonálního nefrogenního blastému
 

 
Moţná asociace se sporadickou aniridií (WAGR syndrom)
 

 
Někdy v asociaci s Neurofibromatózou typu 1, mutací BRCA1 genu či Bloomovým syndro
mem 

 
WT1 tumor - 
supresorový gen kóduje transkripční faktor (zinc finger) zúčastněný v diferenciaci 
urogenitálního traktu
 
Familiární adenomatózní polypóza
 (OMIM: 
175100


 
Kolorektální karcinom na základě mnohočetných adenomatózních polypů u mladých jedinců
 

 
Mutace v genu 
APC
 (5q21-q22) 

 
Mnohostupňový proces maligní transformace x aţ 100% penetrance
 

 
Výskyt polypů je typický i pro vyšší oddíly GIT (např. duodenum)
 

 
Dále moţný výskyt hepatoblastomu, nádorů CNS a štítné ţlázy
 

Hereditární nepolypózní kolerektální karcinom
 

 
Heterogenní skupina chorob
 

 
Dělení dle OMIMu:
 

 
HNPCC typ 1
 (OMIM: 
120435
; gen MSH2; 2p22-p21) 

 
HNPCC typ 2
 (OMIM: 
609310
; gen MLH1; 3p21.3) 

 
HNPCC typ 3
 (OMIM: 
600258
; gen PMS1; 2q31-q33) 

 
HNPCC typ 4
 (OMIM: 
600259
; gen PMS2; 7p22) 

 
HNPCC typ 5
 (OMIM: 
600678
; gen MSH6; 2p16) 

 
HNPCC typ 6
 (OMIM: 
190182
; gen TGFBR2; 3p22) 

 
HNPCC typ 7 
(OMIM: 
604395
; gen MLH3; 14q24.3) 

 
Familiární výskyt
 
nepolypózního kolorektálního karcinomu
 

 
Mutace především v genech udrţujících stabilitu genomu (mutátorové geny)
 

 
Dříve označováno jako syndromy Lynch I a Lynch II
 

 
Kromě nepolypózního kolorektálního karcinomu zahrnuje i výskyt dalších maligních nádorů:
 

 
Nádory endometria
 

 
Nádory ovarií
 

 
Nádory ţaludku
 

 
Nádory tenkého střeva
 

 
Nádory pankreatu
 
Syndrom Von Hippel - Lindau
 (OMIM: 
193300


 
Onemocnění s mnohočetnými projevy; mutace genu
 
VHL
 (3p25) 

 
Angiom retiny 

 
Hemangioblastomy
 
mozečku, míchy a prodlouţené míchy
 

 
Karcinom ledviny 

 
Feochromocytom 

 
Nádory pankreatu
 
Mnohočetná endokrinní neoplázie
 

 
Heterogenní skupina chorob
 

 
MEN1 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1A (OMIM:
 
131100
) - Mutace MEN1 genu (11q13) 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1B (OMIM:
 
610755
) - Mutace CDKN1B genu (12p13) 

 
Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
 

 
Postihuje především: Příštítná tělíska (hyperkalcémie), Adenohypofýzu, Langerhansovy 
ostrůvky
 

 
Dále také: duodenální gastrinomy, karcinoidy, nádory štítné ţlázy
 

 
Většina nádorů produkuje příslušné hormony (jsou hormonálně aktivní)
 

 
Příčina aţ 50% případů Zollinger
-Ellisonova syndromu 

 
Příčina aţ 20% případů primárního hyperaldosteronismu
 

 
MEN2 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2A (OMIM:
 
171400
) - Mutace RET (MEN2) 
protoonkogenu(!) (11q13) 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2B (OMIM:
 
162300
) - Mutace RET (MEN2) 
protoonkogenu(!) (11q13) 

 
Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
 

 
Medulární karcinom štítné ţlázy z parafolikulárních buněk
 

 
Feochromocytom 

 
Adenom (hyperplázie) příštítných tělísek
 

 
U typu 
MEN2B
 
se navíc vyskytuje charakteristické postiţení periferního nervového systému, 
autonomních nervových plexů v oblasti střev a muskuloskeletární abnormality
 
Fam
iliární maligní melanom
 (OMIM: 
155600



 
Mimo maligní melanom je onemocnění často provázeno i dalšími nádorovými projevy
 

 
Spojeno s mutacemi různých genů:
 

 
CMM1 (1p36) 

 
CMM2
 (9p21) 

 produktem je protein 
p16
 respektive p14 

 
CMM3 (12q14) 

 
CMM4 (1p22) 
Cowdenův syndrom
 (OMIM: 
58350


 
Mutace genu 
PTEN
 (10q23.31) nebo BMPR1A (10q22.3) 

 
Karcinom prsu; folikulární karcinom štítné ţlázy
 
Peutz
–Jeghersův syndrom
 (OMIM: 
175200


 
Mutace genu 
STK 11
 (19p13.3) 

 
Karcinomy GITu, karcinomy gonád
 
Hereditární papilární karcinom ledviny
 (OMIM: 
164860


 
Mutace protonkogenu (!
MET
 (7q31) 

 
Karcinom ledviny; někdy
 
papilokarcinom
 
Familiární karcinom ţaludku
 (OMIM: 
192090


 
Mutace genu 
CDH1
 (16q22) 

 
kóduje
 
E-kadherin
 

 
Karcinom ţaludku
 (jedna z variant!) 
Névoidní basocelulární karcinom
 (OMIM: 
109400


 
Mutace genu 
PTCH1
 (9q22.3) 

 
Basaliom kůţe
, meduloblastom, fibromy ovaria 
Tuberózní skleróza
 (OMIM: 
#91100


 
Mutace genu TSC1 (9q34) nebo TSC2 (16p13) (případně TSC3 či TSC4)
 

 
Tvorba 
hamartomů
 
v mnoha orgánových systémech
 
 
Syndromy chromozomální nest
ability 
Ataxia teleangiectasia
 (OMIM: 
208900


 
Mutace v genu 
ATM
 (11q22.3) 

 
kóduje Fosfatidylinositol 3
-
kinasu (enzym je součástí signální dráhy 
reagující na poškození DNA)
 

 
Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
 

 
Mozečková ataxie
; přítomnost teleangiektazií;
 
imunodeficit
 

 
Zvýšená citlivost na ionizující záření (chromozomální zlomy)
 

 
Aţ o 38% větší riziko vzniku nádorového onemocnění –
 
nejčastěji
 
leukémie
; později epiteliální nádory
 
Bloomův syndrom
 
(OMIM: 
210900


 
Mutace v genu BLM (15q26.1) 

 
kóduje RECQ PROTEIN
-
LIKE 3 (protein má mimo jiné DNA –
 
helikasovou aktivitu) 

 
Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
 

 
Nízká porodní hmotnost; trpaslictví;
 

Yüklə 5,01 Kb.

Dostları ilə paylaş:
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   ...   21




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə