A farmakokinetika és
farmakodinámia
alapvető kérdései
Dr. Lakner Géza
members.iif.hu/lakner
A gyógyszerek sorsa a szervezetben
●
Gyógyszerészeti fázis
●
hatóanyag felszabadulása a
gyógyszerformulációból (szétesés, kioldódás)
●
Farmakokinetikai fázis
●
A
bszorpció (felszívódás)
●
D
isztribúció (megoszlás)
●
M
etabolizmus (lebomlás)
●
E
limináció/exkréció (kiürülés)
●
Farmakodinamikai fázis
●
klinikai hatás
●
mellékhatás, toxikus hatás
A farmakokinetika és
farmakodinamika fogalma
●
A
farmakokinetika
a gyógyszerek szervezeten
belüli sorsának jellemzésével foglalkozik:
sematikusan: szervezet --> gyógyszer
●
Elemzési-modellezési módszerei:
●
kompartment-analízis (rekesz-modellek)
●
nem-kompartmentes analízis
●
élettani (biológiai) modell
●
A
farmakodinamika (farmakodinámia)
a gyógyszer
szervezetre kifejtett hatásával, a gyógyszerválasz
folyamatával foglalkozik:
sematikusan: gyógyszer --> szervezet
Kompartment-analízis =
Rekesz-modellek
●
kompartment = rekesz
●
nem feltétlenül azonosak a szöveti rekeszekkel
(v.ö. biológiai-élettani modell !)
●
egy-, két- és három rekeszes modellekkel írhatóak
le a vegyületek szervezeten belüli viselkedése
Egy-rekeszes modell
●
A hatóanyag gyorsan eloszlik
a rendelkezésre álló térben,
és e térből kizárólag az
elimináció révén távozhat.
●
Egy-rekeszes modellel
jellemezhető le pl. az
összvíztérben gyorsan
megoszló alkohol, illetve
olyan adagolások, melyek
során a gyógyszer
közvetlenül a beadás
helyszínén (folyadékterében)
marad: pl. i.v. alkalmazást
követően a vérpályában
keringő plazmaexpander
Két-rekeszes modell
●
A gyógyszer a centrális
kompartmentet
(pl. vérpálya) elhagyja és
bejut a perifériás
kompartmentbe
(pl. célszerv).
●
A megoszlás ütemét a
rekeszek között különböző
sebességi állandók, ú.n.
mikrokonstans
ok
(be- ill. kilépés az egyes
rekeszekből) jellemzik.
Nem-kompartmentes analízis
●
a különböző biológiai mintákban (testnedvek,
excretumok) a gyógyszerbeadás óta eltelt idő
függvényében meghatározott
●
gyógyszer/metabolit-koncentráció értékek
statisztikai elemzése
, illetve e paraméterek
●
grafikus megjelenítése a
kinetikai (koncentráció-
idő) görbe
formájában.
●
alkalmazása: amikor a mért pontok nem írhatók le
megfelelően a rekesz-modellekkel (pl. több helyről
történő felszívódás, enterohepatikus körforgás)
Élettani (anatómiai, biológiai) modell
●
túllép a rekesz-modellek élettani-szöveti rekeszeknek
kevésbé megfelelő megközelítésén
●
az anatómiai struktúráknak (szöveteknek, szerveknek
stb.) valóságos szervezeti víztereket (vér-és
nyirokkeringés, sejtközi vízterek stb.) feleltet meg
●
nagyon számításigényes matematikai modellezése
●
elterjedését költséges vizsgálómódszer-igénye gátolja
(ú.n. funkcionális képalkotó eljárások:
pl. PET = pozitron-emissziós tomográfia)
A legfontosabb közvetlenül
mérhető és származtatott
farmakokinetikai paraméterek
●
maximális plazmakoncentráció (c
max
)
●
maximális plazmakoncentráció eléréséhez
szükséges idő (t
max
)
●
látszólagos megoszlási térfogat (V
d
)
●
plazma koncentráció-időgörbe alatti terület
(AUC = Area Under Curve)
●
eliminációs felezési idő (t
1/2
)
●
clearance (CL)
A koncentráció-idő görbe
per os adagolásnál
[Vereczkey L. 1992]
Látszólagos megoszlási térfogat #1
(
V
olume of
D
istribution)
●
V
D
= D / C
(alkalmazott gyógyszeradag / mért koncentráció )
●
a V
D
egy elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer
megoszlik, s noha nem felelthető meg közvetlenül a
szervezet folyadéktereinek, mértéke utal arra, hogy
“milyen távolra jut” a szervezeten belül a gyógyszer
●
5 l = érpálya
●
10-20 l =
extracellularis
folyadék
●
20-40 = összvíztér
●
>70 l = szöveti
felhalmozódás
Látszólagos megoszlási térfogat #2
●
zsíroldékony vegyületek V
D
értéke magas:
keresztülhaladnak a plazmán és az ECF-en, mire
eljutnak a zsírsejtekig
●
erős fehérjekötésben lévő vegyületek V
D
értéke
alacsony, mert nehezen törnek át a capillarisokon,
sejtmembránokon
●
“kedvezőtlen megoszlási térfogat” - megítélése
függ a farmakológiai hatástól: pl. a korai
antihistaminok magas V
D
értékük és
lipidoldékonyságuk miatt előszeretettel
penetrálták a vér-agy gátat, közp. idegrendszeri
mellékhatások okozva, holott kizárólagosan a
plazmareceptorokhoz kellett volna kötődniük
Elimináció
●
Clearance (CL)
●
az a plazmamennyiség, amely egy adott
eliminációs úton időegység alatt a gyógyszertől
“megtisztul”
●
mértékegysége tehát pl. ml / perc
●
CL
teljes test
= CL
vese
+ CL
máj
+ CL
tüdő
+ CL
egyéb
●
Eliminációs felezési idő (t
1/2
)
●
adott helyen a gyógyszerkoncentráció felére
csökkenéséhez szükséges időtartam
Egyensúlyi állapot #1
●
ismételt gyógyszeradagolás esetén, megfelelően
megválasztott (az eliminációs felezési
idő
vel
összemérhető) adagolási időintervallum esetén a
plazmaszint gyakorlatilag állandónak tekinthető
határtékek: a csúcs- és maradék koncentráció
között ingadozik
●
ilyenkor a szervezetbe belépő és távozó (lebomló,
kiürülő) gyógyszermennyiség egyenlő
●
általában (3-5)·t
1/2
időtartamú adagolás elégséges az
egyensúly eléréséhez, s ugyanennyi kihagyás szükség
a gyógyszer szervezetből való teljes (97%-os)
távozásához
●
kumuláció:
digitalis, benzodiazepinek, nehézfémsók,
barbiturátok
Egyensúlyi állapot #2
0
1
2
3
4
5
6
7
0
5
10
15
20
25
30
P
la
zm
ak
on
ce
nt
rá
ci
ó
idő
Egyszeri “telítő” dózis +
ismételt “fenntartó” dózisok
Ismételt “fenntartó” dózisok
Terápiás tartomány
Koncentráció-idő görbék, különböző
adagolási típusoknál
egyszeri
i.v. adagolás
folyamatos
i.v. infusio
egyszeri
p.o. adagolás
ismételt
i.v. adagolás
Farmakodinamika
●
Farmakológiai
receptor
= olyan
intracelluláris vagy membránfehérje,
amelyhez kapcsolódva a gyógyszer
(
ligandum
) hatást vált ki:
●
kívánatos (= therapiás)
●
nemkívánatos
●
mellékhatás
●
toxikus hatás
●
dózis-hatás összefüggése
●
therapiás index = LD
50
/ ED
50
A gyógyszerek támadáspontja #1
●
receptorhatás
●
ingerlés (pl. adrenerg szerek)
●
gátlás (pl. H
2
-antagonista savcsökkentők)
●
kölcsönhatás transzportfolyamatokkal
●
ioncsatorna-blokád
(pl. Ca
++
csatorna-blokkolók)
●
transzportfehérje gátlása
(pl. kacs-diuretikumok, thiazidok )
●
aktív transzport gátlása
(pl. szívglycosidok)
A gyógyszerek támadáspontja #2
●
enzimaktivitás befolyásolása
●
enzimgátlás
(pl. nonszteroid gyulladásgátlók)
●
enzimaktiválás (pl. fémionok – Mg
++
, Ca
++
)
●
mikroorganizmusok anyagcseréjének
gátlása
●
sejfal-szintézis (pl. penicillin)
●
fehérjeszintézis (pl. tetracyclinek)
●
fólsavszintézis (pl. szulfonamidok)
●
DNS-szintézis (pl. kinolonok)
Dostları ilə paylaş: |