Institutul National de Cercetare-Dezvoltare pentru Fizica si Inginerie Nucleara “Horia Hulubei” Departamentul Radiofarmaceutice, Compusi Marcati si Surse Industriale
Programul National de Cercetare-Dezvoltare si Inovare
“Viata si Sanatatea”
PNCDI VIASAN
(Contract 284 / 2003)
ISBN 973-0-03802-3
Cuprins / Content
Introducere / Introduction 5
Metastaze osoase / Bone metastases 6
Imagistica si terapia cancerului si metastazelor
osoase / Bone imaging and therapy 8
Re-188 / Re-188 11
188Re(Sn)HEDP / 188Re(Sn)HEDP 12
CANTER-Redifos
Caracteristicile procesului de marcare / Labelling
process parameters 13
Schema de preparare / Preparation procedure 14
Stabilitatea in vitro / In vitro stability 15
Controlul de calitate / Quality control 16
Biodistributia / Biodistribution 17
Recomandari / Recommendations 18
Bibliografie / References 19
Introducere
Metastaze osoase
Metastazele au fost caracterizate ca fiind osteolitice sau osteoblastice. Aceasta clasificare reprezinta de fapt extremele situatiilor reale in care intervine o alterare a procesului de remodelare osoasa (Figura 1). Pacientii pot prezenta atat metastaze osteolitice sau osteoblastice cat si leziuni mixte continand ambele elemente [2].
Mai multi factori sunt raspunzatori pentru frecventa ridicata a metastazelor osoase. Fluxul sanguin crescut prezent la nivelul maduvei rosii [4] este raspunzator pentru predilectia localizarii metastazelor in aceste zone.
de schimb ionic ce se petrece la nivelul osului. Utilizarea fluorului este limitata de energia sa înalta iar a strontiului de captarea lenta si dezintegrarea rapida.
Primii agenti ai Tc-99m utilizati in scintigrafia osoasa au fost polifosfatii. Susceptibiliatea ca legatura P-O-P sa fie atacata de enzimele fosfataze, a condus la dezvoltarea fosfonatilor continand o legatura P-C-P, cel mai performant reprezentant al acestei clase fiind MDP (acidul metilendifosfonic). Mecanismul captarii difosfonaţilor, in special a MDP, cu o structura posibila de tipul: [Tc(MDP)(OH)]n- se bazeaza pe potrivirea spatiilor dintre atomii O- donori din MDP cu spatiile dintre ionii de Ca din cristalele de hidroxiapatita (3,44 A) cu structura de tipul:
[3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]
Studiile autoradiografice au aratat ca legarea fosfonatilor la suprafata cristalului osos pare a fi ireversibila, compusul fiind incorporat in structura cristalului.
atoms in MDP matches the spacing of the Ca ions on hydroxyapatite crystals (3.44 A) with following structure:
[3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]
Early autoradiographic studies showed that the binding of phosphates to the bone crystal surface appeared to be irreversible, with the compounds becoming incorporated into the crystal structure.
Imagistica si terapia cancerului si metastazelor osoase / Bone metastases imaging and therapy
Re-188 / Re-188
Caracteristicile sale nucleare sunt: emisia beta cu energia maxima de 2,12 MeV, capacitatea de penetrare medie in tesuturile moi, de 3 mm, suficienta pentru terapie, si emisia gamma (10%) insotitoare, cu energia de 155 keV, utila pentru monitorarea terapiei si studii de biodistributie in vivo. 188Re are un timp de injumatatire relativ scurt (17 ore) si poate fi produs atat prin iradiere in reactorul nuclear cat si prin eluarea unui generator de 188W/188Re [13,14] (Figura 3).
The chemical properties of rhenium are similar to technetium. Hence, rhenium analogues of technetium radiopharmaceuticals have been prepared and explored as therapeutic agents [10-12]. Its favorable nuclear parameters, i.e. beta emissions with a maximum energy of 2.12 MeV and an average penetration in soft tissue of 3 mm that are sufficient for therapy, and also a 10% abundant, 155 keV gamma emission make it suitable for nuclear medicine imaging and in vivo biodistribution studies. It has a relatively short physical half-life of only 17 hr and can be produced either by neutron irradiation in a nuclear reactor or by an on-site 188W/188Re generator [13-14] (Figure 3).
188Re(Sn)HEDP 188Re(Sn)HEDP CANTER-Redifos
Reniu-188-hidroxietiliden difosfonatul (188Re-HEDP) este un nou radiofarmaceutic, cu localizare preferentiala la nivelul metastazelor osoase, depozitand local o radiatie beta eficienta terapeutic.
Pentru obtinerea acestui produs, HEDP (99,9%), un derivat fosfonic cu activitate biologica, a fost radiomarcat cu radionuclidul 188Re, beta-emitator. Pentru marcare se utilizeaza solutie de perrenat de sodiu, eluata de la un generator 188W/188Re si perrenat de potasiu (solutie) ca purtator.
Caracteristicile procesului de marcare / Labelling process parameters
PRN a eluatului de la generatorul 188W/188Re se determina prin spectrometrie gamma de inalta rezolutie; conditia de admisibilitate: PRN>99,5%
PRC a eluatului de la generatorul 188W/188Re – se determina prin cromatografie in strat subtire – TLC, solvent NaCl 0,9%; conditia de admisibilitate: PRC>95%
PRC a fosfonatului marcat – se determina prin TLC (placi cu silicagel 0,2mm), in solventi MEC (metil-etil cetona) si NaCl 0,9%. Conditia de admisibilitate: PRC>95%
RNP testing of the sodium perrhenate, eluted from 188W/188Re generator, is performed by high resolution gamma spectrometry; admissibility: RNP>99.5%
RCP testing of the sodium perrhenate, eluted from 188W/188Re generator, is performed by TLC using saline solution as the solvent; admissibility: RNP>95%
The RCP of the labelled phosphonate was determined by TLC, using pre-coated plastic sheets with 0.2 mm silica gel layer, MEK and saline as solvents; admissibility: RNP>95%
Rf-urile fosfonatului radiomarcat si ale posibilelor impuritati radiochimice / Rf’s of the radiolabelled phosphonate and radiochemical impurities
Testele preclinice efectuate recomanda 188Re-HEDP in tratamentul metastazelor osoase a carui administrare iv conduce la o captare osoasa ridicata si stabila (pana la 88% din doza injectata/g organ)
Doza terapeutica recomandata in literatura, in urma studiilor clinice este de 0,5 -1 mCi/kg corp [15].
Raspunsul la tratament apare in primele 5 zile [5].
Durata raspunsului la tratament este variabila, fiind cuprinsa intre 15 zile si 6 luni [5].
Preclinical studies recommend the use of 188Re-HEDP in treatment of osseous metastases; its iv administration leads to a good and stable bone uptake (up to 88% injected dose / g organ)
The clinical trials conclude that the therapeutically dose is 0,5 -1 mCi/kg body (from literature) [15]
Response signs to treatment appeared within the first five days pi, showing a remarkable recovery from pain symptoms [5].
Duration of reponse – variable, between 15 days to 6 months [5].
Bibliografie References
Institutul National de Cercetare-Dezvoltare pentru Fizica si Inginerie Nucleara “Horia Hulubei” Departamentul Radiofarmaceutice, Compusi Marcati si Surse Industriale
