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Participantes. Aquellos pacientes que aparecieron por primera vez en servicios de salud mental presentando un PEP entre el 1 de octubre de 2001 y el 1 de diciembre de 2002 (N=257) en un Departamento de Salud que cubre a 3,2 millones de habitantes, fueron invitados a participar en el ensayo original que tenía como objetivo contrastar dos esquemas terapéuticos (ERI versus el TM) durante dos años [4]. De ellos, 111 pacientes no quisieron participar o bien se perdieron en el seguimiento y 18 pacientes no mostraron respuesta sintomatológica a los seis meses de tratamiento antipsicótico o se mantuvieron sin sintomatología durante seis meses. 128 pacientes fueron incluidos en el primer estudio (ya publicado) y lo completaron. Al finalizar dicho estudio, todos dieron su consentimiento para continuar con el seguimiento a siete años. Los asistentes del grupo de investigación que se encargaron de reclutar a los pacientes para el estudio original, volvieron a contactar a todos los pacientes cinco años después para solicitar su participación en una única entrevista donde se iba a evaluar la evolución de su psicosis a lo largo del periodo de seguimiento.
Evaluación. Los datos poblacionales fueron extraídos del estudio original e incluían el sexo, la duración de la psicosis sin tratamiento (DPST), edad de inicio del episodio psicótico, nivel de estudios, el tener un puesto de trabajo estable de al menos 16 horas semanales, vivir solo o acompañado, el abuso de alcohol o cannabis, y el abuso o dependencia de otras sustancias, la categoría diagnóstica de psicosis no afectiva (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante), funcionamiento social, calidad de vida, y tiempo desde el inicio del tratamiento antipsicótico hasta una primera remisión. El artículo de Wunderink et al [14] incluye una descripción detallada de los instrumentos y medidas que fueron utilizadas.
En el presente estudio se dio seguimiento a los pacientes durante siete años contando desde la fecha de inicio de la primera remisión. En el seguimiento se evaluaron los siguientes aspectos: severidad de los síntomas, nivel de funcionamiento social durante los seis meses previos, recaídas a lo largo de todo el periodo de seguimiento, y el tipo y dosis de los antipsicóticos empleados en los últimos dos años. Las dosis de tratamiento se obtuvieron de la historia clínica de los pacientes y fueron ratificadas por los pacientes durante las entrevistas.
Los síntomas fueron cuantificados empleando la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) [15]. Esta escala se empleó para valorar la severidad de los síntomas durante la última semana así como en los seis meses previos.
El funcionamiento social se evaluó con el Groningen Social Disability Schedule (GSDS) que consiste en una entrevista semiestructurada encaminada a valorar disfunciones sociales en ocho dominios (siete de los cuales fueron incluidos en el presente estudio) en las últimas cuatro semanas, así como en los últimos seis meses [16]. Los siete dominios evaluados en este estudio fueron: auto-cuidado, mantenimiento del hogar, relaciones familiares, relaciones con pareja, relaciones con compañeros y amigos, integración en la comunidad, y funcionamiento vocacional. La disfunción podía ser graduada por el investigador en una escala del 0 al 3, donde 0 es nulo y 3 es una disfunción grave.
Los asistentes de investigación fueron adecuadamente entrenados en el ejercicio de la psicometría para el uso de la PANSS y de la GSDS antes de iniciar el estudio. Durante el entrenamiento se evaluaron videos de pacientes y entrevistas reales, se discutieron los casos y se asignaron los puntajes correspondientes a cada uno de los pacientes en todas las escalas incluidas en el estudio.
En la situación basal, los posibles factores predictores de recuperación (remisión tanto sintomática como funcional) fueron registrados como parte del estudio original: variables demográficas, DPST, sintomatología psicopatológica (PANSS), abuso de cannabis y otras sustancias, funcionamiento social (GSDS), calidad de vida según la Organización Mundial de la Salud (WHOQol), vivienda y situación vocacional. Los detalles sobre las medidas de DPST y otras medidas basales se han descrito en otro artículo ya publicado [14].
Definición de Recuperación. Remisión sintomática. Recaída y Remisión Funcional. Se consideró que los pacientes se habían recuperado cuando habían alcanzado una remisión sintomática y funcional durante al menos seis meses a los siete años de seguimiento. Los criterios de remisión sintomática se adoptaron de acuerdo a lo definido por Andreasen et al [17]. Todos los ítems relevantes del PANSS tenían que ser puntuados 3 (moderado) o menos en la graduación de la escala que iba del 1 (no presente) al 7 (grave) durante un periodo observacional de seis meses. Además los pacientes fueron evaluados retrospectivamente para descartar cualquier recaída sintomática que pudiera haberse producido en este periodo de tiempo. Una recaída sintomática se consideró como la exacerbación de síntomas que persistiesen por más de una semana con al menos un ítem relevante del PANSS puntuando por encima del 3 (moderado). Cualquier recaída sintomática durante los seis meses previos a la valoración eliminaba la posibilidad de que se pudiese considerar que el paciente hubiese alcanzado la recuperación.
La visión generalizada y establecida es que la remisión funcional implica un funcionamiento social apropiado en los principales dominios de la vida cotidiana. Los siete dominios del GSDS incluidos en el presente estudio incorporan todos estos aspectos. Un paciente considerado en remisión funcional debería funcionar adecuadamente en estos siete dominios con mínimas o nulas disfunciones en cualquiera de ellas (lo que quiere decir que no podría puntuarse ningún dominio de la escala GSDS con puntuaciones de 2 o 3) [13]. Se consideró que los pacientes alcanzaron la remisión funcional si, durante un periodo de observación de seis meses antes de la evaluación, todos los dominios funcionales eran puntuados como iguales o inferiores a 1.
Conversión de carga antipsicótica a equivalentes de haloperidol. Para poder comparar el uso de medicamentos, la carga antipsicótica prescrita se convirtió a equivalentes de haloperidol. Como los mecanismos de acción son diferentes, no hay un algoritmo de conversión aceptado para convertir los antipsicóticos nuevos, ni siquiera los antipsicóticos de primera generación, a equivalentes del haloperidol. Utilizamos las tablas de rangos de dosis recomendadas para convertir os tratamientos antipsicóticos prescritos a equivalentes del haloperidol [9, 18].
Cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos y dosis a lo largo del tiempo. El cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos durante los últimos dos años de seguimiento se basó en los registros de prescripción en la historia clínica del paciente. Los centros que participaron en este estudio tienen historias clínicas electrónicas y estas contienen información precisa sobre las dosis de tratamiento. La información que se obtuvo de las historias clínicas fue contrastada y confirmada con los pacientes en las entrevistas de seguimiento. Primero se calculó la dosis diaria media para cada mes, incluyendo los días en que no se consumió medicamento, para tener una idea de cómo se había seguido el tratamiento. La dosis diaria media en los dos últimos años de seguimiento se calculó sumando las medias de cada mes y dividiendo luego entre 24. Con el fin de obtener una impresión más exacta de las dosis prescritas, también procedimos a calcular la dosis diaria media durante los últimos dos años de los siete años de seguimiento, excluyendo los días donde la carga antipsicótica era cero. Con el fin de reflejar mejor el esquema de reducción e interrupción de carga antipsicótica a lo largo del tiempo, se calculó el número medio de meses por paciente y el número medio de pacientes por mes con carga antipsicótica cero, así como con una carga antipsicótica equivalente a menos de 1 mg de haloperidol durante los dos últimos años del total de los siete años de seguimiento.
Análisis estadístico. Para realizar el análisis se utilizó SPSS, versión 18.0. Las características basales de los participantes y no participantes, y de los grupos ERI y TM se evaluaron utilizando los test de χ² de Pearson para las variables categóricas y para las variables continuas se utilizó la prueba de t de Student desapareada con dos colas. La selección de las variables a ser incluidas en los modelos de regresión se basó en los resultados del análisis bivariado, los χ² de Pearson para las variables categóricas y la prueba de t de Student desapareada con dos colas para las variables continuas al inicio del estudio y durante la recuperación, así como con los indicadores de remisión sintomática y funcional durante el seguimiento. Debido a su distribución asimétrica, el DPST se transformó en variable logarítmica. Las puntuaciones z para la asimetría en la distribución fueron 13,95 para los días de DPST no transformados en logaritmo versus -0,75 cuando se transformó en variable logarítmica. Sin embargo, al hacer el análisis se obtuvieron los mismos resultados utilizando la DPST no transformada que la transformada en logaritmo.
Entre las posibles variables explanatorias se incluyeron las medidas demográficas, los síntomas basales (positivos, negativos y generales), datos basales de funcionamiento social, abuso de sustancias y DPST. Se utilizó el análisis de regresión logística para determinar la contribución de las variables predictivas en la recuperación y sus componentes (remisión sintomática y funcional) como variables dependientes. Las variables que en el análisis bivariado mostraron tener una asociación estadística significativa (P < .05) con la recuperación, remisión sintomática, o funcional a los siete años de seguimiento fueron introducidas en el modelo de regresión.
El tiempo hasta la primera recidiva entre los grupos aleatoriamente asignados a ERI o TM se analizó utilizando el análisis de sobrevivencia de Kaplan-Meier. La media de recidivas en los grupos ERI y TM se comparó utilizando la prueba desapareada de la t de Student con dos colas, y la tabla cruzada del número de recidivas según el tipo de tratamiento (ERI o TM) se analizó con el test de χ² de Pearson. La diferencia entre las dosis diarias medias de antipsicóticos durante los últimos dos años de seguimiento entre el grupo ERI y el TM, que se calculó a partir de la dosis media diaria incluyendo los periodos en que no se consumieron antipsicóticos, se analizó utilizando la prueba desapareada de la t de Student con dos colas. Esta misma prueba se utilizó para comparar las dosis diarias medias excluyendo los periodos en que no se consumió medicamento, la media del número de meses sin tratamiento o con dosis equivalentes inferiores a 1 mg de haloperidol por paciente, y la media de pacientes por mes que no consumieron antipsicóticos o lo hicieron en dosis equivalentes inferiores a 1 mg de haloperidol. Finalmente, realizamos un análisis según tratamiento para comparar el resultado en pacientes que habían discontinuado o reducido significativamente la dosis en forma exitosa (dosis equivalente diaria media <1 mg de haloperidol) utilizando el test de χ² de Pearson. Para determinar los factores predictivos de la reducción/interrupción exitosa del tratamiento antipsicótico durante los últimos dos años de seguimiento, hicimos un análisis de regresión logística. Los predictores de la reducción/interrupción del tratamiento se seleccionaron a partir del análisis bivariado (encontrándose una asociación significativa con la reducción/interrupción de la dosis) y se incluyó la información en un análisis de regresión logística por pasos, con la interrupción o reducción de las dosis equivalentes diarias medias de tratamiento a menos de 1 mg de haloperidol durante los dos últimos años de seguimiento como variable dependiente.
Resultados

De los 128 pacientes que formaron parte del estudio inicial, 103 (80,5%) fueron ubicados y dieron su consentimiento a su participación en un seguimiento a siete años. De los 25 que no participaron, uno se había suicidado, 18 rechazaron seguir participando en esta segunda fase, y se perdió el contacto con los seis restantes. No hubo diferencias significativas en las características basales y funcionales entre los participantes y los no-participantes en el estudio de seguimiento a siete años y tampoco hubo diferencias entre los dos grupos con estrategia terapéutica diferente (TM versus ERI) que finalmente participaron en los siete años de seguimiento (Ver Table 1).

La variable DPST (duración psicosis sin tratamiento) se transformó en base logarítmica debido a su distribución asimétrica. Los valores actuales de la DPST en la población que formó parte del estudio (n=103) fueron una media (desviación estándar o DS) de 266,6 (529,9) días; mediana 31.0 días; percentil 25 de 0 días; percentil 50 de 31,0 días; percentil 75 de 184 días; y un máximo de 3.560 días (rango intercuartil de 0-184 días). Todos estos datos proceden de la tabla 1 del estudio publicado (características basales de los participantes y no-participantes y de los participantes en el grupo TM y grupo ERI).
Recuperación. Remisión sintomática y Remisión funcional. Las tasas de recuperación fueron significativamente superiores en pacientes que recibieron el esquema ERI -esquema de Reducción-Interrupción de la carga antipsicótica- que en aquellos que recibieron un TM -tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos- (Pearson χ²1 = 8,2; P =,004). La remisión sintomática a los siete años no difiere significativamente entre las estrategias de intervención -ERI versus TM- (Pearson χ²1 = 0,08; P = ,78), pero la remisión funcional sí que se alcanzó más frecuentemente y de manera significativa en aquellos sujetos bajo el esquema de Reducción-Interrupción de carga antipsicótica –ERI- (Pearson χ²1 = 6,45; P = ,01) (Ver el Cuadro 2)
La remisión sintomática sin remisión funcional se alcanzó en un 38% de los pacientes (ERI= 28,8%; TM=49,0%). La remisión funcional sin remisión sintomática se alcanzó en un 3,9% del total de pacientes (ERI=5,8% versus TM=2,0%). Además un 28,8% del total de pacientes (ERI=25% versus TM= 31,4) no consiguió ni la remisión funcional ni la sintomática.
Factores predictores de Recuperación. Remisión sintomática y Remisión funcional. La tabla 3 contiene los resultados del análisis bivariado de asociaciones entre posibles factores predictivos, en el momento basal y a la recuperación, remisión sintomática y remisión funcional a los siete años de seguimiento. Se obtuvo una asociación bivariada y significativa entre la recuperación y la sintomatología positiva cuantificada en la PANSS, la sintomatología negativa, sintomatología en general (menores puntuaciones), vivir acompañado versus vivir solo, funcionamiento social (mejor) y grupo del estudio (Esquema de Reducción-Interrupción de carga antipsicótica-ERI-). Cuando esto se introduce en un análisis de regresión logística, una sintomatología negativa menos grave (odds ratio [OR₁], 0,84; P = ,007); vivir acompañado (OR₁, 4,44; P = ,01) y que el grupo del estudio fuese el ERI (OR₁, 3,49; P = ,01), permanecieron como variables asociadas significativamente a una recuperación a los siete años.
Tres variables de la línea de base se asociaron significativamente a la remisión sintomática en el análisis bivariado. La DPST (más corta), el funcionamiento social (mejor), y la sintomatología negativa según PANSS (menos grave). En el análisis de regresión logística, solamente la DPTS (más corta) resultó significativamente asociada a la remisión sintomática en el seguimiento (OR₁= 0,62; P = ,02).
La remisión funcional se asoció en el análisis bivariado con las mismas variables que la recuperación. El análisis de regresión logística mostró que una sintomatología negativa menos grave (OR₁=0,85; P =,02) vivir acompañado (OR₁=4,68; P =,01), un mejor funcionamiento social (OR₁= 0,86; P = ,04), y que el grupo del estudio fuera el ERI (OR₁=4,62; P = ,004) se asociaron de forma significativa a la remisión funcional.

Cuadro 2. Recuperación. Remisión sintomática y Remisión Funcional después de 7 años de seguimiento (tabla extraída del JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19)
Número (%)
Características	ERI (N=52)	TM (N=51)	Total (N=103)
Recuperación	21 (40,4)	9 (17,6)	30 (29,1)
Remisión sintomática	36 (69,2)	34 (66,7)	70 (68,0)
Remisión funcional	24 (46,2)	10 (19,6)	34 (33,0)

Tasa de Recaídas durante los siete años de seguimiento. El número medio (SD) de recaídas en la cohorte fue de 1,24 (1,37). Por subgrupos, según esquema terapéutico seguido (TM versus ERI), la tasa de recaídas en el grupo que recibió un esquema de reducción-interrupción de la medicación antipsicótica (ERI) fue de 1,13 (1,22) y en el grupo de pacientes que siguieron el tratamiento de mantenimiento (TM), fue de 1,35 (1,51). Esta diferencia no resultó estadísticamente significativa (t₁₀₁ = –0,81, P = ,42).
El tiempo hasta una primera recaída desde el inicio de la fase experimental del estudio (a los seis meses de remisión estable desde la situación basal) se analizó en una curva de supervivencia de Kaplan-Meier comparando las curvas de supervivencia del grupo de pacientes en el esquema ERI (siglas DR en la Figura 1) versus el grupo en el esquema TM (siglas TM en la Figura 1). La tasa de recaída inicial aparentaba ser el superior (el doble) en el grupo de pacientes bajo esquema terapéutico en reducción-interrupción de la carga antipsicótica –ERI-, pero ambas curvas (ERI y Tratamiento de Mantenimiento –TM-), con el tiempo se aproximaban hasta cruzarse a los 3 años de seguimiento. A partir de ese momento, las tasas de recaídas dejaban de diferir significativamente (log-rank [Mantel-Cox] χ²₁ = ,003; P = ,96).
En general, 67 sujetos (65,0%) tuvieron como mínimo una recaída en los siete años de seguimiento. 32 recaídas acontecieron en el grupo bajo el esquema ERI (61.5% del total del grupo ERI) y 35 acontecieron en el grupo TM (68.8% del total de pacientes en el grupo TM).

Hubo 36 pacientes que no sufrieron ninguna recaída (34,9%), 20 de los cuales estaban en el grupo ERI (38,5% de todos los del grupo ERI) y 16 en el grupo TM (31,4% de todos los del grupo TM).
Dosis de antipsicóticos en los últimos dos años de seguimiento. La dosis media de antipsicóticos (dosis diaria transformada en miligramos de equivalentes de haloperidol) en pacientes originalmente bajo el esquema de reducción-interrupción (ERI) de carga antipsicótica (2,20 [2,27] mg) se mantuvo significativamente por debajo en los últimos dos años de seguimiento que la dosis a la que estaban sometidos los pacientes bajo el esquema de mantenimiento con medicación antipsicótica (TM), (media 3,60 [4,01] mg; t₁₀₁ = −2,18; P = ,03). La evolución en el tiempo de la dosis media antipsicótica en los últimos dos años de seguimiento se representa en la Figura 2.

Cuando los pacientes que abandonaron la medicación antipsicótica durante los últimos dos años de seguimiento (fueron 11 personas en el grupo ERI y 6 personas en el grupo TM) se excluyeron del análisis, la diferencia en las dosis medias seguían acercándose a la significancia estadística: 2,79 (2,21) mg en el grupo ERI vs 4,08 (4,05) mg en el grupo TM (t8₄=-1,81; p=,07). La diferencia en la dosis media diaria entre los pacientes ERI vs los TM, excluyendo los días que no consumieron antipsicóticos, rozaba la significación estadística: 2,89 (2,19) mg en el grupo ERI versus 4,29 (4,01) mg en el grupo TM (t84 = −1,98; P = ,05).
Reducción de carga antipsicótica e interrupción del tratamiento antipsicótico a lo largo del tiempo. De los 17 pacientes que abandonaron la medicación de manera satisfactoria en el estudio original, 13 fueron recontactados e incluidos en el seguimiento a siete años. 10 de estas 13 fueron asignadas al grupo ERI y 3 al grupo TM. Dos de estos pacientes del grupo ERI reiniciaron la medicación antipsicótica, por lo que al final, 11 sujetos (8 en el grupo ERI y 3 en el grupo TM) no siguieron terapia antipsicótica durante los últimos dos años del periodo de seguimiento de siete años.
A los siete años de seguimiento, otros tres pacientes del grupo ERI y tres del grupo TM abandonaron de forma satisfactoria la medicación antipsicótica en los últimos dos años de seguimiento, por lo que un total de 17 personas abandonaron la medicación antipsicótica satisfactoriamente durante los siete años de estudio: 11 pacientes en el grupo ERI (21,1%) y seis pacientes en el grupo TM (11,8%). Además de esto, otros 11 sujetos del grupo ERI y otros seis del grupo TM estaban recibiendo una carga antipsicótica muy baja (menos de 1 mg de haloperidol de media al día) en los últimos dos años de seguimiento. Esto haría que, analizados conjuntamente, un total de 34 pacientes (33,0%) de la cohorte total estuviesen controlados prácticamente sin medicación antipsicótica alguna: 22 en el grupo ERI (42,3%) y 12 en el grupo TM (23,5%) (Pearson χ²₁ = 4,11; P = ,04).
La diferencia en el número medio de meses por paciente con carga antipsicótica cero en el grupo ERI (6,38 [10,28]) y en el grupo TM (4,35 [8,49]) en los últimos dos años de seguimiento no alcanzó la significación estadística, y tampoco la alcanzó el número medio de meses por paciente con una carga antipsicótica inferior a 1 mg de equivalente de haloperidol (ERI=2,92 versus TM=1,61). Sí alcanzó la significación estadística las diferencias en el número medio de pacientes por mes con una carga antipsicótica cero que fue de 13.8 (26,5%) pacientes en el grupo ERI y 9,3 (18,2%) en el grupo TM (t₂₃ = 12,70; P < ,001). También alcanzó la significación estadística las diferencias en el número medio de pacientes al mes con una carga antipsicótica inferior a 1 mg de equivalentes de haloperidol, que fueron 6,3 pacientes (12,1%) en el grupo ERI y 3,4 pacientes (6,7%) en el grupo TM (t₂₃ = 9,17; P < ,001). La evolución en el tiempo de la reducción e interrupción de la carga antipsicótica se representa gráficamente en la Figura 3.

Con el fin de explorar si el abandono de la medicación resultó en un buen o mal resultado para la salud, los autores del estudio llevaron un análisis post-hoc, comparando aquellos pacientes que discontinuaron el tratamiento o que disminuyeron significativamente la dosis (n=34) con aquellos pacientes en los que no se hizo (n=69), analizando los datos con independencia del grupo inicial terapéutico al que estuviese asignado el paciente.
Al comparar los pacientes en los que se discontinuó o redujo la dosis de forma exitosa con los que no se discontinuo el tratamiento se encontró lo siguiente: 29 de los 34 pacientes (85,3%) en los que se redujo la dosis experimentaron una remisión sintomática comparado con 41 de 69 pacientes (59,4%) que no se hizo; esta diferencia es estadísticamente significativa (Pearson χ²₁=7,00; P =,008). Diez y nueve de los 34 pacientes (55,9%) en el primer grupo alcanzaron la remisión funcional comparado con 15 de 69 (21,7%) pacientes en el segundo grupo (Pearson χ²₁ = 12,00; P = ,001). La recuperación fue alcanzada por 18 de los 34 (52,9%) de pacientes en el primer grupo versus 12 de 69 (17,4%) en el segundo grupo (Pearson χ²₁ = 13,94; P = <,001). El número medio de recaídas entre los pacientes del primer grupo durante los siete años de seguimiento fue de 0,71 (0,94) versus 1,51 (1,47) en el segundo grupo (t₁₀₁ = 2,90; P = ,005).
El análisis bivariado de factores predictivos de interrupción exitosa del tratamiento antipsicótico o de reducción de la carga antipsicótica por debajo de 1 mg de haloperidol durante los dos últimos años del seguimiento muestra que depende de las siguientes variables: que no haya habido recaídas durante el seguimiento up (Pearson χ²₁ = 7,22; P = ,007), el esquema de tratamiento seleccionado (ERI versus TM) (Pearson χ²₁ = 4,11; P = ,04), el haber abandonado la medicación de forma exitosa durante el ensayo inicial (Pearson χ²₁ = 23,66; P < ,001), un periodo corto de tiempo de DPST (t₁₀₁ = 2,67; P = ,009), un mejor funcionamiento social (t₁₀₁ = 2,09; P = ,04) y menor gravedad en la sintomatología positiva según la escala PANSS (t₁₀₁ = 2,09; P = ,03). Cuando estas variables se introdujeron en el análisis de regresión logística únicamente el factor “abandono de la medicación de forma exitosa durante el estudio inicial” predijo la interrupción de la medicación o reducción de la carga antipsicótica por debajo de 1 mg de equivalente de haloperidol durante los últimos dos años del total de siete años de seguimiento (OR₁=0,03; P = ,001).