Aterosklerozun aterosklerozun



Yüklə 132,75 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix09.03.2017
ölçüsü132,75 Kb.
#10777

ATEROSKLEROZUN 

ATEROSKLEROZUN 

ATEROSKLEROZUN 

ATEROSKLEROZUN 

PATOGENEZ

PATOGENEZ

PATOGENEZ

PATOGENEZ



Đ

Dr. 

Dr. 

Dr. 

Dr. Sabri DEMĐRCAN

Sabri DEMĐRCAN

Sabri DEMĐRCAN

Sabri DEMĐRCAN

Ondokuz

Ondokuz

Ondokuz

Ondokuz Mayıs Üniversitesi

Mayıs Üniversitesi

Mayıs Üniversitesi

Mayıs Üniversitesi

Tıp Fakültesi

Tıp Fakültesi

Tıp Fakültesi

Tıp Fakültesi

Kardiyoloji ABD

Kardiyoloji ABD

Kardiyoloji ABD

Kardiyoloji ABD

03.04.2002

2


03.04.2002

3

GİRİŞ-1



Tüm dünyada KAH, MI, stroke ve periferik damar 

hastalığı gibi aterosklerozla ilişkili hastalıklar

mortalite ve morbidite nedeni olarak başta yer 

almaktadırlar.

Bu hastalığın patogenezinin anlaşılması, primer ve 

sekonder koruma yöntemlerinin yerleşmesinde 

önemli bir aşamadır.

Aterosklerotik lezyonun gelişiminde 

hasara yanıt

hipotezi olarak açıklanan vasküler endotelyumda 

birçok aterojenik uyarana karşı oluşan kronik 

inflamatuvar bir reaksiyon sorumlu tutulmuş ve 

aterosklerozun 

kronik inflamatuvar bir hastalık

olduğu öne sürülmüştür. 

03.04.2002

4

En erken dönemde lipid yüklü makrofaj (köpük 



hücresi) ve T-lenfositlerden ibaret tamamen 

inflamatuvar bir lezyon olan 

yağlı çizgilenme

infant ve çocuklukta dahi saptanabilmektedir.

Zaman içinde, devam eden kronik inflamasyon 

sonrasında 

subendotelyal fibroz plak”

gelişmektedir. 

İleri  dönemde  aterosklerotik  plağın fissürü 

veya  rüptürüne  bağlı olarak trombojenik 

faktörlerin  açığa  çıkmasıyla trombüsün de 

katıldığı 

komplike lezyon”

gelişir.

GİRİŞ-2

03.04.2002

5

Klinik süreç başlangıçta sadece intimal 



hasar ve kalınlaşma sonucunda oluşan 

asemptomatik 

“endotelyal 

disfonksiyon”

dan, fibröz plağın 

oluşturduğu lümen daralmasına bağlı

“stabil anjina pektoris”

ve komplike 

lezyon gelişimi sonucunda oluşan 

damar lümeninde parsiyel veya tam 

tıkanmayla oluşan 

akut koroner 

sendromlar”

a kadar değişmektedir. 

GİRİŞ-3

03.04.2002

6

Aterosklerotik Süreç



03.04.2002

7

Köpük



hücreleri

Yağlı

çizgilenme

Orta dereceli

lezyon

Aterom

Fibröz

plak

Komplike

Lezyon /

Rüptür

Endotel disfonksiyonu

Düz kas ve

kollajen

1. dekaddan itibaren

3. dekaddan itibaren

4. dekaddan itibaren

Büyük ölçüde lipid birikimi nedeniyle büyüme

Tromboz

hematom

03.04.2002

8

NORMAL KORONER ARTER - 1



Koroner arterler muskuler arter yapısına sahiptir.

Damar duvarında, lümenle ilişkili 

endotel

, en dışta 

adventisya 

ve de elastik laminalar arasında çevresi 

kollajen ve proteoglikanlarla dolu düz kas 

hücrelerini içeren 

media

tabakası bulunur.

Endotel hücrelerinin damar permeabilitesini 

düzenleme, nontrombojenik bir yüzey sağlama, 

(PGI



yapımı, heparan sülfat ile kaplı olması) 

vazoaktif maddelerin (EDRF, endotelin), büyüme 

faktörlerinin ve konnektif dokununyapımı gibi 

fonksiyonları vardır.

Endotel yüzeyinde, LDL, growth faktörler ve birçok 

farmakolojik ajanlar gibi farklı molekül yapılarına ait 

reseptörler vardır.

03.04.2002

9

NORMAL KORONER ARTER - 2



Ayrıca endotel LDL’yi okside ederek modifiye 

LDL’ye dönüştürür, endotelden geçen bu molekül 

makrofajlar aracılığı ile hücre içine geçer ve köpük 

hücreleri oluşur.

Mediadan gelen düz kas hücreleri intimada 

prolifere olarak orta ve ileri lezyonların oluşmasına 

yol açar.

Kontraktil tipteki düz kas hücreleri vazoaktif 

ajanların etkisiyle kontrakte vaye dilate olurlar.

Uygun bir stimülasyon bu düz kas hücrelerinin 

kontraktil özelliklerinin kaybına yol açarak sentetik 

düz kas hücrelerine dönüştürür, bunlar  PDGF gibi 

mitojenik uyarılara cevap verir ve büyüme 

düzenleyici moleküller sentezlerler.

03.04.2002

10


03.04.2002

11

Aterosklerotik Plak Oluşumu



Monosit ve diğer inflamatuvar 

hücrelerin endotelyuma adezyonu

Köpük hücre oluşumu

Lipid çekirdek oluşumu

Düz kas hücre proliferasyonu ve 

kapsül oluşumu

İmmun mekanizmalar

Plak vaskülarizasyonu

Plak endotelizasyonu

03.04.2002

12

Dolaşımdaki monositler arter duvarına 



makrofaj formunda geçer ve okside lipid 

moleküllerini (LDL–K) fagosite ederek köpük 

hücrelerine dönüşür. 

Yağlı çizgilenmeler başlangıçta T 

lenfositlerle birlikte bu makrofajları (köpük 

hücreleri) içerirken, sonradan oluşuma düz 

kas hücreleri katılarak lezyonu lümenden 

ayıran 

fibröz kapsül

oluşmaya başlar ve 

aterosklerotik plakta büyümeye neden olur. 

Aterosklerozun İlerlemesi - 1

03.04.2002

13

Fibröz kapsül



lökosit, lipid ve nekrotik bir 

çekirdeği içeren matriksi kaplar. 

Artmış proteolitik aktivite ve lipid birikimiyle 

birlikte apopitozis ve nekroz sonucu 

nekrotik 

çekirdek

oluşur. 

Fibröz plaktaki  

ülserasyon veya fibröz 

kapsüldeki rüptür

hızlı bir şekilde 

trombozisle sonuçlanır ve olguların 

yarısından fazlasında akut koroner 

sendromlar veya miyokart infaktüsü gelişir. 

Aterosklerozun İlerlemesi - 2

03.04.2002

14

Hiperkolesterolemi



Sigara

Diabet

Yaşlanma

Değişmiş biyomekanik güçler 

Hiperhomosisteinemi

Viral veya bakteriyel enfeksiyonlar

Plazma lipoprotein(a)’da artış

Vücut demir yükünde artış

Oksidan-antioksidan dengesinde bozulma 

Hiperkoagülabiliteye yol açan ek faktörler  

Aterojenik Uyaranlar Nelerdir?

03.04.2002

15

Aterosklerozun, 



“hasara yanıt 

hipotezi”

ile açıklanan, birçok 

aterojenik uyarana karşı endotelde 

gelişen hasar ve bunun sonucunda 

olan 

endotel disfonksiyonu

en erken 

dönemde oluşur. 

Dallanma, bifurkasyon ve 

açılanmaların olduğu arter kesimleri 

kan akımında artmış turbulans ve 

azalmış shear stresi karakteristik 

değişikliklere yol açmaktadır. 

Aterosklerozda Endotelyal Hasar ve 

İnflamatuvar Cevap - 1

03.04.2002

16

Özellikle bu bölgelerde, eşlik eden 



aterojenik faktörler de varsa, yanıt olarak 

endotelyuma monosit, nötrofil ve T 

lenfositlerin göçü, yapışması ve birikimi 

olmaktadır. 

Olayın başlangıcında selektinler, interselüler 

adezyon molekülleri ve vasküler hücre 

adezyon moleküllerini içeren birçok 

adezyon 

molekülü

monosit ve T lenfosit hücreleri 

üzerindeki integrin ve glukokonjugatlar için 

endotelyumda reseptör görevi yapmaktadır 

Aterosklerozda Endotelyal Hasar ve 

İnflamatuvar Cevap - 2

03.04.2002

17

Kanda dolaşan lökositlerin endotelyal 



hücrelere yapışması ve subendotelyal alana 

göçü aterosklerotik lezyonların başlaması ve 

de ilerlemesinde önemli bir basamaktır. 

Bu süreç endotelyal membranlardan 

inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak 

salgılanan hücresel adezyon molekülleri 

aracılığı ile olmaktadır. 

Hücre yüzeyinde bir çok adezyon reseptörü 

bulunmaktadır ve dört major grup 

tanımlanmıştır.

Adezyon Molekülleri ve Ateroskleroz

03.04.2002

18

İntegrinler

β

β

β



β



integrinler 

β

β



β

β



integrinler (Lökosit integrinleri)

β

β



β

β



integrin (Glikoprotein IIb/IIIa)

İmmunglobulin gen ailesi

VCAM-1

ICAM-1, ICAM-2

PECAM

Selektinler

E-selektin 

P-selektin 

L-selektin  

Kadherinler

Adezyon Molekülleri

03.04.2002

19

Hücreler ile ekstrasellüler matriks arasındaki 



etkileşimin dağılmasına aracılık eder. Ligand 

bağlayıcı iki zincir içeren bir heterodimerdir.

β

β



β

β



integrinler;

hücrenin kollajen, laminin ve 

fibronektin gibi ekstrasellüler matriks proteinlerine 

yapışmasını sağlar. 

β

β



β

β



integrin (Lökosit integrini);

immunglobulin gen 

ailesinin kontrligandları ve fibrinojenle etkileşir. 

β

β



β

β



integrin (GP IIb/IIIa);

megakaryosit ve trombosit 

yüzeyinde bulunur.  Fibrinojen bağlanmasına ve 

trombosit kümeleşmesine, trombositlerin fibronektin 

ve von Willebrand faktöre (vWF)  bağlanmasına  yol

açarak ekstrasellüler  matrikse  trombositlerin 

yapışmasını kolaylaştırır.

İntegrinler

03.04.2002

20

İmmunglobulin Gen Ailesi;



Lökosit ve 

trombositlerdeki integrinler için 

endotelyal bağlantı yerleri olarak 

fonksiyon görür.

Vasküler hücre adezyon molekülü-1 

(VCAM-1), intersellüler adezyon 

molekülü-1 ve 2 (ICAM-1, ICAM-2) ve 

platelet-endotelyal adezyon molekülü 

(PECAM); aterogenezin tüm evrelerinde 

önemli rolleri vardır.

Kadherinler;

komşu hücreler arasındaki 

yapışmaya aracılık eden moleküler 

bağlantılardır. 

03.04.2002

21

İnflamasyonda rol oynayan hücrelerin 



endoteldeki hasarlı bölgelere yapışmasında ilk 

basamağa aracılık eder.  Üç tipi tanımlanmıştır. 

E-selektin,

interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrozis 

faktör alfa (TNF-α

α

α



α)’ ya yanıt olarak endotelyal 

hücrelerde sentez edilir. 

P-selektin,

endotelyal hücreler ve 

megakaryositlerde sentezlenerek bu hücrelerde 

depolanır (Weibel Palade body) ve uyaran sonrası

10 dakika içinde açığa çıkar.

L-selektin,

lökosit yüzeyinden  salınır ve 

lökositlerin endotelyum yüzeyine bağlanmasına 

aracılık eder.

Selektinler 

03.04.2002

22

Aterojenik uyaranla oluşan endotelyal hasar ve 



erken inflamatuvar cevapta dolaşan lökositlerin 

endotelyuma yapışması dört temel aşamada 

gerçekleşir. 

Birinci ve ikinci aşama olan 

lökositlerin şekil 

değiştirmesi (yuvarlanması) ve endotele 

bağlanmasında

primer olarak selektinler 

aracılık yapmaktadır ve bu aşamayı

immunglobulin gen ailesi üyeleri 

kolaylaştırmaktadır. 

Bunların yanında, nötrofil yüzeyindeki aktive 

integrinler primer lenfositin VCAM-1 e 

bağlanarak endotelyal hücrelere yapışmasının 

ilk aşamasında etkindir.

Lökosit Adezyonu - 1

03.04.2002

23

Üçüncü aşama lökositlerin endotelyuma 



sıkı yapışmasıdır

. Ek olarak bu aşamada 

monosit ve lenfositler VCAM-1 yolunu 

kullanabilir. 

Dördüncü aşama lökositlerin endotel

altına göçüdür 

(transmigrasyon). 

Endotelyal hücre birleşim yerlerindeki 

PECAM-1’in benzer yapıda olan 

lökositlerdeki PECAM-1’e bağlanması

transmigrasyonun gerçekleşmesinde 

gereklidir.

Lökosit Adezyonu - 2

03.04.2002

24

Lökosit Adezyonu ve Adezyon Moleküllerinin Rolü



J Clin Invest 1989;84:92-9

03.04.2002

25

Lökosit Adezyonu ve Adezyon Moleküllerinin Rolü



03.04.2002

26

Uyarılmış veya Hasar Görmüş Damar ve



Kan Hücreleri Arasındaki Etkileşim

03.04.2002

27

Aterosklerozda Endotelyal Disfonksiyon



03.04.2002

28


03.04.2002

29

Köpük Hücre Oluşumu



Adezyon molekülleri aracılığı ile monositlerin 

subendotelyal alana göçü sonrası monositler 

intimada aktif makrofajlara dönüşür.

Makrofajların lipid uptake’i sonrası köpük hücreleri 

oluşur.

Plazma LDL intimaya girdikten sonra makrofajlar 

tarafından uygun reseptörü olmaması nedeniyle 

fagosite edilemez, LDL yapısında değişiklikler 

gereklidir. 

LDL yapısındaki ilk değişiklik endotel yüzeyinde 

adezyon molekülleri aracılığı ile oluşur ve MMLDL 

(minimally modified LDL)

adını alır.

LDL molekülündeki daha fazla değişiklikler sonrası 

okside 

makrofaj çöpçül reseptörü

ile tanınan okside 

formu oluşur. 

(Okside LDL)

03.04.2002

30

ATEROSKLEROZDA OKSİDASYONUN YERİ



03.04.2002

31

Yağlı Çizgilenme Oluşumu



03.04.2002

32

Lipid Çekirdek Oluşumu



Lipid çekirdekleri intimadaki hücresel debriler ve 

kolesterolle dolu olan konnektif doku matriksi 

içindeki potansiyel bölgelerdir.

Aktif plaklar çok sayıda makrofaj ve kollajen 

yıkımında aktif rol oynayan metalloproteinazları 

içerir.

Makrofajlar LDL oksidasyonu ile oluşan lipid 

peroksitlerini yıkabilir fakat yeni bulgular hücre 

ölümünde apopitozisin de rol oynadığı şeklindedir. 

MCSF-1 gibi büyüme faktörleri özellikle TNF-α

α

α



α nın 

artışı ile apopitozisi artırır.

Çekirdek içindeki makrofajlar tarafından 

PAI-1 

gibi 

doku faktörün (TF) ekspresyonu plağın özellikle 

arteryel lümene ekspose olduğunda yüksek 

trombojenitesini sağlar.

03.04.2002

33

Düz Kas Hücre Proliferasyonu ve 



Fibröz Kapsül Oluşumu

Plak kapsülü, proteazlarla oluşan konnektif doku 

matriksindeki yıkımla ayarlanan kollajen 

depozisyonunu içeren dinamik bir yapıdır.

Kapsül konnektif doku matriks üretimini sağlayan 

düz kas hücrelerini içeren lakünalar şeklindedir.

Plaktaki düz kas hücreleri apopitozisle ölme eğilimi 

taşır ve plak kapsüllerinin çoğu asellülerdir.

Düz kas hücre migrasyonu ve proliferasyonu 

büyüme faktörlerinin kontrolündeki kollajen 

depozisyonu ile ilişkilidir.

Damar duvarında depolanmış trombositler, fibrin 

ve trombin düz kas hücre proliferasyonunu stimüle 

eder.

03.04.2002

34

İlerlemiş Komplike Lezyonun Oluşumu



03.04.2002

35

Plak Rüptürü ve Tromboz



Aterosklerotik plak bir yandan dıştan mekanik 

stress ve risk faktörlerinin devam etmesi ile 

yıpranırken, öte yandan içten de yıpranır.

Normalde fibröz çatıda yapım ve yıkım dengededir.

Devam eden inflamatuvar süreç nedeniyle plak içi 

makrofajlar matriks metalloproteinazları 

(kollajenaz, jelatinöz B ve stromiyelisin)

salarlar.

Plağın yırtılması ile trombojenik olan 

(faktör VII ve 

Lp(a)’dan zengin

) subendotelyal yapı kan temasa 

geçer.

Hızla oluşan trombozisle akut koroner sendromlar 

oluşur. 

03.04.2002

36

Aterosklerozda Unstable Fibröz Plak



03.04.2002

37

İlerlemiş bir Plağın Heterojenitesi



03.04.2002

38

Aterosklerotik Lezyonların Histolojik Sınıflaması



Tip I lezyon

Erken lezyon

Tip IIa lezyon

Tip III lezyon

Tip IV lezyon

Tip VII lezyon

Tip VI lezyon

Tip V lezyon

Tip IIb lezyon

Progresyon eğilimli 

erken lezyon

Progresyon dirençli 

erken lezyon

Preaterom

Aterom 

Fibroaterom 

Hemorajik/Trombotik

Tip VIII lezyon

Kalsifik lezyon

Fibrotik lezyon

Yağlı çizgi

İntermediate lezyon

Fibröz plak

Komplike lezyon

Kalsifiye plak

Fibröz plak

Histolojik Sınıflama

Çıplak Gözle Görünüm

03.04.2002

40

Aterosklerotik Plak Gelişimi



03.04.2002

41


03.04.2002

42

HOMOSİSTEİN ve ATEROSKLEROZ



03.04.2002

43

HDL ve ATEROSKLEROZ



HDL ile ateroskleroz arasındaki ters ilişki  

LDL oksidasyonunu engellemesi ve reverse 

kolesterol transportunda koruyucu rolüyle 

açıklanabilir.

HDL’nin invitro çalışmalarda arteryel 

duvarda LDL oksidasyonunu engellediği 

gösterilmiştir. 

İki enzim sisteminden 

platelet activating 

factor acetylhydrolase

metal iyan bağımlı 

LDL oksidasyonunu önler.

Diğer enzim 

paraoxonase

yine LDL 

oksidasyonunu invitro engellemektedir.

03.04.2002

44

LDL ve ATEROSKLEROZ



03.04.2002

45

SİGARA ve ATEROSKLEROZ



Sigara önemli ve 

tek değiştirilebilir

major risk faktörüdür. 

Sigara kullanımı;

Endotel fonksiyonunu bozar,

HDL düzeylerini düşürür,

Fibrinojen kan konsantrasyonunu 

artırır,

Trombosit tepkimelerini artırır, 

Sekonder polisitemiye yol açar.

03.04.2002

46


03.04.2002

47

İnfeksiyöz etyolojiye ait bulgular 25 yıl 



kadar önce aterosklerozun gelişiminde 

herpesvirüslerin olası bir rol 

oynayabileceğinin gösterilmesiyle 

başlamıştır.

Son yıllarda yapılan birçok klinik 

çalışma sonucunda özellikle Chlamydia 

pneumoniae, Helicobacter pylori ve 

Cytomegalovirus (CMV)  infeksiyöz 

patojen olarak odak noktası haline 

gelmiştir.

İNFEKSİYON ve ATEROSKLEROZ 

03.04.2002

48

İnsanlarda C. Pn ile KAH arasındaki ilişki ilk kez 1988’de 



Saikku ve ark. tarafından bir vaka kontrol çalışmasında 

tanımlanmıştır.

Yapılan çalışmalarda; 

KAH ve de ciddiyeti ile serum anti-C. pnemoniae 

antikorları arasında anlamlı birliktelik saptanmıştır,

Aterom plaklarından alınan spesmenlerde canlı C. pn 

organizmaları identifiye edilmiştir,

İn-vitro vasküler hücre içinde C. pn büyümesi 

gösterilmiştir, 

Hayvan modellerinde C. pn ile aterogenezin arttığı

saptanmıştır

KAH’da anti-chlamidial antibiyotiklerle potansiyel 

faydalar sağlanabileceği gösterilmiştir. 

Chlamydia Pneumoniae ve Ateroskleroz

03.04.2002

49

BMJ 1997;314:1778-9



C. Pneumoniae’nin Aterogenezdeki Rolü 

ve Olası Mekanizmaları

03.04.2002

50

C. Pn’den daha az sıklıkla suçlanan infeksiyöz 



patojenler olan Helicobacter pylori ve 

Cytomegalovirus (CMV) ile olan klinik veriler 

daha az tatmin edicidir.

H. pylori infeksiyonunun aterogenezi artırması, 

oluşturduğu sistemik inflamasyon veya 

otoimmun reaksiyonlar nedeniyle indirekt 

yollarla olmaktadır. 

Bu bakteri damar duvarına yerleşmeden 

dolaşımdan çabuk elimine edilir. 

CMV infeksiyonu özellikle kalp nakli yapılan 

hastalarda hızlı gelişen transplant vaskülopati 

veya aterosklerozunda  önem taşımaktadır. 

H. Pylori - CMV ve Ateroskleroz

03.04.2002

51


03.04.2002

52

Aterosklerotik gelişim süresince devam eden 



düşük dereceli sistemik inflamasyonun 

göstergesi olarak birçok marker tanımlanmış

ve kardiyovasküler risk belirlemede faydaları

öne sürülmüştür.

Bu inflamatuvar göstergeler içinde, 

aterosklerozun ciddiyeti ve KV risk 

belirlemede en güçlü ve önemlisi CRP olup, 

Dünya Sağlık Örgütü tarafından standart 

kabul edilen tek parametredir. 

Aterosklerozda Sistemik 

İnflamatuvar Parametreler-1

03.04.2002

53

Statinlerle yaplan çalışmalarda bu ilaçların lipid 



tedavisindeki etkinliği ve antilipidemik etkiden 

bağımsız olarak antiinflamatuvar ve 

kardiyovasküler risk azaltıcı etkilerini 

göstermek amacıyla CRP düzeylerinde azalma 

kriter olarak alınmıştır.

Adezyon moleküllerinden VCAM-1, ICAM-1, P-

selektin ve E-selektin’in plazma ölçümleri, 

bilinen koroner arter hastalığı olan hastalarda 

kardiyovasküler risk belirlemede kullanılan ve 

aterosklerozun ciddiyeti ve prognozla anlamlı

ilişki gösteren parametrelerdir.

Aterosklerozda Sistemik 

İnflamatuvar Parametreler - 2

03.04.2002

54

N Eng J Med 2000;343:1179-82



İnflamatuvar Aktivitenin Göstergeleri

03.04.2002

55

Akut faz reaktanları;



CRP

Fibrinojen

SAA (Serum Amiloid A)

Adezyon Molekülleri;

VCAM-1

ICAM-1, 

E-selektin 

P-selektin 

Sitokinler;

IL-1, IL-6, IL-8, IL-10

TNF-

α

α



α

α

TGF-

β

β

β



β

Nükleer faktör-kappa B (

NF-κ

κ

κ



κB

)

Neopterin, Procalcitonin vs...

Aterosklerozda İnflamatuvar Aktivitenin 

Sistemik Göstergeleri

03.04.2002

56

CRP + T-Kol / HDL-Kol



CRP

IL-6

T-Kol / HDL-Kol

tPA Antijeni

ICAM-1

Fibrinojen

T-Kol

Total plazma homosistein

D-dimer

Lp(a)

Sağlıklı orta yaştaki erkeklerde gelecekteki MI için 

önem sırasıyla risk göstergeleri

Adv Intern Med 2000;45:391-418

03.04.2002

57

Yüklə 132,75 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin