Jiří Grim 1, Miloš Hroch



Yüklə 347,94 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix31.01.2017
ölçüsü347,94 Kb.

214

Onkologie | 2012; 6(4) | www.onkologiecs.cz

Přehledové články

Úvod

Kolorektální karcinom je třetí nejčastější 



diagnózou maligního onemocnění u obou 

pohlaví. 5leté přežití dosahuje 64 % nemoc-

ných, a to v 90 % u lokalizovaného onemoc-

nění (stadium I-III), a v 10 % u pacientů s pro-

kázanými nádorovými metastázami v době 

diagnózy (stupeň IV; 1, 2). Stupeň pokročilosti 

(generalizace) onemocnění určuje algoritmus 

léčby a přežití.

Studie prokázaly, že pro stupeň pokročilosti 

adenokarcinomu konečníku T2–4, N0–2, M0 je 

optimální použít neoadjuvantní CHRT založenou 

na standardním předoperačním ozáření za kon-

komitantního podávání 5-fluorouracilu (5-FU). 

Farmakokinetika, účinek a tolerabilita 

5-fluorouracilu během předoperační 

chemoradioterapie lokálně pokročilého 

karcinomu rekta

Jiří Grim

1

, Miloš Hroch

2

, Jaroslav Chládek

2

, Ondřej Slanař

3

, Jiří Petera

1

, Jiřina Martínková

2

1

Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové



2

Ústav farmakologie, UK v Praze, LF v Hradci Králové

3

Ústav farmakologie 1. LF UK a VFN, Praha



Účel studie: Hlavním cílem studie bylo odhadnout dosažení patologické kompletní odpovědi nemocných trpících lokálně pokročilým 

adenokarcinomem rekta po předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapii (CHRT) s využitím individuálních farmakokinetických 

parametrů 5-fluorouracilu (5-FU). Sekundárním cílem bylo hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby.

Tato otevřená prospektivní studie podporovaná grantem IGA NS 9693–04/2008 zahrnula 34 dospělých s lokálně pokročilým karcinomem 

konečníku ozařovaných do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích po 1,8 Gy 10–15 MV paprsky v režimu 5 + 2 (5 dní radioterapie, 2 dny 

volno) s kontinuálně podávaným 5-FU v i. v. infuzi 200–1000 mg/m2 po dobu 4–5 týdnů kontinuálně 7denní infuzí. Chirurgická resekce 

následovala 4–6 týdnů po ukončení CHRT a po klinickém restagingu. Hodnocena byla klinická a patologická odpověď na chemoradio-

terapii pomocí zobrazovacího (MR) a histopatologického vyšetření, vyjádřená v % jako reziduální choroba.

Výsledky a závěr: Výsledek dokládá vztah mezi velikostí kumulativní dávky 5-FU a kumulativní AUC 5-FU (r = 0,61, p < 0,001). Podobný 



vztah byl prokázán mezi kumulativní AUC 5-FU a metabolickým poměrem (poměr dosažených plazmatických koncentrací neaktivního 

metabolitu dihydrofluorouracilu (5-FUH2) ku koncentracím 5-FU, r = -0,80, p < 0,0001). Kumulativní AUC korelovala se stupněm odpovědi 

na léčbu (r = – 0,53, p < 0,005) a určovala také stupeň toxicity léčby. Pokud bychom chtěli dosáhnout kompletní patologickou odpověď, pak 

by denní dávka 5-FU měla být u středně rychlého metabolizéra >350 mg/m

2

 a kumulativní AUC1–39 dní > 50 mg/L*h. U žádného z nemocných 

nebyla nalezena mutace v genu pro dihydropyrimidindehydrogenázu (DPD) a multidrug resistance-1 protein (MDR-1), přesto byla nalezena 

vysoká interindividuální variabilita v dosažených plazmatických koncentracích 5-FU, a to i s ohledem na cirkadiální rytmus kinetiky léčiva.

Klíčová slova: neoadjuvantní chemoradioterapie, 5-fluorouracil, lokálně pokročilý karcinom konečníku, kineticky vedená terapie.

PK/PD of 5-fluorouracil during neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal carcinoma

Background and Purpose: The main goal of the present study was to estimate the early patients´response following neoadjuvant 



chemoradiotherapy (CHRT) based on 5-fluorouracil (5-FU) with curative aim in relation to plasma concentrations and pharmacokinetic 

parameters of 5-FU. Secondary objectives included evaluation of the safety and tolerability of the regimen.

Patients and Methods: This open prospective study enrolles 34 adult patients with locally advanced rectal cancer, who received 5-FU 



200 -1000 mg/m2 administered as a continuous i. v. infusion over 4–5 week and radiotherapy delivered with 10–15 MV photon beams 

at 1.8 Gy/fraction up o 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgical resection with curative aim followed 4–6 weeks after the 

completion of CHRT and clinical restaging. Pathologic response evaluation and the rate of tumor regression was evaluated using tumor 

downstaging by MR, histopathological staging, and expressed as residual disease (%).

Results and Conclusion: The outcome evidenced the correlation between the cumulative 5-FU dose and cumulative AUC of 5-FU 



(r = 0.61; p < 0.001). The similar relationship was demonstrated between the cumulative AUC and metabolic ratio (the plasma concent-

ration od inactive metabolite dihydrofluotouracile 5-FUH2 to 5-FU; r = -0.80; p < 0.0001). The cumulative AUC was correlated with tumor 

regression rate (r = -0.53; p < 0.005) and determined toxicity grade. To reach pCR, the daily dose of 5-FU in patient with average metabolic 

ratio of 5-FUH2/5-FU should be >350 mg/m

2

 and the cumulative AUC1–39days > 50 mg/L*h. No mutation of gene for enzyme dihydro-

pyrimidindehydrogenase (DPD) and mutidrug resistance-1 protein (MDR-1) were identified, although the interindividual variability of 

5-FU plasma concentration was high, also with regard to circadial 5-FU pharmacokinetics variability.

Key words: neoadjuvant chemoradiotherapy, 5-fluorouracil, locally advanced rectal carcinoma, kinetically guided therapy.

Onkologie 2012; 6(4): 214–218


215

www.onkologiecs.cz  | 2012; 6(4) | Onkologie

Přehledové články

Léčba zvyšuje lokální kontrolu a snižuje profi-

ly toxicity ve srovnání s pooperační (adjuvantní) 

CHRT, přitom s podobným celkovým přežitím (4, 

5, 6, 7). Po neoadjuvantní CHRT jsou místní reci-

divy nižší vzhledem k výraznému downstagingu 

i downgradingu, tj. dosažení významných změn 

histologických charakteristik primárního tumoru 

(3, 8, 9). Uzlinové postižení je po takto vedené 

léčbě méně časté (10) a zvyšuje se i míra zacho-

vání rektálního svěrače (11, 12). Těžká akutní to-

xicita je nižší (méně závažný průjem) a dlouho-

dobá toxicita je lepší z důvodu nižší incidence 

chronického průjmu, obstrukce tenkého střeva 

a striktur v anastomózu.

V poslední době řada studií, zaměřených 

na adjuvantní léčbu 5-FU, ukázala jasný vztah 

mezi dosaženými plazmatickými koncentrace-

mi 5-FU, toxicitou a účinností léčby u pacientů 

s pokročilým adenokarcinomem tlustého střeva 

(13, 14, 15, 16, 17, 18). Tento vztah pak poukazuje 

na užitečnost farmakokineticky řízené léčby 5-FU.

Pacienti a metody

Protokol klinické studie. Charakteristiky 

nemocných a způsob léčby

Do otevřené prospektivní studie byli zařaze-

ni nemocní léčení neoadjuvantní CRT na Klinice 

onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice 

Hradec Králové (FNHK), v období mezi lednem 

2009 a prosincem 2011 (tabulka 1). Operace byla 

provedena na Chirurgické klinice FNHK. Protokol 

studie byl schválen Etickou komisí FNHK a SUKL. 

Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas 

před vstupem do studie. Kritériem pro zařazení 

byl lokálně pokročilý, histologicky potvrzený 

adenokarcinom střední a distální části konečníku 

T2–4, N0–2, M0 u dříve onkologicky neléčených 

nemocných, výjimkou byl pouze spinocelulární 

karcinom kůže. Radioterapie byla vedena 10–15 

MV paprsky fotonů o dávkové intenzitě 1,8 Gy/

frakci do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích 

za 5 dní v týdnu. Dávky byly podávány v souladu 

s pravidly International Commission on Radiation 

Units and Measurements reference point.

Individuální úprava dávkování 5-FU

Klinická studie nejprve hodnotila nemocné 

léčené konvenční dávkou 5-FU 200 mg/m

2

/24 h. 



Začátkem 2. týdne pak byla rychlost dávkování 

5-FU upravena podle jednotlivých farmakoki-

netických charakteristik léčiva a toxicity léčby. 

Prvním cílem bylo dosažení cílové plazmatické 

koncentrace 5-FU v ustáleném stavu 150 mg/L 

nebo AUC1–5den = 18 mg.h/L (expozice 5-FU 

vyvolaná 5denní léčbou), nebo ekvivalent AUC1–

7den = 25 mg.h/L (7 denní léčba 5-FU). Tato cílová 

expozice 5-FU byla odvozena od hraniční hod-

noty AUC 5-FU používané v adjuvantní 5denní 

CHRT, jejíž překročení je spojeno s vysokým ri-

zikem leukopenie, rozvoje průjmu a mukozitidy 

(19, 20, 21). Druhým cílem bylo zabránit klinicky 

významné toxicitě ve sledovaných parametrech 

(stupeň > 2). K dosažení dostatečné expozice 

léčivu bylo nakonec voleno dávkové rozmezí 

5-FU 200–1000 mg/m

2

/24 h ve formě kontinu-



ální i. v. infuze po dobu 4–5 týdnů (22, 23) přes 

implantovaný port-katétr do krční nebo subclavia, 

aby chemoterapie mohla být aplikována v domá-

cím prostředí. Chirurgická resekce s kurativním 

záměrem, tj. úplná mezorektální excize tumoru 

nebo amputace konečníku proběhla 4–6 týdnů 

po ukončení CHRT a klinickém restagingu (11, 24).

Přípravná fáze

Všichni nemocní podstoupili kompletní kli-

nické vyšetření včetně anamnézy, fyzikálního 

vyšetření, zahrnujícího digitální vyšetření rekta, 

dále transrektální rektoskopii s biopsií, kolosko-

pii, CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve (24, 

25). Vzdálenost nádoru od análního okraje byla 

hodnocena během rektoskopického vyšetření. 

Hodnocení rozsahu tumoru (T) byla definová-

na transrektálním ultrazvukem a doplněna MR 

vyšetřením rekta. Každá viditelná lymfatická 

uzlina transrektálním ultrazvukem nebo CT vy-

šetřením byla klasifikována jako pozitivní (24, 25).

Hodnocení patologické 

odpovědi dle přítomnosti 

zbytkové nádorové choroby

Časná odpověď na neoadjuvantní CHRT, tj. 

perzistence (ve smyslu progrese, stability nebo 

regrese reziduální choroby), eventuálně absence 

nádoru byla hodnocena pomocí dosažení tzv. 

downstagingu tumoru klinicky a definitivně 

pak z resekátu nádoru pomocí histopatologic-



kého vyšetření a poměrem ypTypNM k TNM 

podle tabulky 2.

Hodnocení klinického stadia před zaháje-

ním léčby (TNM), po jejím ukončení před resekcí 

(ycTycNM) a hodnocení patologického rozsahu 

onemocnění po resekci (ypTypNM) bylo prove-

deno v souladu s pravidly TNM klasifikace UICC, 

7. vydání z r. 2011. Downstaging tumoru byl de-

finován srovnáním T a N rozsahu nádoru před 

neoadjuvantní léčbou a po ní před resekčním 

výkonem pomocí MR vyšetřením rekta (24, 25). 

Histopatologické hodnocení bylo provede-

no patologem pomocí pTpNM klasifikace (26). 

Cílem bylo dosažení absence reziduální nemoci 

(ypT0ypN0M0, tj. patologická kompletní odpo-

věď, pCR), což je prediktivní faktor pro dosažení 

celkového přežití (overall survival, OS) během 

dalšího období, tj. 2–5 let po ukončení léčby (24).

Rozsah choroby před zahájením léčby, 

po jejím ukončení a během restagingu byl 

skórován body 0–12 (T0N0M0-T4N2M0; pT0p-

N0M0-pT4pN2M0), vždy podle stejných pravidel. 

Reziduální choroba byla hodnocena poměrem 

rozsahu postižení po ukončení léčby (tj. body 

odpovídajícími rozsahu popsaném cTcNM nebo 

ypTypNM škálou) k bodům odpovídajícím pů-

vodnímu postižení (TNM) a poměr byl vyjádřen 

v%. Hodnocení rozsahu po skončení chemora-

dioterapie bylo prováděno jednak a) klinicky, tj. 

v časovém odstupu 1 měsíce klinicky (magne-

tickou rezonancí – cTcNM), obojí v bodech, re-

ziduální choroba poměrem pak jako cTcNM0/

TNM a výsledek v%, jednak b) patologicky, tj. 

za 6 týdnů po provedené chirurgické resekci tu-

moru (ypTypNM) – reziduální choroba v bodech 

poměrem pak jako cTcNM0/TNM a výsledek v%.

Odběr krve a stanovení 

koncentrace 5-FU v plazmě

Odběr krve. K odběru krve byl použit model 

omezeného počtu vzorků – limited sampling 

model (27). Každý týden proběhly celkem 2 

odběry krve z kubitální žíly k hodnocení farma-

kokinetiky léčiva po dosažení ustáleného stavu; 

jeden odběr krve v den 1–2 (tj. za 24–48 hodin 

po zahájení kontinuální infuze), další vzorek 

v den 4–5 z kubitální žíly. Vzorek krve (7 ml plné 

krve) v injekční stříkačce s EDTA byl uchován při 

4 °C a chráněn před světlem během přepravy 

do laboratoře. Vzorky plazmy byly centrifugová-

ny 10 min, při 4 °C za rychlosti 1000 g a uloženy 

po dobu maximálně 14 dnů v polypropyleno-

vých eppendorfkách při -80 °C k analýze pomocí 

metody HPLC.

Tabulka 1. Demografická data nemocných a  cha-

rakteristiky nádorového onemocnění

Počet nemocných

34

Věk (roky)



Průměr (SD)

42–78


66,2 (6,3)

Pohlaví


Muž/žena počet (%)

28/6 (82/18)

TNM počet (%)

T2N0M0 0


T2N1M0 1 (3)

T2N2M0 0


T3N0M0 7 (21)

T3N1M0 6 (18)

T3N2M0 12 (35)

T4N0M0 0


T4N1M0 0

T4N2M0 8 (24)



216

Onkologie | 2012; 6(4) | www.onkologiecs.cz

Přehledové články



Genetické vyšetření. DNA byla izolována 

z kódovaných vzorků krve a uložena při teplo-

tě -80 °C. Polymorfizmy v genu MTHFR C677T 

a A1298C, MDR1 G2677T a C3435T byly vyšetřo-

vány pomocí PCR-RFLP metody (PCR-RFLP; 28, 

29). DPYD polymorfizmus byl hodnocen pomocí 

StripAssaye (ViennaLab, AT). Distribuce MDR1 

polymorfizmů byla porovnána s nalezenými 

daty v historické kontrolní skupině, která vznik-

la z náhodně vybraného vzorku 189 zdravých 

dobrovolníků české populace (29). Genotyp 

pro každý polymorfizmus byl testován Hardy-

Weinbergrovým testem a rozdíly v očekávané 

a pozorované frekvenci byly testovány Pearson 

chí-kvadrátovým testem.

Farmakokinetika. Statistické vyhodnocení. 

Celková clearance byla vypočtena jako rych-

lost infuze dělená hodnotou plazmatické kon-

centrace 5-FU v ustáleném stavu. Plocha pod 

křivkou plazmatické koncentrace 5-FU (AUC) 

byla vypočtena jako hodnota koncentrace 

v ustáleném stavu násobená trváním infuze 

(168 hodin v každém týdnu léčby). AUC byla 

vypočítaná jako součet AUC získaných během 

čtyř nebo pěti týdnů terapie (v závislosti na do-

bě trvání terapie, tj. AUC0–28dní a AUC0–35 dní). 

Vliv týdne léčby na farmakokinetické a farma-

kodynamické charakteristiky byl hodnocen 

pomocí analýzy rozptylu pro opakované mě-

ření (ANOVA). V případě normálního rozložení 

dat byl použit parametrický Tukeyův test, po-

kud ne, pak neparametrický Kruskal-Wallisův 

a Dunnův test. Spearmanův korelační koefici-

ent byl použit pro vyhodnocení korelace mezi 

proměnnými. Výpočty byly provedeny pomocí 

Prism GraphPad 5.00 pro Windows (GraphPad 

Software, San Diego, Kalifornie, USA).

Výsledky


Charakteristiky nemocných

Mezi lednem 2009 a prosincem 2011 bylo 

do studie zařazeno celkem 39 pacientů (tabulka 

1) a 34 pacientů dosahovalo všech požadav-

ků protokolu studie. Během této doby přežilo 

33 nemocných s výjimkou jednoho pacienta, 

který zemřel při progresi onemocnění 4 týdny 

po skončení CHRT. U zbylých pak za 4–6 týdnů 

po ukončení CHRT následoval operační výkon, 

a to kromě 3 pacientů, kteří podstoupili resekci 

nádoru o měsíc později z důvodu těžké sliznič-

ní toxicity, leukopenie a průjmu (tabulka 3). U 24 

(78%) nemocných se jednalo o abdominoperi-

neální resekci se zachováním svěrače pacientů 

(u 8 pacientů s přechodnou kolostomií), u 9 ne-

mocných (27%) pak o amputaci rekta dle Milese.

Farmakokinetika/farmakodynamika 5-FU

Farmakokinetické parametry 5-FU. V týdnu 

1–5 byly plazmatické koncentrace 5-FU, a tím 

i AUC0–168h, v korelaci s denní dávkou léčiva 

(mg/m


2

). Průměrná AUC0–168h 5-FU dosáhla prů-

měr (SD) 11,7 (5,8) mg*h/L, 13,8 (5,5) mg*h/L, 16,2 

(10,7) mg*h/L, a 15,1 (11,9) mg*h/L u pacientů lé-

čených 5-FU kontinuálně týden 1–4. Stejně tak ta-

to hodnota dosáhla 12,9 (6,1) mg*h/L, 13,1 

(5,6) mg*h/L, 14,9 (9,6) mg*h/L, 13,1 (7,9) mg*h/L 

a 13,8 (7,8) mg*h/L u pacientů léčených 5-FU tý-

den 1–5. AUC0–168h 5-FU nebyl závislý na po-

řadí právě probíhajícího týdne léčby a dosáhl 

48–62 % z odpovídající mezní hodnoty AUC 

spojené s toxicitou (19, 20, 21). Kumulativní dáv-

ka byla korelována s kumulativní AUC (AUC0–28 

dnů a AUC0–35 dnů; obrázek 1a), a kumulativní 

AUC korelovala s reziduální nemocí (obrázek 1b). 

Metabolický poměr (5-FUH2/5-FU) také koreloval 

jak s kumulativní hodnotou AUC, tak mírou regre-

se onemocnění (obrázek 2a, b).



Genetické vyšetření a informace. Nebyl nale-

zen žádný statisticky významný rozdíl v distribuci 

alel DPD ve srovnání s Hardy-Weinberg ekvilibriem, 

Tabulka 2. Reziduální choroba



Body

TNM – stupně

ycTycNM – po ukončení

chemoradioterapie

ypTypNM – z resekátu po ukončení 

chemoradioterapie a resekci *

0

-



cT0cN0M0**

ypT0ypN0M0**

1

-

cT1cN0M0



ypT1ypN0M0

2

-



cT1cN1M0

ypT1ypN1M0

3

-

cT1cN2M0



ypT1ypN2M0

4

T2N0M0



cT2cN0M0

ypT2ypN0M0

5

T2N1M0


cT2cN1M0

ypT2ypN1M0

6

T2N2M0


cT2cN2M0

ypT2ypN2M0

7

T3N0M0


cT3cN0M0

ypT3ypN0M0

8

T3N1M0


cT3cN1M0

ypT3ypN1M0

9

T3N2M0


cT3cN2M0

ypT3ypN2M0

10

T4N0M0


cT4cN0M0

ypT4ypN0M0

11

T4N1M0


cT4cN1M0

ypT4ypN1M0

12

T4N2M0


cT4cN2M0

ypT4ypN2M0

* patolog z resekátu určuje ypT a ypN rozsah (tj. postižení tkáně rekta a spádových lymfatických uzlin, ne-

určuje rozsah choroby ve smyslu postižení vzdálených metastáz); ** úplné vymizení choroby (klinická ne-

bo patologická kompletní odpověď, tj. ycT0ycN0M0 nebo ypTypNM0)

Legenda k tabulce II:

Rozsah choroby před zahájením léčby a po jejím ukončení a restagingu byl skórován body 0–12, vždy po-

dle stejných pravidel. Reziduální choroba byla hodnocena poměrem rozsahu postižení po ukončení léčby 

(tj. body odpovídajícími rozsahu popsaném cTcNM nebo ypTypNM škálou) k bodům odpovídajícím pů-

vodnímu postižení (TNM) a poměr byl vyjádřen v %.

Hodnocení rozsahu po skončení chemoradioterapie bylo prováděno:

a) klinicky, tj. v časovém odstupu 1 měsíce klinicky (magnetickou rezonancí – cTcNM), obojí v bodech, re-

ziduální choroba poměrem pak jako cTcNM0/TNM a výsledek v %

b) patologicky, tj. za 6 týdnů po provedené chirurgické resekci tumoru (ypTypNM) – reziduální choroba 

v bodech poměrem pak jako cTcNM0/TNM a výsledek v %.

Tabulka 3. Nehematologická toxicita neoadjuvantní CRT s 5-fluorouracilem podávaným kontinuálně 

konkomitantě v i. v. infuzi 4–5 týdnů u nemocných (N = 34) ozařovaných pro karcinom rekta podle 

CTCAE kritérií (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0)

Stupeň toxicity (0–5)

Četnost n (%)

0

1

2



3

4

5



Stomatitis (1–4) 1(3)

-

-



-

-

1 (3)



-

Diarrhea (0-6) 33 (97)

1 (3)

7 (21)


12 (35)

4 (12)


4 (12)

5 (15)


Enterocolitis (1–4) 1 (3)

-

-



-

-

-



1 (3)

Kožní toxicita (0–4) 34 (100 )

1 (3)

4 (12)


16 (47)

11 (32)


2 (6)

-

Lokální bolest (1–10) 34 (100)



1 (3)

2 (6)


6 (18)

5 (15)


6 (18)

14 (30)


Hand-foot syndrom (1–4) 1 (3)

-

1 (3)



-

-

-



-

Pokles tělesné hmotnosti (0–5 kg) 33 (97)  

0

15 (44)


-1

3 (9)


-2

8 (24)


-3

1 (3)


-4

4 (12)


-5

2 (6)


Elevace AST 8 (24)

-

8 (24)



-

-

-



-

Elevace ALT 5 (15)

-

5 (15)


-

-

-



-

217

www.onkologiecs.cz  | 2012; 6(4) | Onkologie

Přehledové články

MDR1 polymorfizmy byly také podobně distribu-

ované na historické kontrolní skupiny, ačkoli tam 

byla tendence na nižší frekvenci CC3435 homozy-

gotních jedinců ve srovnání se zdravými kontro-

lami, ale rozdíl nedosahoval úrovně statistické vý-

znamnosti (Chi-kvadrát = 3,75, p = 0,15). Nicméně, 

pozorovaná četnost homozygotů CC3435 v této 

studii byla přibližně 40 % pod dolní 95 % CI mez 

respektována četnost v kontrolní skupině.

Efekt léčby

Celkem 34 pacientů dokončilo CHRT, a to 

23/34 (68 %) 5 týdnů a 11/34 (32 %) 4 týdny. 

29/34 (85 %) pacientů reagovalo na CHRT příz-

nivě, 8 pacientů (24 %) patologickou kompletní 

remisi, přičemž v tomto případě dosáhlo AUC 

kumulativní hodnoty 50–100 mg*h/L (obrázek 

1a, 1b, 2a, 2b). Sedm pacientů (21 %) se srovna-

telnou expozicí 5-FU dosáhlo částečnou pato-

logickou odpověď. Tři pacienti s vyšší expozicí 

(kumulativní AUC > 100 mg*h/L), u kterých 

bylo nezbytné odložit chirurgický zákrok o ví-

ce než 2 měsíce od ukončení léčby, nedosáhli 

kompletní patologickou odpověď, i když se tak 

zdálo z výsledků zobrazovacích metod (ycTyc-

NM). Pacienti s nízkou kumulativní expozicí 5-FU 

(AUC < 50 mg*h/L) byli vystaveni vysokému 

riziku terapeutického neúspěchu.

Toxicita

U všech nemocných byla hodnocena toxi-

cita léčby. Hematologická toxicita byla vzácná. 

Neutropenie stupně 3 ze 4 byla pozorována 

u jednoho nemocného po podání kontinuální-

ho 5-FU ve vysoké dávce (> 600 mg/m

2

), ané-


mie 1. stupně ze 2 byla diagnostikována u 15 

pacientů (44 %), trombocytopenie se ve sledo-

vaném souboru nevyskytla. Většina z ne-hema-

tologické toxicity dosáhla stupně 2 (tabulka 3). 

U jednoho nemocného dosáhla stomatitida 3. 

z 5 stupňů a enterokolitida 4. z 5 stupňů, což 

si vynutilo léčbu i. v. metronidazolem v dávce 

500 mg každých 6 hodin po dobu 10 dnů. 9 

pacientů, kteří trpěli průjmem 4. stupně, z 5 

bylo léčeno loperamidem 6–12 mg denně 

perorálně. Stupeň gastrointestinální a kož-

ní toxicity spolu s lokální bolestí se postupně 

zvyšuje s přibývajícími týdny CHRT, zatímco 

aktivita transamináz klesá a roste koncentrace 

hemoblobinu v krvi. Toxicita léčby byla u všech 

pacientů plně reverzibilní.

Diskuze

Intenzita dávky je důležitým prediktorem 



výsledku pro celou řadu různých typů nádorů. 

Nemocní léčení nedostatečnou dávkou cyto-

statika mohou být znevýhodnění (14). Lineární 

vztah mezi efektem léčby a plazmatickou kon-

centrací léčiva (tím i AUC, tj. mírou expozice léku) 

u cytostatik agens s úzkým terapeutickým inde-

xem umožňuje stanovit rozmezí terapeutických 

nebo toxických koncentrací léčiva v plazmě. 

V důsledku toho může být vyvinut model pre-

dikce individuálního dávkování pomocí jednotli-

vých farmakokinetických parametrů léčiva. Tato 

studie, zaměřená na neoadjuvantní CRT na bázi 

5-FU, směřuje k takovému přístupu.

Studie se opírá o kontinuální i. v. infuzi 5-FU. 

Tento způsob podání léčiva se ukázal jako efek-

tivnější než jeho bolusové podávání u několika 

malignit (30, 31). Navíc, vzhledem k velmi krát-

kému poločasu eliminace 5-FU (tj. 10–15 min) 

je kontinuální expozice důležitým faktorem pro 

zajištění trvalého cytotoxického účinku (32, 33). 

K popisu downstagingu jsme používali TNM kla-

sifikaci, protože tyto hodnoty jsou považovány 

za významné prognostické faktory u pacientů 

s rakovinou konečníku fáze III, a proto může být

vzata v úvahu při stanovení optimálního režimu 

chemoterapie. (34). Dosažení kompletní patolo-

gické odpovědi koreluje s celkovým přežíváním 

nemocných s lokálně pokročilým karcinomem 

rekta, kteří podstoupili neoadjuvantní CHRT (24).

V souladu s literaturou (30, 35) jsme zjistili vý-

znamný lineární vztah mezi dávkou 5-FU, plaz-

matickou koncentrací 5-FU a AUC. To znamená, 

že v námi použitém dávkování 5-FU existuje line-

ární farmakokinetika léčiva. Kromě toho existuje 

významná korelace mezi kumulativní AUC a zbyt-

kovou nemocí. Plazmatické koncentrace 5-FU 

a AUC se proto zdají být příslušnými farmakokine-

tickými parametry 5-FU, které jsou prediktivní pro 

odpověď nádoru na neoadjuvantní chemoterapii 

založenou na konkomitantním podávání 5-FU. 

V souladu s ostatními (18, 36) tato studie potvr-

zuje vysokou intraindividuální a interindividuální 

variabilitu v clearanci 5-FU. Pro klinickou praxi by 

proto mělo být hodnocení kinetiky 5-FU a expo-

zice léčivu prováděno na začátku každého týdne 

léčby. V předchozích studiích bylo prokázáno, 

že starší pacienti (nad 60 let), ženy a nemocní tr-

pící jaterní cirhózou mají sníženou clearance 5-FU 

(13, 30). To je připisováno rozdílné aktivitě enzy-

Obrázek 1a. Korelace mezi i. v. podanou kumu-

lativní dávkou 5-FU (mg/m

2

) a kumulativní AUC 



během 4–5 týdenního cyklu léčby

0

1 000



2 000

3 000


0

50

100



150

r s = 0,61  

p < 0,001

Kumulativní dávka (mg/m2)

Kumulativní AUC (mg*h/L)

Byla nalezena signifikantní korelace mezi ku-

mulativní dávkou 5-FU a kumulativní AUC léčiva 

(r

s



 = 0,61; p < 0,001).

Obrázek 1b. Korelace mezi kumulativní AUC 5-FU

(nmol*h/L) a reziduální chorobou po histopatolo-

gickém vyšetření (ypTypNM/TNM v %)

0

50 


100 

150 


0

50 


100 

150 


rs = - 0,53 

p <0,005


Kumulativní AUC (mg*h/L)

 

Reziduální choroba (%)



Byla nalezena signifikantní korelace mezi kumu-

lativní AUC léčiva a velikostí reziduální choroby 

(r

s

= - 0,53; p < 0,005). Reziduální choroba po ukon-



čené předoperační chemoradioterapii (%) klesá s 

velikostí kumulativní AUC 5-FU. Avšak tři černé bo-

dy označují nemocné s naopak nadměrnou ex-

pozicí 5-FU (nadměrná AUC), komplikovaná těž-

kou postiradiační reakcí s nutností oddálení resek-

ce rekta (více než 2 měsíce po ukončení neoadju-

vantní chemoradioterapie). Tito tři jedinci s odleh-

lými body byli vyloučeni z korelační analýzy.

Obrázek 2a. Korelace mezi metabolickým pomě-

rem a reziduální chorobou (%)

0

2

4



6

8

10



0

50

100



150

rs = 0,48

P < 0,005

2 2


Metabolic ratio 5-FUH2/5-FU

R

e



si

d

u



al

 d

ise



ase

 (

%



)

Obrázek 2b. Korelace mezi metabolickým pomě-

rem (%) a dosaženou kumulativní AUC (mg*h/L)

0

2



4

6

8



10

0

50



100

150


rs = - 0,79

P < 0,0001

Metabolic ratio 5-FUH2/5-FU

Cu

m



u

la

ti



v

e

 A



UC (

h

.m



g

/L

)



218

Onkologie | 2012; 6(4) | www.onkologiecs.cz

Přehledové články

mu dihydro-pyrimidin-dehydrogenázy (DPD), 

kterou je 5-FU metabolizován na neaktivní me-

tabolit 5-fluoro-5, 6-dihydrouracil (5-FUH2) (18, 

37). Metabolický poměr (5-FUH2/5-FU) odráží 

aktivitu enzymu DPD. Jeho prediktivní hodnota 

pro toxicitu 5-FU již byla poznána dříve (27). Tato 

studie ukazuje, že metabolický poměr může být 

prediktivní také pro dosažení kompletní patolo-

gické odpovědi. Genetické vyšetření pacientů 

zařazených do studie nepotvrdilo genetický po-

lymorfizmus v aktivitě DPD, který odkryl pomalé 

metabolizátory s vysokým rizikem toxicity. Velký 

rozsah 5-FU metabolických poměrů se proto zdá 

být generován ne-genetickými proměnnými, 

které by měly být identifikovány.

U 15 nemocných dosáhla kumulativní AUC 

rozmezí 50–100 mg*h/L. Pouze 8 z nich dosáh-

lo pCR. U 7 nemocných došlo k pouze částečné 

odpovědi na léčbu, tito se významně lišili nízkým 

metabolickým poměrem (< 1,8). Vyvstává tedy 

otázka, zda může neaktivní metabolit soutěžit 

s aktivovanými endogenními meziprodukty 5-FU, 

odpovědnými za cytotoxické účinky. U 16 pacientů 

(47%) nedosáhla kumulativní AUC < 50 mg*h/L, ti 

nedosáhli pCR. Tři pacienti s velmi vysokou ex-

pozicí 5-FU (kumulativní AUC > 100 mg*h/L) 

v souladu s velmi nízkým metabolickým pomě-

rem 5-FUH2/5-FU (< 1,8) byla ve finále odhalena 

nedostatečná patologické odpověď. Toto bylo 

připisováno prodlouženému intervalu mezi CHRT 

a chirurgickým výkonem, nutnému ke zotavení ne-

mocného po těžké toxicitě. Nicméně hodnotíme 

data od pouze 3 nemocných. V literatuře je ten-

to interval považován za faktor prediktivní pro 

pCR, ale i tam jsou některé protichůdné výsledky. 

Na rozdíl od našeho výsledku, Tulchinsky a Kalady 

(38, 39) ukázal, že interval > 8 týdnů má za následek 

vyšší stupeň dosažení pCR. V kontrastu, Stein (40) 

nepozoroval žádný významný rozdíl mezi dosa-

žením pCR u pacientů operovaných za 4–8 týdnů 

po CHRT a po 10–14 týdnech.

Typ toxicity 5-FU je ovlivněn způsobem po-

dávání, protože o kontinuální infuzi 5-FU je zná-

mo, že posunuje myelosuopresi jako obvyklou 

limitující toxicitu ke stomatitidě a gastrointes-

tinální toxicitě (31, 41). Závažnost toxicity 5-FU 

je určena genetickými a negenetickými fakto-

ry (42). U pacientů zařazených do této studie 

nebyl nalezen genetický polymorfizmus DPD, 

TS a MTHFR. Nejdůležitějším faktorem pro ne-

genetickou toxicitu bylo navýšení denní dávky 

v kontinuální infuzi 5-FU nad 600 mg/m

2

.

Závěr



Oba 5-FU parametry, tj. kumulativní AUC 

a poměr 5-FUH2/5-FU jsou prediktivní pro veli-

kost reziduální nemoci lokálně pokročilého kar-

cinomu rekta. Tento vztah může být rozhodující 

pro nastavení individuálního dávkování 5-FU 

v neoadjuvantní chemoradioterapii. Za předpo-

kladu, že i. v. 5-FU kontinuální infuze se podává 

po dobu 4–5 týdnů s radioterapií, jak je popsá-

no výše, pak by denní dávka neměla překročit 

350 mg/m


2

 a kumulativní AUC 5-FU po skončení 

celé léčby by měla být > 50 mg*h/L.

Literatura



1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. 

Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58(2): 71–96.



2. Kuremsky JG, Tepper JE, McLeod HL. Biomarkers for re-

sponse to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Int 

J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74(3): 673–688.

3. Habr-Gama A, Perez RO, Sabbaga J, Nadalin W, São Julião GP, 

Gama-Rodrigues J. Increasing the rates of complete respon-

se to neoadjuvant chemoradiotherapy for distal rectal can-

cer: results of a prospective study using additional chemo-

therapy during the resting period. Dis Colon Rectum 2009; 

52(12): 1927–1934.



4. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fi-

etkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, 

Liersch T, Schmidberger H, Raab R; German Rectal Cancer Stu-

dy Group. Preoperative versus postoperative chemoradiothe-

rapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351(17): 1731–1740.

5. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouché O, Chapet O, 

Closon-Dejardin MT, Untereiner M, Leduc B, Francois E, 

Maurel J, Seitz JF, Buecher B, Mackiewicz R, Ducreux M, Be-

denne. Preoperative radiotherapy with or without concurrent 

fl uorouracil and leucovorin in T3–4 rectal cancers: results of 

FFCD 9203. J Clin Oncol 2006; 24(28): 4620–4625.



6. Glynne-Jones R, Harrison M. Locally advanced rectal can-

cer: what is the evidence for induction chemoradiation? On-

cologist 2007; 12(11): 1309–1318.

7. Lombardi R, Cuicchi D, Pinto C, Di Fabio F, Iacopino B, Neri S, 

Tardio ML, Ceccarelli C, Lecce F, Ugolini G, Pini S, Di Tullio P, 

Taff urelli M, Minni F, Martoni A, Cola B. Clinically-staged T3N0 

rectal cancer: is preoperative chemoradiotherapy the opti-

mal treatment? Ann Surg Oncol 2010; 17(3): 838–845.

8. Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, 

Daban A, Bardet E, Beny A, Briff aux A, Collette L. Enhanced tu-

morocidal eff ect of chemotherapy with preoperative radio-

therapy for rectal cancer: preliminary results-EORTC 22921. J 

Clin Oncol 2005; 23(24): 5620–5627.

9. Videtic GM, Fisher BJ, Perera FE, Bauman GS, Kocha WI, 

Taylor M, Vincent MD, Plewes EA, Engel CJ, Stitt LW. Preope-

rative radiation with concurrent 5-fl uorouracil continuous 

infusion for locally advanced unresectable rectal cancer. Int 

J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42(2): 319–324.

10. de la Fuente SG, Manson RJ, Ludwig KA, Mantyh CR. Ne-

oadjuvant chemoradiation for rectal cancer reduces lymph 

node harvest in proctectomy specimens. J Gastrointest Surg 

2009; 13(2): 269–274.



11. Janjan NA, Khoo VS, Abbruzzese J, Pazdur R, Dubrow 

R, Cleary KR, Allen PK, Lynch PM, Glober G, Wolff  R, Rich TA, 

Skibber J. Tumor downstaging and sphincter preservation 

with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal 

cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Int J 

Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44(5): 1027–1038.



12. Hosein PJ, Rocha-Lima CM. Role of combined-modali-

ty therapy in the management of locally advanced rectal 

cancer. Clin Colorectal Cancer 2008; 7(6): 369–375.

13. Zalcberg J, Kerr D, Seymour L, Palmer M. Haematologi-

cal and non-haematological toxicity after 5-fl uorouracil and 

leucovorin in patients with advanced colorectal cancer is sig-

nifi cantly associated with gender, increasing age and cycle 

number. Tomudex International Study Group. Eur J Cancer 

1998; 34(12): 1871–1875.



14. Grem JL, Jordan E, Robson ME, Binder RA, Hamilton JM, 

Steinberg SM, Arbuck SG, Beveridge RA, Kales AN, Miller JA, 

et al. Phase II study of fl uorouracil, leucovorin, and interfe-

ron alfa-2a in metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 

1993; 11(9): 1737–1745.

15.  Gamelin  E,  Boisdron-Celle  M.  Dose  monitoring  of 

5-fluorouracil in patients with colorectal or head and 

neck cancerstatus of the art. Crit Rev Oncol Hematol 1999; 

30(1): 71–79.



16.  Gamelin E, Delva R, Jacob J, Merrouche Y, Raoul JL, 

Pezet D, Dorval E, Piot G, Morel A, Boisdron-Celle M. Indivi-

dual fl uorouracil dose adjustment based on pharmacokine-

tic follow-up compared with conventional dosage: results 

of a multicenter randomized trial of patients with metasta-

tic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26(13): 2099–2105.



17. Young AM, Daryanani S, Kerr DJ. Can pharmacokinetic 

monitoring improve clinical use of fl uorouracil? Clin Phar-

macokinet 1999; 36(6): 391–398.

18. Di Paolo A, Lencioni M, Amatori F, Di Donato S, Bocci G, 

Orlandini C, Lastella M, Federici F, Iannopollo M, Falcone A, 

Ricci S, Del Tacca M, Danesi R. 5-fl uorouracil pharmacokine-

tics predicts disease-free survival in patients administered 

adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. Clin Cancer 

Res 2008; 14(9): 2749–2755.



19. Au JL, Rustum YM, Ledesma EJ, Mittelman A, Creaven PJ. 

Clinical pharmacological studies of concurrent infusion of 

5-fl uorouracil and thymidine in treatment of colorectal car-

cinomas. Cancer Res 1982; 42(7): 2930–2937.



20. Thyss A, Milano G, Renée N, Vallicioni J, Schneider M, 

Demard F. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in conti-

nuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer Che-

mother Pharmacol 1986; 16(1): 64–66.



21.  Trump DL, Egorin MJ, Forrest A, Willson JK, Remick S, 

Tutsch KD. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis 

of fl uorouracil during 72-hour continuous infusion with and wi-

thout dipyridamole. J Clin Oncol 1991; 9(11): 2027–2035.



22.  Beneton M, Chapet S, Blasco H, Giraudeau B, 

Boisdron-Celle M, Deporte-Fety R, Denis F, Narcisso B, Calais G, 

Le Guellec C. Relationship between 5-fl uorouracil exposure 

and outcome in patients receiving continuous venous infusi-

on with or without concomitant radiotherapy. Br J Clin Phar-

macol 2007; 64(5): 613–621.



23. Yang TS, Hsu KC, Wang HM, Lin YC. Phase II study of 

a weekly 8-hour 5-fl uorouracil and leucovorin infusion for 

patients with advanced colorectal cancer: dose adjusted 

according to its toxicity. Jpn J Clin Oncol 2001; 31(12): 610–615.



24. Whittekind CH, Klimfi nger M, Sobin LH. Union Internatio-

nale Contre le Cancer. Springer, Berlin, 2004: 5–38.



25.  Eich HT, Stepien A, Zimmermann C, Hellmich M, 

Metzger R, Hölscher A, Müller RP. Neoadjuvant radioche-

motherapy and surgery for advanced rectal cancer: pro-

gnostic signifi cance of tumor regression. Strahlenther On-

kol 2011; 187(4): 225–230.

26. Junker K. Therapy-induced morphological changes in 

lung cancer. Pathology 2004; 25(6): 475–480.



27. Di Paolo A, Ibrahim T, Danesi R, Maltoni M, Vannozzi F, 

Flamini E, Zoli W, Amadori D, Del Tacca M. Relationship be-

tween plasma concentrations of 5-fl uorouracil and 5-fl uo-

ro-5,6-dihydrouracil and toxicity of 5-fl uorouracil infusions 

in cancer patients. Ther Drug Monit 2002; 24(5): 588–593.

28.  Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, 

Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, 

van den Heuvel LP, et al. A candidate genetic risk factor for 

vascular disease: a common mutation in methylenetetrahyd-

rofolate reductase. Nat Genet 1995; 10(1): 111–113.

29. Pechandová K, Buzková H, Slanař O, Perlík F. Polymorphi-

sms of the MDR1 gene in the Czech population. Folia Biol 

(Praha) 2006; 52: 184–9.

30. Ueno H, Okada S, Okusaka T, Ikeda M, Kuriyama H. Phase 

I and pharmacokinetic study of 5-fl uorouracil administered by 

5-day continuous infusion in patients with hepatocellular car-

cinoma. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 49 (2): 155–60.



219

www.onkologiecs.cz  | 2012; 6(4) | Onkologie

Přehledové články

MUDr. Jiří Grim, Ph.D.

Ústav onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

GrimJ@lfhk.cuni.cz



31. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. A pro-

spective randomized comparison of continuous infusion 

fl uorouracil with a conventional bolus schedule in metasta-

tic colorectal carcinoma: a Mid-Atlantic Oncology Program 

Study. J Clin Oncol 1989; 7 (4): 425–32.

32. Takimoto CH, Yee LK, Venzon DJ, Schuler B, Grollman F, 

Chabuk C, Hamilton JM, Chen AP, Allegra CJ, Grem JL. High 

inter- and intrapatient variation in 5-fl uorouracil plasma con-

centrations during a prolonged drug infusion. Clin Cancer 

Res 1999; 5 (6): 1347–52.

33. Grem JL. 5-Fluoropyrimidines. In: Chabner BA, Longo DL 

(eds.), Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Ed. 2, Philadel-

phia: Lippincott-Raven Publishers, 1996: 149–211.

34. de Campos-Lobato LF, Stocchi L, da Luz Moreira A, Ka-

lady MF, Geisler D, Dietz D, Lavery IC, Remzi FH, Fazio VW. 

Downstaging without complete pathologic response af-

ter neoadjuvant treatment improves cancer outcomes for 

cIII but not cII rectal cancers. Ann Surg Oncol 2010; 17 (7): 

1758–66.


35. Erlichman C, Fine S, Elhakim T. Plasma pharmacokinetics 

of 5-FU given by continuous infusion with allopurinol. Can-

cer Treat Rep 1986; 70 (7): 903–4.

36. Etienne MC, Chatelut E, Pivot X, Lavit M, Pujol A, Canal P, 

Milano G. Co-variables infl uencing 5-fl uorouracil clearance 

during continuous venous infusion. A NONMEM analysis. Eur 

J Cancer 1998; 34 (1): 92–7.



37. Milano G, Etienne MC, Pierrefi te V, Barberi-Heyob M, De-

porte-Fety R, Renée N. Dihydropyrimidine dehydrogena-

se defi ciency and fl uorouracil-related toxicity. Br J Cancer 

1999; 79 (3–4): 627–30.



38. Tulchinsky H, Kashtan H, Rabau M, Wasserberg N. Eva-

luation of the NiTi Shape Memory BioDynamix ColonRing™ 

in colorectal anastomosis: fi rst in human multi-center study. 

Int J Colorectal Dis 2010; 25 (12): 1453–8.



39. Kalady MF, de Campos-Lobato LF, Stocchi L, Geisler DP, 

Dietz D, Lavery IC, Fazio VW. Predictive factors of pathologic 

complete response after neoadjuvant chemoradiation for 

rectal cancer. Ann Surg 2009; 250 (4): 582–9.



40. Stein DE, Mahmoud NN, Anne PR, et al. Longer time in-

terval between completion of neoadjuvant chemoradiation 

and surgical resection does not improve downstaging of re-

ctal carcinoma. Dis Colon Rectum 2003; 46: 448–53.



41. Meta-analysis Group In Cancer. Effi

  cacy of intravenous 

continuous infusion of fl uorouracil compared with bolus 

administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 

1998; 16 (1): 301–8.

42. Schwab CJ, Jones LR, Morrison H, Ryan SL, Yigittop H, 

Schouten JP, Harrison CJ. Evaluation of multiplex ligation-

-dependent probe amplifi cation as a method for the de-

tection of copy number abnormalities in B-cell precursor 

acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Can-

cer 2010; 49 (12): 1104–13.

Článek přijat redakcí: 29. 4. 2012

Článek přijat k publikaci: 21. 5. 2012



Kataloq: pdfs
pdfs -> Bu çalışmanın amacı polikliniğimize başvuran re kurren aftöz stomatit (ras) hastalarının tetikleyici faktör
pdfs -> Contributions of Extension to ipm for Invasive Weeds in Florida
pdfs -> Əlavə d ətraf Mühitin və Sosial Sahənin İdarə Edilməsi və Monitorinqi Planı cqbk nin Genişləndirilməsi Layihəsi, Azərbaycan Ətraf Mühitə və Sosial Sahəyə Təsirin Qiymətləndirilməsinin Əlavəsi Yekun variant MÜNDƏRİcat
pdfs -> Advanced Trauma Life Support (atls) is a course designed to prepare physicians to care for trauma patients, and is certified by the American College of Surgeons
pdfs -> Derleme malign Plevral Sıvıların Yönetiminde Medikal Torakoskopi Medical Thoracoscopy in the Management of Malignant Pleural Effusion Özet
pdfs -> M e d I x • L i s t o p a d 2 0 0 8 • g o d. X i V • b r o j 7 8
pdfs -> Xüsusi terminlər lüğəti Ağır metallar

Yüklə 347,94 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə