Antrinė katarakta: dažnis, etiologija ir patogenezė Reda Žemaitienė



Yüklə 321,05 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix23.12.2016
ölçüsü321,05 Kb.

830

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9

Antrinė katarakta: dažnis, etiologija ir patogenezė

Reda Žemaitienė

Kauno medicinos universiteto Akių ligų klinika

Raktažodžiai: kataraktos chirurginis gydymas, antrinė katarakta, lęšiuko epitelinės ląstelės,

priekinė ir užpakalinė lęšiuko kapsulės, Elschnig perlai, kapsulės fibrozė.

Santrauka.  Antrinė  katarakta  –  dažniausia  šiuolaikinio  kataraktos  chirurginio  gydymo

komplikacija. Antrinė katarakta randasi dėl operacijos metu likusių ant priekinės lęšiuko kapsulės

epitelinių ląstelių proliferacijos, augimo, migracijos ir transdiferenciacijos. Kliniškai išskiriami

du antrinės kataraktos tipai – perlų ir fibrozinis. Pagrindinis antrinės kataraktos gydymas –

Nd :  YAG  lazerinė  kapsulotomija,  kuri  taip pat  gali  būti  lydima  komplikacijų,  kuomet  reikia

papildomų finansinių išteklių. Antrinės kataraktos gydymo JAV išlaidos didesnės už kataraktos

chirurginio gydymo išlaidas. Todėl jau ne vieną dešimtmetį daugybė eksperimentų ir klinikinių

studijų tyrėjų tiria antrinės kataraktos patogenezę ir ieško jos prevencijos būdų.

Adresas susirašinėjimui: R. Žemaitienė, KMU Akių ligų klinika, Eivenių 2,

3007 Kaunas. El. paštas: redazem@centras.lt

Antrinė  katarakta, arba  lęšiuko užpakalinės  kap-

sulės padrumstėjimas (angl. posterior capsule opaci-

fication),  yra  dažniausia  kataraktos  chirurginio

gydymo  komplikacija  ir  tai  daugiau  ar  mažiau  pa-

blogina operacijos metu pasiektus rezultatus (1). Ant-

rinės kataraktos dažnis dažniausiai skaičiuojamas pa-

gal  šios  ligos  gydymo  reikalingumą  (2–5).  Antrinės

kataraktos dažnis – 30–50 proc. pacientų po kataraktos

pašalinimo operacijų, ir šis procentas tuo didesnis, kuo

jaunesnis pacientų amžius (6). R. P. Kratz (1976), K.

R. Wilhelmus ir J. M. Emery (1980), R. M. Sinskey ir

W. Jr. Cain (1978) ir kitų autorių duomenimis, antrinės

kataraktos dažnis siekia 40–50 proc. per pirmuosius

dvejus penkerius metus po ekstrakapsulinės kataraktos

pašalinimo  (EKKP),  kol  dar  neimplantuotas  intra-

okulinis  lęšis  (IOL)  arba  jis  implantuotas  į  priekinę

kamerą, arba į sulcus iridociliaris (1). Tačiau, imp-

lantuojant IOL į kapsulės maišelį, antrinės kataraktos

dažnis R. L. Lindstroem ir W. S. Harris (1980) duo-

menimis, sumažėja iki 18,4 proc., praėjus 24–36 mėn.

po operacijos. O. Nichi (1986) tokį antrinės kataraktos

sumažėjimą,  implantavus  IOL  į  kapsulės  maišelį,

aiškina  mechaninio  barjero  susiformavimu,  kuris

sulaiko  proliferuojančių  lęšiuko  epitelinių  ląstelių

(LEL)  migraciją  ant  užpakalinės  kapsulės  (7).  Po

kataraktos operacijos apie 30 proc. pacientų (jauniems

pacientams – 100 proc.) pablogėja rega dėl antrinės

kataraktos per pirmuosius 3–5 metus (8). Antrinė ka-

tarakta  atsiranda  11,8  proc.  pacientų  praėjus  viene-

riems metams  po EKKP  ir IOL  implantavimo, 20,7

proc. – praėjus trejiems metams, 28,4 proc. – penke-

riems  metams  po  operacijos  (1998).  Antrinės  kata-

raktos gydymo poreikis didėja kartu su pooperacinio

laikotarpio  ilgėjimu  (2).  Kitos  studijos  duomenimis,

antrinės kataraktos dažnis, praėjus ketveriems metams

po kataraktos pašalinimo operacijos – 41 proc. (3). Ši

studija nurodo pacientų amžiaus įtaką antrinės kata-

raktos atsiradimui. Grupėje pacientų, vyresnių kaip 60

metų, tik 37 proc. buvo gydyti nuo antrinės kataraktos,

o  iki 40  metų grupėje  gydyti 70  proc. pacientų.  Pe-

diatrinėje kataraktos chirurgijoje antrinė katarakta yra

didžiulė kliūtis regos reabilitacijai, nes antrinė katarakta

randasi 95 proc. atvejų ir gana anksti (4).

Taigi antrinė katarakta išlieka dažna net ir nekomp-

likuotos kataraktos chirurginio gydymo komplikacija.

Nors antrinės kataraktos dažnis sumažėjo, patobulėjus

kataraktos  chirurgijos  technikai  ir  žievinių  lęšiuko

sluoksnių pašalinimui, studijų duomenimis – tai dažna

liga, nors studijų pateikiami duomenys labai skirtingi

(2), nes daugelis šių studijų tyrėjų naudoja skirtingus

antrinės kataraktos diagnostikos ir vertinimo kriteri-

jus.


Antrinės kataraktos svarbą P. Sourdille aiškina ke-

letu aspektų. Medicinos literatūroje pateikiamas ma-

žas antrinės kataraktos dažnis prieštarauja duomenims,

kad daugelyje pasaulio šalių Nd : YAG kapsulotomija

yra antroje vietoje pagal dažniausiai atliekamas ope-

racijas. Pooperacinė lęšiuko kapsulės fibrozė ne tik su-

mažina centrinį matymą, bet apsunkina oftalmoskopiją

periferijoje, o tai savo ruožtu dažna tinklainės atšokos

diagnostikos bei gydymo akyse, kuriose pašalinta ka-

tarakta ir  implantuotas IOL, blogos  prognozės prie-

žastis. Nefibroziškas  kapsulės maišelis  svarbus per-

duodant atsikuriančias akomodacijos jėgas į kapsulės



831

maišelį  arba  specialiam  (akomoduojančiam)  IOL.

Sveikas  kapsulės  maišelis  būtinas  fiziologinei  akies

pusiausvyrai palaikyti, nes apsaugo nuo operacijos me-

tu  susidarančių  cheminių  mediatorių  patekimo  į  už-

pakalinį akies segmentą (9).

Žinoma, kad antrinė katarakta sukelia nemažai psi-

chologinių problemų pacientams. Ši problema svarbi

medicininiu, socialiniu ir ekonominiu požiūriu, todėl

taip  plačiai  ieškoma  antrinės  kataraktos  prevencijos

būdų (10). Antrinėi kataraktai gydyti naudojamas Nd :

YAG lazeris – papildoma chirurginė intervencija, kuri

gali būti lydima daugelio komplikacijų, be to, prireikia

papildomų finansinių išteklių (8), pavyzdžiui, JAV ant-

rinei kataraktai gydyti reikalingos išlaidos didesnės nei

kataraktos chirurginio gydymo kaina (11). JAV 1998

metais atlikta 1,6 mln. kataraktos operacijų ir 573 tūkst.

Nd : YAG kapsulotomijų (The Health Care Financing

Administration, 2000) (12).

Nd : YAG lazerinė kapsulotomija gali būti lydima

šių komplikacijų:  IOL pažeidimo (12  proc.), laikino

akispūdžio padidėjimo (8,5 proc.), cistozinio makulinės

srities paburkimo (0,68 proc.), tinklainės atšokos (0,17

proc.), hifemos (0,15 proc.), irito (0,10 proc.) ir IOL

dislokacijos (0,10 proc.) (12).

Antrinė katarakta nėra nauja kataraktos chirurgi-

nio  gydymo  komplikacija  (13). Dar  1901  metais  H.

Schmidt-Rimpler  teigė,  kad  netgi  po  sėkmingos

kataraktos operacijos dažnai randasi antrinė katarakta

(13). T. Schlote kartu su bendraautoriais pateikė XIX

amžiaus  pabaigos  duomenis.  Duomenys  surinkti  iš

pacientų kortelių nuo 1895 metų. Atliekant kataraktos

operacijas  Graefe’s  metodika,  ankstyvuoju  poopera-

ciniu laikotarpiu 63 proc. pacientų regėjimo aštrumas

buvo 20/200 ir didesnis , o 5 proc. – 20/40 ir didesnis.

Antrinė katarakta radosi 30 proc. pacientų (14). Tokį

palyginti neaukštą antrinės kataraktos diagnozavimą

matyt, nulėmė nelabai tobula to meto biomikroskopijos

aparatų konstrukcija.

Nors  per  pastaruosius  100  metų  kataraktos  chi-

rurgija pažengė toli į priekį, pasiekiami žymiai geresni

operacijų rezultatai, antrinė katarakta buvo reikšminga

problema XX amžiaus pabaigoje, ji išlieka aktuali ir

šiandien (13).



Antrinės kataraktos etiologija ir patogenezė

Antrinė katarakta (angl. secondary cataract arba



after-cataract) – tai retropupiliarinės nesusijusios su

stiklakūniu  lęšiuko  liekanų  drumstys,  sukeliančios

regos pablogėjimą po EKKP (7). Pirmą kartą antrinė

katarakta  pradėta  nagrinėti  eksperimentuose  su  gy-

vūnais 1824 metais Dietricho ir 1827 metais Leroyd’

Etiolle. 1828 metais pirmą kartą antrinę kataraktą žmo-

nėms nustatė D. W. Soemmerring. Vėliau Soemmer-

ringo žiedu buvo pavadintos tipiškos formos lęšiuko

liekanos,  kurios  įprastai  išlieka  vyzdžio  periferijoje

susiliejimo su užpakaline kapsule vietoje. 1969 metais

S. Duke-Elder nustatė, kad histologiškai centrinę So-

emmerringo žiedo dalį sudaro plona užpakalinė kap-

sulė. Dėl išlikusių LEL mitozės ir proliferacijos prie-

kinės kapsulės likučiai tvirtai prilimpa prie nepažeistos

užpakalinės  kapsulės,  o  susidariusi  erdvė  užsipildo

normaliomis ir aberantinėmis lęšiuko skaidulomis. J.

Hirschberg (1901) ir A. Elschnig (1911) pastebėjo, kad

vietomis  priekinė  ir  užpakalinė  kapsulės  atsiskiria,

epitelinės ląstelės migruoja iš Soemmerringo žiedo ir

suformuoja ant užpakalinės kapsulės būdingos formos

vadinamuosius Elschnigo kūnelius (7).

Atliekant EKKP, atveriamas lęšiuko maišelis, paša-

linamas lęšiuko branduolys, lęšiuko skaidulos ir epi-

telinės  ląstelės  ir  į  kapsulės  maišelį  implantuojamas

dirbtinis IOL. Dažniausia užpakalinės kapsulės drums-

tėjimo priežastis – išlikusių LEL proliferacija ir mig-

racija (12). Šių ląstelių migracija link regimosios ašies

ir dėl to susidarančios užpakalinės kapsulės drumstys

gali sukelti regėjimo aštrumo sumažėjimą, kontrasti-

nio jautrumo sutrikimą, akinimą ir monokulinį dvejini-

mąsi (2).

Antrinę kataraktą sukelia šios ląstelės: 1) epiteli-

nės ląstelės, esančios ant priekinės lęšiuko kapsulės ir

lęšiuko ekvatoriaus srityje (angl. equatorial lens bow),

kurios migruoja  ant užpakalinės kapsulės;  2) išliku-

sios žievinės skaidulos (pailgėjusios lęšiuko epitelinės

ląstelės);  3)  pūslinės  ląstelės  (Wedl  ląstelės,  kurios

histologiškai  koreliuoja  su  Hirschbergo  –  Elshnigo

perlais); 4) į fibrocitus panašios metaplazavusios lę-

šiuko epitelinės ląstelės (pseudofibrozinė metaplazija);

5)  mioepitelinės  ląstelės  (epitelinės  ląstelės  trans-

formavusios į kontraktilinius lygiuosius raumenis tu-

rinčias ląsteles) (15).

Kliniškai ir patogenetiškai išskiriami du užpakali-

nės kapsulės drumsčių tipai: 1) regeneracinis arba perlų

tipas, kuris yra susijęs su ekvatorinių epitelinių ląstelių

migracija ir proliferacija tarp užpakalinės kapsulės ir

IOL; 2) fibrozinis tipas, kuris susijęs su epitelinių ląs-

telių,  esančių  ant  priekinės  lęšiuko  kapsulės,  trans-

diferenciacija (16–18).

Priekinės  ir  užpakalinės  lęšiuko  kapsulių  drums-

tėjimas  po  kataraktos  operacijos  gali  būti  interpre-

tuojamas  kaip  kapsulės  maišelio  žaizdos  gijimo  at-

sakas. EKKP metu ne visos LEL pašalinamos iš kap-

sulės  maišelio.  Likusios  epitelinės  ląstelės  gali  būti

skirstomos į du skirtingus tipus: priekines LEL, kurios

vienu ląstelių sluoksniu  padengia vidinį (užpakalinį)

priekinės kapsulės paviršių aplink priekinio kapsulo-



Antrinė katarakta: dažnis, etiologija ir patogenezė

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9

832

reksio kraštus (A ląstelės) ir ekvatorines LEL, išliku-

sias  lęšiuko  ekvatoriaus  srityje  (E  ląstelės)  (lęšiuko

schema 1 paveiksle). Iš karto po nekomplikuotos ka-

taraktos operacijos epitelinių ląstelių ant užpakalinės

lęšiuko kapsulės nebūna (19).

D. J. Apple 1992 m. rašė, kad tiek A, tiek E ląstelės

gali dalyvauti fibrozinio antrinės kataraktos tipo for-

mavimesi. A ląstelės, kurios yra kubo formos, linkusios

transformuotis į fibrocitus, todėl jų vaidmuo šio ant-

rinės kataraktos tipo formavimesi yra dominuojantis.

Kliniškai užpakalinės kapsulės fibrozė po operacijos

randasi  anksčiau  (2–6  mėn.)  negu  epiteliniai  perlai,

kurių dažniausiai randasi po keleto mėnesių ar metų

po  operacijos.  Dažniausiai  fibrozinis  antrinės  kata-

raktos  tipas  kliniškai  nereikšmingas  ir  neretai  sieja-

mas su pooperaciniu uždegimu arba fibrinine reakcija.

A ląstelės išsidėsčiusios vienu sluoksniu ir gali augti

erdvėje už IOL optinės dalies, dažniausiai šis ląstelių

sluoksnis išlieka skaidrus. Tačiau kartais, tankiau aku-

muliuojantis  ląstelėms,  sutrinka  rega.  Įvykus  naujai

susiformavusių fibrocitų kontrakcijai, užpakalinė kap-

sulė susiraukšlėja, susidaro kapsulės klostės ir tai gali

sukelti regos aberacijų. E ląstelės – dažniausiai perlų

formavimosi pirminis šaltinis. A ląstelės linkusios pro-

liferuoti  ir  metaplazuoti  in  situ.  E  ląstelės,  formuo-

damos perlus, esant antrinei kataraktai panašiai kaip

ir užpakalinei subkapsulinei kataraktai, formuodamos

pūslines ląsteles, migruoja išilgai užpakalinės kapsulės.

Ekvatorinės ląstelės gali metaplazuoti į fibrocitus. Tai

įvyksta visada gijimo laikotarpiu esant IOL endokap-

sulinei fiksacijai,  dėl to  inkapsuliuojasi IOL  atrami-

niai elementai. Tai rodo  E ląstelių  svarbą fibrozinės

antrinės kataraktos patogenezėje, todėl gali formuotis

mišrus  perlų  ir  fibrozinis  antrinės  kataraktos  tipas.

Ankstyvas užpakalinės kapsulės fibrozės formavimasis

gali atlikti barjero funkciją perlų formavimuisi sustip-

rindamas  IOL  optinės  dalies  sulipimą  (barjerą)  su

užpakaline kapsule (16).

Normalios LEL (kubo formos) išskiria tik aktino

F –  izoformą  ir  produkuoja  ekstraląstelinį  matriksą

(EM), susidedantį daugiausia iš IV tipo kolageno. Kli-

nikinių ir eksperimentinių studijų duomenimis, esant

antrinei kataraktai, nustatyta ląstelių, turinčių fibro-

blastinę morfologiją (16, 20, 21), ir  tai , kad jos išskiria

fibronektino (22–25), vitronektino (22), laminino (25),

hialuronano (25), alfa lygiųjų raumenų izoformo aktino

(

a



-sma),  be  IV  tipo  kolageno  –  I,  III,  V  ir  VI  tipo

kolagenų (22–30). 1999 m. H.Oharazawa ištyrė EM

komponentų vaidmenį LEL prisijungimui, proliferaci-

jai  ir  migracijai  (31).  Ląstelių  prisijungimas  žymiai

padidėjo, kai jų buvo pasėta ant EM padengtų indų.

Įdomu tai, kad šiuo atveju padidėjo ląstelių migracija,

bet nepakito proliferacija. Ląstelių sumažėjo, kuomet

jos buvo auginamos terpėje su fibronektinu ir kolagenu,

o padidėjo, kuomet buvo auginamos – su lamininu.

LEL  jungiasi  su  EM  per  integrinų  molekules.

Žmogaus priekinės kapsulės diskų, pašalintų operacijos

metu, imunocitocheminė analizė parodė 

a

2, 


a

3, 


a

5,

b



1, 

b

2 integrinus (32).



Šios  savybės  būdingos  ląstelėms,  kuriose  vyksta

epitelinis-mezenchiminis  virsmas  (angl.  epithelial-



mesenchymal transition (EMT)). Tokios ląstelės įgyja

miofibroblastinių savybių ir išskiria 

a

-sma bei gami-



na  anksčiau  minėtas  kolageno  formas,  kaip  bazinės

membranos  fragmentus,  proteoglikanus  ir  kolageno

skaidulas. Dėl tokių jų kontraktilinių savybių metapla-

zavęs  lęšiuko  epitelis  gali  sąlygoti  kapsulės  susi-

raukšlėjimą  ir  padrumstėjimą.  Taip  formuojasi  fib-

1 pav. Lęšiuko schema

Branduolys 

Priekinė kapsulė 

Germinacinė zona

Žievinės skaidulos

Priekinis polius

Branduolys

Priekinė kapsulė

Epitelinės ląstelės

(kubo firmos)

Preekvatorinė zona

(angl. the lens bow)

Žievinės skaidulos

Užpakalinė kapsulė

Užpakalinis polius

Germinacinė zona

Ekvatorius

Reda Žemaitienė

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9


833

rozinė antrinės kataraktos forma. Tiriant histologiškai

mirusių žmonių kapsulės maišelius, randama A ląstelių,

išsidėsčiusių vienu sluoksniu ant užpakalinio priekinės

kapsulės paviršiaus ir išsaugojusių ankstesnę (kubo)

formą ir savybes praėjus 13 metų po operacijos (8).

Ekvatorinės  E  ląstelės  linkusios  migruoti  ant  užpa-

kalinės kapsulės ir transformuotis į pūslines ląsteles,

kurios  kliniškai  matomos  kaip  perlai.  Šios  ląstelės

neišskiria 

a

-sma (33).



Norint ištirti perlų ultrastruktūrą, buvo tiriamos El-

schnigo perlų masės. Rastos ląstelės buvo skirtingos

formos negu normalaus LEL, praradusios tarpląstelines

jungtis,  turėjo  mikroplaukelių  ant  paviršiaus  ir  tarp

ląstelių, dalis ląstelių galbūt dėl reikšmingų pokyčių

pooperacinėje aplinkoje buvo degeneravusios. Tačiau

šių ląstelių morfologija su plyšinėmis ir desmosomi-

nėmis jungtimis, fibrogranulinė citoplazma su keletu

organėlių būdinga lęšiuko skaiduloms, o tai rodo, kad

perlai yra kilę iš LEL (34).

Kokie  pakitimai vyksta  formuojantis antrinei  ka-

taraktai,  plačiai  nagrinėjama  eksperimentuose  su

gyvūnų modeliais,  taip pat  tiriant gyvūnų  ir žmonių

LEL  kultūras.  Norint  geriau  suprasti  ląstelių  mor-

fologiją  ir  antrinės  kataraktos  patogenezę,  atlikta

studija su ex vivo kapsulių maišeliais iš donorinių akių

Norwich  Eye  Research  grupei  bendradarbiaujant  su

Netherlands  Ophthalmic  Institute  (8).  Kapsulių

maišeliai buvo tyrinėti in situ nuo 4 mėn. iki 13 metų.

Studijos metu  atlikta tamsaus lauko,  fazinė, poliari-

zuojanti  mikroskopija,  epifluorescentinė  imunocito-

chemija ir elektroninė mikroskopija.

Tiriant fazine mikroskopija, ląstelės, esančios ant

priekinės  kapsulės  likučių,  savo  išvaizda  primena

akmens grindinį. Pjūvyje kaip ir tikro lęšiuko epitelinės

ląstelės yra kubo formos. Ląstelės, augančios ant už-

pakalinės kapsulės, yra plokštesnės, pačiose ląstelėse

ir  tarp  ląstelių  esama  daugiau  tarpų,  tačiau  ir  šiose

ląstelėse  yra  tos  pačios  organėlės  kaip  ir  priekinės

kapsulės ląstelėse. Daugelyje vietų ląstelių, esančių ant

priekinės ir užpakalinės kapsulių, apikaliniai paviršiai

yra labai arti vienas kito, tarp šių ląstelių susiformuoja

jungtys  ir  taip  tarp  šių  jungčių  ir  kapsulės  maišelio

ekvatoriaus  susidaro  uždara  sistema.  Šioje  uždaroje

sistemoje esančios E ląstelės kinta panašiai kaip ir šios

srities lęšiuko ląstelės. Jos ilgėja, netenka organėlių ir

kai kuriose vietose suformuoja Soemmerringo žiedą.

Arčiau ekvatoriaus šios pailgėjusios ląstelės primena

lęšiuko skaidulų formavimąsi. Kapsulės maišelio dalis,

esanti tarp IOL, ekvatoriaus ir priekinės bei užpakalinės

kapsulių,  savo  ląsteline  struktūra  primena  lęšiuką,

išskyrus  tai,  kad  šiuo  atveju  epitelines  ląsteles  pri-

menančių ląstelių randama ne tik ant priekinės, bet ir

ant užpakalinės kapsulės (8).

Arčiau kapsuloreksio, aplink IOL dažnesnės glo-

bulinės  struktūros  ir  būtent  iš  čia  jos  migruoja  link

centro, virš arba po IOL ir suformuoja Elschnigo kū-

nelius.


Kai kurių autorių duomenimis, ties kapsuloreksio

kraštu esančios ląstelės migruoja nuo vidinio priekinės

kapsulės  paviršiaus ant  išorinio  ir  jį padengia  vienu

ląstelių sluoksniu (35, 36). Tačiau kiti autoriai nurodo,

kad dauguma šių ląstelių ir ląstelių, esančių ant vidinio

kapsuloreksio krašto, neišsaugo epitelinėms ląstelėms

būdingos morfologijos, o pailgėja ir formuoja juostas,

supančias kapsuloreksio kraštą (8).

Ant užpakalinės kapsulės už IOL randama trima-

čių, daugiasluoksnių ląstelių agregatų ir pluoštų, kurie

tiesiogiai su kapsule nesijungia. Čia randamos ląstelės

esti dvejopos morfologijos: pailgėjusių ląstelių pluoš-

tai su ilgais branduoliais, apvalesnių ląstelių agregatai

su ovalo formos branduoliais. Visos šiame regione ran-

damos ląstelės išskyrė 

a

-sma ir buvo apsuptos naujų



EM  sluoksnių.  Užpakalinės  kapsulės  raukšlės  buvo

užpildytos  gyvų  ląstelių  grupėmis  su  EM,  mažiau

kompaktišku negu kapsulė (8).

Taigi šioje užpakalinės kapsulės dalyje rastos ląs-

telės  – tai  epitelinės ląstelės,  kuriose  įvyko EMT,  ir

būtent  šis  procesas  nulemia  užpakalinės  kapsulės

susiraukšlėjimą ir sustorėjimą (8).

Tai, kad išlieka gyvybingos ląstelės kapsulės mai-

šeliuose, rodo kliniškai nustatyta greita ląstelių proli-

feracija  po  Nd–YAG  lazerinės  kapsulotomijos  (37),

ypač esant tinklainės patologijai, taip pat užpakalinės

kapsulės angos  užsitraukimas nustatytas  klinikiniais

tyrimais (38).

Lęšiuko epitelinių ląstelių funkcionavimo

reguliavimas

Antrinės  kataraktos  formavimasis  yra  reguliuo-

jamas parakrininės (signalų, kylančių  iš aplinkos) ir

autokrininės (pačių ląstelių siunčiamų signalų) siste-

mų (2 pav.). Šių dviejų sistemų siunčiamų signalų dėka

palaikomas ląstelių gyvybingumas ir augimas. Jeigu

atsiranda šių signalų nepakankamumas, įvyksta ląstelių

mirtis, kuri daugiausia vyksta apoptozės būdu (1).



Parakrininis reguliavimas

Iš pradžių didžiausias dėmesys buvo kreipiamas į

baltymų kiekio padidėjimą po operacijos dėl kraujo ir

skysčio barjero pažeidimo bei uždegiminės reakcijos

(39). Tačiau vėliau atlikti eksperimentai parodė, kad

yra  daug  papildomų  faktorių,  reguliuojančių  LEL.

Pavyzdžiui,  tyrimai  su  šunų  epitelinių  ląstelių  kul-

tūromis parodė, kad terpę aprūpinus transferinu, žymiai

padidėja ląstelių gyvybingumas (39).

Antrinė katarakta: dažnis, etiologija ir patogenezė

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9


834

2 pav. Lęšiuko epitelinių ląstelių funkcijos autokrininio ir parakrininio reguliavimo mechanizmo schema

Funkcinis rezultatas

Gyvos ląstelės išlikimas

Proliferacija

Migracija

EM modifikacija

*mRNR – mitochondrinė ribonukleininė rūgštis.

Ypač  plačiai  nagrinėjamas  citokinų,  įskaitant

augimo  faktorius,  reikšmė  ląstelių  proliferacijos

greičiui, migracijai ir diferenciacijai.

Tiek studijos su žiurkių LEL kultūromis (40), tiek

su žmonių ląstelėmis (41) parodė bazinio fibroblastų

augimo  faktorius  (FAF)  ir  rūgštaus  FAF  reikšmę

Reda Žemaitienė

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9

Impulsas, kylantis lęšiuke

Autokrininis signalas



Impulsas, kylantis ne lęšiuke

Parakrininis signalas

Receptorius

Receptorius

Baltymas

mRNR*


Impulso plitimas ląstelėje

Impulso plitimas ląstelėje

Branduolys


835

epitelinių ląstelių proliferacijai, migracijai ir diferen-

ciacijai, tačiau ląstelės net 10 kartų jautresnės baziniam

FAF.  Epiderminis  augimo  faktorius  (EAF)  ląstelių

kultūroje taip  pat parodė  proliferaciją stimuliuojantį

poveikį  (41,  42),  maksimalus  poveikis  užfiksuotas

esant 10 ng ml

–1

 koncentracijai tiek triušių (42), tiek



žmonių (41) LEL. Šios studijos  tyrėjai taip pat tyrė

epitelinių ląstelių diferencijavimosi į skaidulas poten-

cialą.  Buvo  tiriama  lentoidinių  kūnų  gamyba,  kurie

išskiria gama kristaliną. Nustatyta, kad EAF yra stiprus

ląstelių agregacijos  ir lentoidinių  kūnų gamybos  ak-

tyvatorius. Tai gali turėti tiesioginį ryšį naujų skaidulų

formavimuisi  kapsulės  maišelio  periferijoje  (Soem-

merringo žiedui) (4, 43).

Transformuojantis augimo faktorius (TAF) 

b

, t. y.



baltymas, susijęs su fibroziniais procesais, ir gali būti

reikšmingas užpakalinės kapsulės fibrozei. Paprastai

jo randama priekinės kameros skystyje, bet latentinės

formos.  Dėl  operacijos  metu  padarytos  traumos  pa-

didėja šio baltymo aktyvus kiekis. Akyje daugiausia

sintezuojama TAF 

b

2 izoforma, bet 



b

1 izoforma taip

pat  gali  patekti  į  akį  su  krauju.  Pagrindinė  TAF 

b

funkcija akyje – imunoreguliacinė (43), tačiau didesni



kiekiai  gali  veikti  ir  epitelines  ląsteles,  t.  y.  sukelti

matrikso  kontrakciją  (20,  44),  ląstelių  transdiferen-

ciaciją (45).  Naujausios studijos  parodė, kad  ši izo-

forma  stimuliuoja  didesnį  kapsulės  raukšlėjimąsi  ir

didesnį  žmogaus  kapsulės  maišelio  kultūrose  trans-

diferenciacijos  žymenų  išsiskyrimą  (46).  Imunocito-

cheminės studijos, tyrusios mirusių žmonių kapsulių

maišelius, parodė 

a

-sma išskyrimą į kapsulės maišelį



(8), o daugiausia jo buvo rasta ant priekinės kapsulės

išorinio paviršiaus. L. Saxby su bendraautoriais taip

pat nustatė, kad 

a

-sma išskiriama serume auginamuose



kapsulių maišeliuose (47). 

a

-sma išsiskyrimas nusta-



tytas ir šunų kapsulių maišelių kultūrose, kur nebuvo

serumo (48). Dar reikšmingesnis tyrimas, įrodantis TAF

b

 svarbą antrinės kataraktos formavimuisi (K. Wun-



derlich ir kt.), buvo tai, jog mirusiųjų kapsulės maiše-

liuose rastas jungiamojo audinio augimo faktorius (49).

Šio  augimo  faktoriaus  išsiskyrimas  dažniausiai  sie-

jamas su TAF 

b

. Be to, TAF 



b

 sekretuoja lęšiuko ląs-

telės (50).

Autokrininis reguliavimas

Baltymų kiekio padidėjimo pikas intraokuliniame

skystyje  būna  iš  karto  po  operacijos,  bet  trumpai  ir

palaipsniui  per  keletą  savaičių  ir  mėnesių  normali-

zuojasi (39), tačiau antrinė katarakta gydoma tik po

kelerių metų po operacijos. Tai rodo, kad egzistuoja

kitas, t. y. autokrininis reguliacijos mechanizmas, kuris

vėlesniu  pooperaciniu  laikotarpiu  yra  svarbiausias.

Galbūt bazinis FAF kiekis, kurį išskiria lęšiukas, lėtai

reguliuoja antrinės kataraktos formavimąsi (1). Kitų

studijų  duomenimis,  lęšiukas  yra  pagrindinis  trans-

ferino gamintojas (51, 52) ir lęšiuke vyksta intensyvi

citokinų  ir  receptorių  gamyba  (51,  52,  53,  54,  55).

Autokrininės sistemos svarbą, kuomet nėra papildomų

stimulų išorėje, patvirtina tai, kad LEL terpėse be bal-

tymų ne tik nežūva, paveiktos traumos, bet toliau geba

proliferuoti ir augti (47, 56).

Ląstelės, augančios ant užpakalinės kapsulės, gali

turėti  fenotipinių  žymenų,  tokius  kaip  vimektinas  ir

alfa  kristalinas  (51).  Tačiau  ląstelės,  išbuvusios  ant

užpakalinės  kapsulės  daugiau  kaip  100  dienų,  tam

tikrose vietose regresavo.

Ląstelių gebėjimas sintezuoti baltymus, reikalingus

ląstelių  išlikimui  ir  augimui,  gali  būti  aiškinamas

sumažėjusiu  baltymų  patekimu  į  kamerų  skystį  per

akies – kraujo barjerą.  Panašus autokrininis mecha-

nizmas  yra ir  kituose audiniuose,  kur yra  barjerinės

sistemos, pvz., kraujo – smegenų barjeras.

Ląstelių migracija ir proliferacija gali būti laikoma

svarbiu žaizdos gijimo ir antrinės kataraktos aspektu.

Vienos studijos duomenimis, atlikus mažą kapsuloreksį,

ląstelių  dalijimasis  gali  pralenkti  ląstelių  dalijimąsi

intaktiškame  lęšiuke.  Be  to,  jei  skaidulos  buvo  pa-

šalintos, ląstelių dalijimasis buvo dar aktyvesnis (1).

Tiriant trijų dienų kapsulės maišelių kultūras terpėse

be serumo, pagrindinė ląstelių atsiradimo vieta buvo

ekvatoriaus zona, t. y. natūrali ląstelių dalijimosi vie-

ta. Užfiksuotas ląstelių augimas ant kapsulių tokiose

terpėse tiek jaunų (vyresnių kaip 40 metų), tiek vyres-

nio amžiaus (vyresnių kaip 60 metų) žmonių ląstelių

kultūrose. Tačiau terpės įsotinimas serumu ypač su-

aktyvino vyresnio amžiaus žmonių ląstelių augimą. Tai

rodo, kad autokrininis mechanizmas ryškesnis jauno

amžiaus žmonių (56) ir tai paaiškina dažnesnę antrinės

kataraktos gydymo būtinybę jauno amžiaus žmonėms.

Tiriant  žmonių  ląstelių  kultūras  imunocitochemi-

niais, ELISA, RT–PCR testais, nustatyti pagrindiniai

autokrininio mechanizmo elementai: FAF ir FAF re-

ceptorius 1  (51), hepatocitų augimo faktorius (HAF)

ir jų receptorius c–met (49, 52).

Taigi  antrinė  katarakta,  nepaisant  daugelį  metų

atliekamų tyrinėjimų, ir XXI amžiaus pradžioje išlieka

kataraktos chirurginio gydymo problema.

Šiuo metu daugiausia sprendžiamos šios antrinės

kataraktos problemos: 1) priekinės ir užpakalinės kap-

sulių  drumstėjimo  patogenezės  tyrimas;  2)  objekty-

vesnių sistemų,  leidžiančių tiksliau palyginti antrinės

kataraktos analizę ir dokumentavimą, kūrimas; 3) chi-

rurginių;  4) farmakologinių antrinės kataraktos preven-

cijos būdų paieška (18).



Antrinė katarakta: dažnis, etiologija ir patogenezė

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9

836

Literatūra

1. Wormstone  M. Posterior  capsule  opacification:  a  cell  bio-

logical  perspective. Exp  Eye Res  2002;74:337-47.

2. Schaumberg DA, Dana MR, Christen WG, Glynn RJ. A sys-

tematic overview of the incidence of posterior capsule opaci-

fication. Ophthalmology  1998;105:1213-21.

3. Moisseiev  J,  Bartov E,  Schochat A,  Blumenthal  M.  Long-

term  study  of the  prevalence  of  capsular  opacification  fol-

lowing  extracapsular  cataract  extraction.  J Cataract  Refract

Surg  1989;15:531-3.

4. Knight-Nanan  D,  O’Keefe  M,  Bowell  R.  Outcome  and

complications  of intraocular  lenses in  children with  cataract.

J Cataract  Refract Surg  1996;22:730-6.

5. Sundelin  K,  Sjostrand  J. Posterior  capsule  opacification  5

years  after  extracapsular  cataract  extraction.  J  Cataract

Refract Surg  1999;25:246-50.

6. McDonnell  PJ,  Zarbin  MA,  Green  WR. Posterior  capsule

opacification  in  pseudophakic  eyes. Ophthalmology  1983;

90:1548-53.

7. Kappelhof  JP, Vrensen  GFJM. The  pathology of  the after  –

cataract. A  mini review. Acta  Ophthalmol  1992;70:S13-24.

8. Marcantonio JM,  Rakic JM,  Vrensen  G,  Duncan  G.  Lens

cell populations  studied  in  human donor  capsular bags  with

implanted intraocular lenses. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;

41:1130-41.

9. Sourdille  P.  Overview  of  posterior  capsule  opacification.  J

Cataract  Refract Surg  1997;23:1431-2.

10. Hollick EJ, Spalton DJ, Ursell PG, Pande MV. Lens epithelial

cell regression  on the  posterior  capsule  with different  intra-

ocular lens  materials. Br  J Ophthalmol  1998;82:1182-8.

11. Apple  DJ,  Peng  Q, Visessook  N, Werner  L,  Pandey  SK,

Escobar-Gomez  M,  et  al.  Surgical  prevention  of  posterior

capsule  opacification.  Progress  in  eliminating  this  compli-

cation of cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2000; 26(Pt

1):180-7.

12. Linnola R.  The Sadwich  theory   [dissertation]. Oulu:  Oulun

Yliopisto;  2001.

13. Tetz  MR,  Nimsgern  Ch.  Posterior  capsule  opacification.

Clinical  findings.  J  Cataract  Refract  Surg  1999;25(Pt  2):

1662-74.


14. Schlote  T, Sibottka  B, Kreutzer  B. Cataract  surgery at  the

end of the 19th century at Tübingen. Surv Ophthalmol 1997;

42:190-4.

15. Apple DJ, Rabb MF. Lens and pathology of intraocular lenses

In: Apple  DJ,  Rarr  MF, editors.  Ocular  Pathology.  Mosby,

St.  Louis, Missouri;  1998. p.  175.

16. Apple  DJ,  Solomon  KD, Tetz  MR, Assia  EI,  Holland  EY,

Legler  UFC,  et  al.  Posterior  capsule  opacification.  Major

review.  Surv Ophthalmol  1992;37:73-105.

17. Buehl  W, Findl  O, Menapace  R, Rainer  G, Sacu  S, Kiss  B,

et al. Effect of an acrylic intraocular lens with a sharp posterior

optic  edge  on  posterior  capsule  opacification.  J  Cataract

Refract Surg  2002;28:1105-11.

18. Bertelmann E,  Kojetinsky  C.  Posterior capsule  opacification

and anterior  capsule opacification. Curr Opin  in Ophthalmol

2001;12:35-40.

19. Peng  Q,  Visessook  N, Apple  D,  Pandey  SK, Werner  L,

Escobar-Gomez  M,  et  al.  Surgical  prevention  of  posterior

capsule  opacification.  Intraocular  lens  optic  barrier  as  a

second line  of defence.  J Cataract  Refract Surg  2000;26(Pt

3):198-213.

20. Liu J,  Hales AM,  Chamberlain CG,  McAvoy JW.  Induction

of cataract  –  like  changes  in  rat  lens  epithelial explants  by

transforming  growth  factor 

b

.  Invest  Ophthalmol Vis  Sci



1994; 35:388-401.

21. Hales AM, Chamberlain CG, McAvoy JW. Cataract induction

in lenses cultured with transforming growth factor – 

b

. Invest



Ophthalmol  Vis Sci  1995;36:1709-13.

22. Saika  S,  Yamanaka  A,  Tanaka  S,  Ohmi  S,  Ohnishi  Y,

Ooshima  A. Extracellular  matrix on  intraocular lenses.  Exp

Eye Res 1995;61:713-21.

23. Saika S,  Tanaka  S,  Ohmi  S,  Minamide A,  Ohnishi Y, Ya-

manaka  A, et  al. Deposition  of extracellular  matrix on  intra-

ocular  lenses in  rabbits: an  immunohistochemical and  trans-

mission  electron microscopic  study.  Graefes Arch  Clin  Exp

Ophthalmol  1997;235:241-7.

24. Saika S, Ohmi S, Ooshima A, Kimura M, Tanaka S, Okada Y,

et  al.  Deposition  of  extracellular  matrix  on  silicone  intra-

Posterior capsule opacification: incidence and pathogenesis

Reda Žemaitienė

 Clinic of Ophthalmology, Kaunas University of Medicine, Lithuania

Key words: cataract surgery, secondary cataract, posterior capsule opacification, lens epithelial cells, ante-

rior and posterior lens capsule, Elschnig’s pearls.



Summary. Posterior capsule opacification (PCO) or secondary cataract is still the most common complication

of cataract surgery. PCO results from the proliferation, growth, migration and transdifferentiation of lens epithelial

cells  left on  the anterior  capsule at  the time  of cataract  surgery.  Two types  of PCO  that are  distinguished

clinicaly are the fibrous and the pearl. It can be treated with Nd–YAG laser capsulotomy, but procedure is not

without complications and it is not free of costs. For the United States, it has been estimated that the overall

expenses for treatment of PCO are exceeded by the costs for cataract treatment itself. Consequently, a lot of

experimental and clinical studies have been performed on this topic. They have led to a better understanding of

the pathogenesis of the development of PCO and strategies to prevent PCO.

Correspondence to R. Žemaitienė, Clinic of Ophthalmology, Kaunas University of Medicine, Eivenių 2,

3007 Kaunas, Lithuania



Reda Žemaitienė

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9

837

ocular  lens  implants  in  rabbits.  Graefes  Arch  Clin  Exp

Ophthalmol  1997;235:517-22.

25. Saika  S, Kawashima Y,  Miyamoto  T,  Okada Y, Tanaka  S,

Yamanaka  O,  et  al.  Immunolocalisation  of hyaluronan  and

CD44  in  quiecent  and  proliferating  human  lens  epithelial

cells.  J Cataract  Refract Surg  1998;24:1266-70.

26. Saika S, Tamura M, Uenoyama K, Yamanaka A, Ohkubo K,

Fukuda  K,  et al.  Collagenous  deposits  on explanted  intra-

ocular  lenses.  J Cataract  Refract  Surg  1992;18:195-204.

27. Ishibashi T, Hatae  T,  Inomata  H. Collagen  types in  human

posterior capsule opacification. J Cataract Refract Surg 1994;

20:643-9.

28. Majo F, Montard M, Delbosc B, Kantelip B. Immunolabelling

of collagen  types  I,  III  and  fibronectin  in  the  human  lens

capsule. J  Fr Ophthalmol  1997;20:664-734.

29. Nishi O, Nishi K, Fujiwara T, Shirasawa E. Types of collagen

synthesised by  the  lens  epithelial  cells  of human  cataracts.

Br J  Ophthalmol 1995;79:939-82.

30. Kawarazaki Y. Histochemical study of human lens capsule –

immunohistochemical  analysis  of  collagen.  Nippon  Ganka

Gakkai Zasshi  1996;100:284-375.

31. Oharazawa H,  Ibaraki N,  Lin LR,  Reddy VN. The effect  of

extracellular matrix on atachment, proliferation and migration

in  a human  lens epithelial  cell line.  Exp Eye  Res 1999;  69:

603-10.


32. Zhang XH, Ji J, Zhang H, Tangx Sun HM, Yuan JQ. Detection

of  integrins in  cataract lens  epithelial cells.  J Cataract  Surg

2000;26:287-91.

33. Kurosaka D, Kato K, Nagamoto T. Presence of alpha smooth

muscle  actin  in  lens  epithelial  cells  of  aphakic rabbit  eyes.

Br J  Ophthalmol 1996;80:906-10.

34. Sveinsson  Ö.  The ultrastructure  of  Elschnig’s  pearls  in  a

pseudophakic eye.  Acta Ophthalmol  1993;71:95-8.

35. Champion  R, McDonnell  PJ, Green  WR. Inraocular  lenses:

histopathologic  characteristics  of  a  large  series of  autopsy

eyes.  Surv Ophthalmol  1985;30:1-31.

36. Kappelhof JP, Vrensen GFJM, deJong PTVM, Pamejer J, Wil-

lekens B. The ring of Soemmering in man: an ultrastructural

study. Graefes Arch  Clin  Exp Ophthalmol  1987;225:77-83.

37. Jones NP, McLeod D, Boulton ME. Massive proliferation of

lens epithelial  remnants  after  Nd–YAG  laser  capsulotomy.

Br J  Ophthalmol 1995;79:261-4.

38. DeGroot V,  Willekens  B,  Rakic JM, Vrensen GFJM,  Tos-

signon  MJ.  Closure  of  posterior  continuous  curvilinear

capsulorhexis  (PCCC’S):  an  in  vitro  model  study.  Invest

Ophthalmol Vis Sci  1998;39:S211.

39. Pande  MV, Spalton  DJ,  Marshall  J.  Continuous  curvilinear

capsulorhexis and intraocular lens biocompatibility. J Cataract

Refract Surg  1996;22:89-97.

40. McAvoy  JW,  Chamberlain  CG.  Fibroblast  growth  factor

(FGF) induces  different responses  in lens  epithelial cells  de-

pending on its  concentration. Development 1989;107:221-8.

41. Ibaraki N,  Lin LR,  Reddy VN.  Effects of  growth factors  on

proliferation and differentiation in human lens epithelial cells

in early subculture. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:2304-

12.

42. Hongo  M, Itoi  M, Yamamura Y, Yamaguchi  N, Imanishi  J.



Distribution  of  epidermal  growth  factor  receptors  in  rabbit

lens epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:401-

4.

43. Streilen  JW.  Ocular  immune  privilege  and  the  Faustian



dilemma.  The  proctor  lecture.  Invest  Ophthalmol Vis  Sci

1996;37:1940-50.

44. Kurosaka D, Kato K, Nagamoto T, Negishi K. Growth factors

influence  contractility  and alpha-smooth  muscle  actin  ex-

pression  in  bovine  lens  epithelial  cells. Invest  Ophthalmol

Vis Sci  1995;36:1701-8.

45. Gordon-Thomson C, Iongh RU, Hales AM, Chamberlain CG,

McAvoy  JW. Differential  cataractogenic  potency  of TGF  –

beta 1, beta 2, and beta 3 and their expression in the postnatal

rat eye.  Invest Ophthalmol Vis Sci  1998;39:1399-1409.

46. Wormstone IM, Tamiya S, Eldred JA, Reddan JR, Anderson

I, Duncan G. Inhibition of TGF 

b

2 mediated effects on human



lens epithelial cells by the human monoclonal antibody CAT-

152.  Invest  Ophthalmol Vis Sci  2001;42:S299-311.

47. Saxby  L,  Rosen  E,  Boulton  M.  Lens  epithelial  cell  proli-

feration,  migration, and  metaplasia  following  capsulorhexis.

Br J  Ophthalmol 1998;82:945-52.

48. Davidson MG, Morgan DK, McGahan MC. Effect of surgical

technique on  in vitro  posterior  capsule opacification.  J  Ca-

taract  Refract Surg  2000;26:1550-4.

49. Wunderlich  K, Pech  M, Eberle A N,  Mihatsch M,  Flammer

J,  Meyer  P. Expression  of  connective  tissue  growth  factor

(CTGF)  mRNA  in  plaques of  human  anterior  subcapsular

cataracts  and  membranes of  posterior  capsule  opacification.

Curr Eye Res 2000;21:627-36.

50. Allen JB, Davidson MG, Nasisse MP, Fleisher LN, McGahan

MC.  The  lens  influences  aqueous  humor  levels  of  trans-

forming  growth  factor  –  beta  2.  Graefes  Arch  Clin  Exp

Opthalmol  1998;236:305-11.

51. Wormstone  IM,  Del Rio-Tsonis  K, McMahon  G, Tamiya  S,

Davies PD,  Marcantonio JM,  Duncan G.  FGF: an  autocrine

regulator of  human  lens  cell  growth  independent of  added

stimuli.  Invest Ophthalmol Vis  Sci  2001;42:1305-11.

52. Wormstone  IM, Tamiya  S,  Marcantonio  JM,  Reddan  JR.

Hepatocyte growth factor function and c – Met expression in

human lens epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;

41:4216-22.

53. Lee EH, Joo CK. Role of transforming growth factor – beta

in  transdifferentiation  and  fibrosis  of  lens  epithelial  cells.

Invest Ophthalmol Vis Sci  1999;40:2025-32.

54. Weng J, Liang Q, Mohan RR, Li Q, Wilson SE. Hepatocyte

growth  factor, keratinocyte  growth factor,  and other  growth

factor –  receptor systems in  the lens. Invest  Ophthalmol Vis

Sci  1997;38:1543-54.

55. Majima K. Human lens epithelial  cell proliferate in response

to  exogenous  EGF  and  have  EGF and  EGF receptor.  Oph-

thalmic Res  1995;27:356-65.

56. Wormstone IM, Liu CS, Rakic JM, Marcantonio JM, Vrensen

GF,  Duncan G.  Human lens  epithelial  cell  proliferation  in  a

protein  –  free  medium.  Invest  Ophthalmol  Vis Sci  1997;



38:396-404.

Straipsnis gautas 2002 12 17, priimtas 2003 04 17

Received 17 December 2002, accepted 17 April 2003

Antrinė katarakta: dažnis, etiologija ir patogenezė

MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 9


Yüklə 321,05 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə