Open Journal of Modern Neurosurgery, 2015, 5, 53-58

Yüklə 76,4 Kb.
Pdf görüntüsü
ölçüsü76,4 Kb.

Open Journal of Modern Neurosurgery, 2015, 5, 53-58 

Published Online April 2015 in SciRes.


How to cite this paper: 

Wildpaner, D., Flueckiger, B., Schmid, U.D., Weishaupt, D. and Theiler, R. (2015) Can High Dose 

Metamizol Medication Contribute to Postsurgical Hemorrhage: A Case Report. Open Journal of Modern Neurosurgery5





Can High Dose Metamizol Medication   

Contribute to Postsurgical Hemorrhage:   

A Case Report 

Dagmar Wildpaner


, Beat Flueckiger


, Urs Dieter Schmid


, Dominik Weishaupt



Robert Theiler




Department of Rheumatology, Stadtspital Triemli, Zurich, Switzerland 


Division of Neurosurgery, Stadspital Triemli, Zurich, Switzerland 


Department of Radiology, Stadtspital Triemli, Zurich, Switzerland 




Received 14 February 2015; accepted 6 April 2015; published 14 April 2015 


Copyright © 2015 by authors and Scientific Research Publishing Inc. 

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).










The use of metamizol significantly increased in the last decade, especially in non US countries 


Although metamizol is known to be a non selective COX inhibitor and therefore has platelet inhi-

biting potential, it is widely used in pain management in postsurgical setting. Methods: We present 

a case of bleeding after microsurgical decompression of a narrow lumbar spinal canal. Our patient 

developed a bleeding complication 3 days after the surgery. The bleeding spontaneously resolved 

after stopping the application of metamizol. Metamizol is a non selective COX inhibitor and is used 

as standard analgetic drug after surgery in our department, whereas other COX inhibitors are not. 

We made an intensive literature research to evaluate the prohaemorrhagic potential of metamizol. 

Metamizol has proven dose dependent platelet inhibiting effect. Conclusions: This is a quite ordi-

nary case and there is no proof of metamizol being responsible for the bleeding in this case, it still 

poses questions at our daily routine and the question about a dose dependent clinically relevant 

prohaemorrhagic effect of metamizol remains unanswered. A proper study is needed. 



Metamizol, Narrow Lumbar Spinal Canal, Postsurgical Analgesia, Bleeding Complication 



1. Introduction 

The more than 90-year-old drug metamizol, also known as dipyrone, was taken from the market in many coun-

D. Wildpaner et al




tries due to cases of severe agranulocytosis. In some other countries, especially in Europe and Latin America, it 

is still widely used as an analgesic and antipyretic drug and in some places it is even available over the counter 

without prescription 


. The use of this drug has multiplied in the last years as it is assumed to be safe.   

Metamizol is an antipyretic analgesic introduced into clinical practice in 1922. The water-soluble pyrazoli-

none derivative is available in oral, rectal, and injectable forms. It is rapidly hydrolyzed in the gastric juice to its 

main and active metabolite 4-methyl-amino-antipyrine 


The mode of action is still not entirely clear. Apart from a minor central effect metamizol and its metabolites 

act mainly via both COX 1 and COX 2 inhibition 

[3] [4]

In vitro studies showed that the prohaemorrhagic effect 

of metamizol was comparable with the one of aspirin 


. In contrast to classical COX inhibitors metamizol is a 

stronger inhibitor of platelet aggregation 


, but has no anti-inflammatory effect and low gastrointestinal toxici-

ty, indicating a different mode of action 


2. Case Report   

Patients Consent Obtained 

We present a case of a 72-year-old female patient with severe multilevel lateral recess stenosis at L2/3 - L4/5, 

who developed muscular weakness in the quadriceps muscle and therefore underwent microsurgical bilateral de- 

compression of three segments via three unilateral laminotomies. 

Additionally the patient had various comorbidities in her medical records. The acetylsalicylic acid medication, 

prescribed from her cardiologist because of a coronary heart disease, was discontinued following our routine 

protocol 7 days before the surgery was scheduled. The operation itself was uneventful. The patient received 

general anesthesia with systemic opioid analgesics. An interlaminar access was performed at level L2/3, L3/4 

and L4/5, the rezessal nerves were released by removing parts of the ligamentum flavum and the internal surface 

of the hemi-laminae. Perfect local haemostasis was performed as usual, and no Redon drain was inserted there-

fore. Due to early mobilization and apart from age no additional risk factors, she got no thrombosis prophylaxis 

according the 2009 guidelines of the Association of the Scientific Societies in Germany 


. In the first day the 

postoperative course was uneventful. The analgesic regime was prescribed according to our local routine, con-

taining opioids, 4 g paracetamol and up to 4 g metamizol in 4 single doses per day and the patient was not anti-

coagulated to prevent thromboembolic issues. Our patient recovered quickly and the analgesics could be reduced, 

leaving only metamizol and low dose opioids. The patient was already fully mobilized. On day 3 the local pain 

increased again and at the same time it became increasingly radicular. Due to calf pain she received 40 mg 

enoxaparine as a single dose that was stopped thereafter as soon as a deep venous thrombosis was ruled out via 

compression ultrasound. On the same day we performed an MRI of the spine and discovered a big epidural he-

morrhage on L2/3 to L4/5 with compression of the dural sac (

Figure 1





Figure 1.

  T2-weighted MR images of the lumbar spine 4 days after surgery. Sagittal and axial MR 

images at L4/5 level demonstrate an acute multisegmental epidural bleeding between L2/3 to L4/5 le-

vels with almost complete obliteration of the spinal canal and severe compression of the dural sac.        

D. Wildpaner et al




We browsed the medical records to find drugs with prohaemhorragic potential and found aspirin 100 mg per 

day, which was stopped 7 days prior the operation and metamizol, which she got in high doses as analgesic 

treatment. The enoxaparin she got only once after symptom onset, so we considered it not causal for the bleed-

ing. All medications with prohaemorrhagic potential were stopped and the patient was treated conservatively 

with high doses of steroids. The pain could be managed that way and surgical decompression was not necessary. 

In the next weeks our patient recovered slowly. MRIs were performed and showed a slow reabsorption of the 

haematoma (

Figure 2


Figure 3

). Clinically at the 3-month control the patient had no neurological signs or 

symptoms (such as radicular pain, neuropathic pain or paresthesia) and no signs of polyradiculo(neuro)pathy. 

3. Discussion   

This is not an extraordinary case. It still poses different questions at our routine protocols especially in non US 

countries. In this particular case there are at least four other potential reasons for the bleeding: mechanical sur-

gery related causes, acetylsalicylic acid, enoxaparin and metamizol medication.   

The patient received enoxaparin (once 40 mg on day 3) after reporting pain in her lower limb. In retrospective, 

this pain was caused by the haematoma. While not being causal for the development, it might have contributed 

to the extent of the bleeding.   




Figure 2.

 T2-weighted MR images of the lumbar spine in sagittal and axial planes 3 weeks after sur-

gery. There is considerable regression of the epidural hematoma.                                   




Figure 3.

 T2-weighted MR images of the lumbar spine in sagittal and transaxial planes 3 weeks after 

surgery. The hematoma has completely resolved. Patients consent obtained.         

D. Wildpaner et al




The effect of metamizol on coagulation has been controversial in the last decades. In contrast to classical 

COX inhibitors, metamizol is a stronger inhibitor of platelet aggregation 


, but has no anti-inflammatory effect 

and low gastrointestinal toxicity, indicating a different mode of action 


. The classical NSAIDs act by compet-

ing with arachidonic acid for binding to the cyclooxygenase active site. Metamizol and its active metabolites 

target the initiation of catalytic reaction of both COX isoforms 


 and cause a reversible inhibition of COX ac-


Bozzo et al


 compared the prohaemhorragic effect of different NSAIDs (dipyrone/metamizol, ibuprofen, 

ketorolac and aspirin) under experimental conditions. They performed perfusion studies and demonstrated that 

aspirin showed the most remarkable effects on platelet function under experimental conditions, closely followed 

by metamizol 


Clinical studies also  showed an  in vivo  effect on platelet function. Graff et al.  compared the effect of pare-

coxib and metamizol on platelet aggregation in patients undergoing meniscectomy in a double blind randomized 



 and found a significant lower platelet aggregation and TxB2 formation in the metamizol group. A related 



 showed that the administration of COX inhibiting agents in general and of metamizol in particular led 

to hypoaggregability in the first days of subarachnoid hemorrhage (SAH). Furthermore, Lunas at al. evaluated 

the risk of gastrointestinal bleeding associated with analgetic drugs and NSAIDs and showed a small increased 

risk of upper gastrointestinal bleeding for metamizol (odds ratio 2,6), which was similar in magnitude to that 

observed with low dose aspirin 


At the beginning our patient recovered quickly and analgesia

―especially opioids―were reduced, replaced by 

raised metamizol intake. Our patient received 3000 mg of metamizol in 3 single 1000 mg doses on day 2 and 3 

after operation.   

The COX inhibitory effect of metamizol correlates strongly with the plasma concentration of the active me-

tabolites of metamizol. It has been shown by measuring the coagulation induced thromboxane B2 formation that 

after administration of 1000 mg of metamizol 97% of COX 1 activity was blocked for several hours. Previous data 

suggest that an excess of 95% inhibition of serum thromboxane B2 significantly affects platelet function. 


Compared with acetylsalicylic acid the platelet inhibition is nearly equally strong but reversible 

[3] [4]




Recently a prospective randomized clinical trial that was designed to show the analgesic effect of magnesium 

in post-tonsillectomy patients showed no increased bleeding risk in patients receiving metamizol. Apart from the 

fact that it was not designed to show safety of metamizol, the administered dose was 500 mg two times per day. 

In this low dose no bleeding risk was found 


The acetylsalicylic acid medication was stopped 7 days before the operation was scheduled, following our 

routine protocol. Acetylsalicylic acid irreversibly inhibits platelet function for the duration of the life of the 

platelets which is known to be 10 days 


, so the 7 days might have been too short. The begin of symptoms on 

day 3 which is day 10 after acetylsalicylic acid has been stopped suggests no influence on this bleeding. Interes-

tingly recent publications suggest an antagonist effect of metamizol and acetylic salicylic acid. It has been dem-

onstrated that metamizol has a high potential to attenuate or prevent antiplatelet effect of aspirin 


. Docking 

studies suggest that NSAIDs forming hydrogen bonds with Ser530, Arg120, Tyr385 and other amino acids of the 

COX-1 hydrophobic channel interfere with antiplatelet activity of aspirin while non interfering NSAIDs do not 

form relevant hydrogen bond interactions within the aspirin binding site 


. The plasma half-life of aspirin is 

only 20 min in circulating blood. It is rapidly deacetylated and converted to salicylate in vivo. Salicylate does 

doesn’t affect COX-1 or COX-2 activity. The long term effect of acetylsalicylic acid that is caused by irreversi-

bly blocking COX 1 formation in platelets is lost. This time correlation has been demonstrated for acetylsalicylic 



. This interaction has no impact on this setting. 

Antiplatelet effect of metamizol and acetylsalicylic acid did not differ significantly in vitro. The observations 

may indicate a competitive interaction between the two drugs. In vivo  experiments showed that intravenously 

administered metamizol was an effective antiplatelet drug and can be considered as a therapeutic alternative, 

when acetylsalicylic acid cannot be used in oral form 

[12] [16]

Radicular pain and preoperative neurological deficit of this patient recovered quickly, after stopping pro-

haemhorragic medication and administration of high doses of steroids to reduce the local edema.  Reoperation 

was therefore not needed. The most likely reason for bleeding was neutralized by simply stopping the drug re-

lated prohaemhorragic effects. The time correlation of risen dose of metamizol and the symptom onset suggested 

a causal relationship. Admittedly none of the other mentioned reasons for the bleeding can be ruled out. The 

question if metamizol can contribute to a postsurgical bleeding remains unanswered. Fact is that metamizol is 

D. Wildpaner et al




one of the least well documented analgesic drugs 



4. Conclusions   

For ages metamizol was assumed to be “centrally acting” and apart from the rare agranulocytosis, it was free of 

side effects.  Recent publications show strong efficacy of metamizol compared with  paracetamol 


. As it is 

assumed to be safe, the overall use of metamizol has multiplied in the last years 



The dose of metamizol in postoperative pain management is up to 4 times 1000 mg a day, which is a quantity 

that clearly shows a platelet inhibiting effect 


. Nevertheless it is used widely even in context with neurosur-


Further prospective studies are needed to document the dose related benefit or disadvantage of this old drug 

especially in context with postoperative pain management after neurosurgical interventions.   




Theiler, R. and Dudler, J. (2013) Drug Therapy of Pain: Reason Overwhelmed by Emotion? Revue méDicale Suisse9




Pierre, S.C., Schmidt, R., Brenneis, C., Michaelis, M., Geisslinger, G. and Scholich, K. (2007) Inhibition of Cycloox-

ygenases by Dipyrone. British Journal of Pharmacology151, 494-503.




Hinz,  B., Cheremina,  O., Bachmakov,  J., Renner,  B., Zolk,  O., Fromm,  M.F. and  Brune,  K.  (2007)  Dipyrone Elicits 

Substantial Inhibition of  Peripheral Cyclooxygenases in Humans:  New Insights into the Pharmacology  of an Old 

Analgesic. The FASEB Journal21, 2343-2351.




Lampl, C. and Likar, R. (2014) Metamizole (Dipyrone): Mode of Action, Drug-Drug Interactions, and Risk of Agra-

nulocytosis. Der Schmerz28, 584-590.




Bozzo, J., Escolar, G., Hernández, M.R., Galán, A.M. and Ordinas, A. (2001) Prohemorrhagic Potential of Dipyrone, 

Ibuprofen, Ketorolac, and Aspirin: Mechanisms Associated with Blood Flow and Erythrocyte Deformability. Journal 

of Cardiovascular Pharmacology38, 183-190. 



Arbeitsgemeinsschaft der wissenschaftlichen,  medizinischen Fachgesellschaften (2009)  S3-Leitlinie:  Prophylaxe der 

venösen Thromboembolie (VTE).   



Graff, J., Arabmotlagh, M., Cheung, R., Geisslinger, G. and Harder, S. (2007) Effects of Parecoxib and Dipyrone on 

Platelet Aggregation in Patients Undergoing meniscectomy: A Double-Blind, Randomized, Parallel-Group Study. 

Clinical Therapeutics29, 438-447.




Parkhutik, V., Lago, A., Tembl, J.I., Rubio, C., Fuset, M.P., Vallés, J., Santos, M.T. and Moscardo, A. (2012) Influ-

ence of COX-Inhibiting Analgesics on the Platelet Function of  Patients  with  Subarachnoid  Hemorrhage.  Journal of 

Stroke & Cerebrovascular Disease21, 755-759.




Lanas,  A., Serrano,  P., Bajador,  E.,  Fuentes,  J.  and  Sáinz,  R.  (2003)  Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding Asso-

ciated with Non-Aspirin Cardiovascular Drugs, Analgesics and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs.  European 

Journal of Gastroenterology & Hepatology15, 173-178.




Reilly, I.A. and FitzGerald, G.A. (1987) Inhibition of Thromboxane Formation in Vivo and ex Vivo: Implications for 

Therapy with Platelet Inhibitory Drugs. Blood69, 180-186. 



Tugrul, S., Degirmenci, N., Eren, S.B., Dogan, R., Veyseller, B. and Ozturan, O. (2014) Analgesic Effect of Magne-

sium in Post-Tonsillectomy Patients: A Prospective Randomised Clinical Trial. European Archives of Oto-Rhino-La- 

ryngology, August 2014.




Altman, R., Luciardi, H.L., Muntaner, J. and Herrera, R.N. (2004) The Antithrombotic Profile of Aspirin. Aspirin Re-

sistance, or Simply Failure? Thrombosis Journal2, 1.




Hohlfeld, T., Zimmermann, N., Weber, A.-A., Jessen, G., Weber, H., Schrör, K., Höltje, H.-D. and Ebel, R. (2008) Py-

razolinone Analgesics Prevent the Antiplatelet Effect of Aspirin and Preserve Human Platelet Thromboxane Synthesis. 

Journal of Thrombosis and Haemostasis6, 166-173.




Saxena,  A., Balaramnavar,  V.M., Hohlfeld,  T. and  Saxena,  A.K. (2013)  Drug/Drug Interaction of Common NSAIDs 

with Antiplatelet Effect of Aspirin in Human Platelets. European Journal of Pharmacology721, 215-224.




Anzellotti, P., Capone, M.L., Jeyam, A., Tacconelli, S., Bruno, A., Tontodonati, P., Di Francesco, L., Grossi, L., Renda, 

G., Merciaro, G., Di Gregorio, P., Price, T.S., Garcia Rodriguez, L.A. and Patrignani, P. (2011) Low-Dose Naproxen 

Interferes with the Antiplatelet Effects of Aspirin in Healthy Subjects: Recommendations to Minimize the Functional 

Consequences. Arthritis & Rheumatism63, 850-859.


D. Wildpaner et al






Papp,  J., Sandor,  B., Vamos,  Z., Botor,  D., Toth,  A., Rabai,  M., Kenyeres,  P., Cseplo,  P., Juricskay,  I., Mezosi,  E., 

Koller, A. and Toth, K. (2014) Antiplatelet Effect of Acetylsalicylic Acid, Metamizole and Their Combination—in Vi-

tro and in Vivo Comparisons. Clinical Hemorheology Microcirculation56, 1-12. 



Oreskovic, Z., Bicanic, G., Hrabac, P., Tripkovic, B. and Delimar, D. (2014) Treatment of Postoperative Pain after To-

tal Hip Arthroplasty: Comparison between Metamizol and Paracetamol as Adjunctive to Opioid Analgesics—Prospec- 

tive, Double-Blind, Randomised Study. Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery134, 631-636.


Document Outline

  • Can High Dose Metamizol Medication Contribute to Postsurgical Hemorrhage: A Case Report
  • Abstract
  • Keywords
  • 1. Introduction
  • 2. Case Report 
    • Patients Consent Obtained
  • 3. Discussion 
  • 4. Conclusions 
  • References

Yüklə 76,4 Kb.

Dostları ilə paylaş:

Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur © 2022
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə