Oromucosal use or cutaneous use



Yüklə 0,61 Mb.
Pdf görüntüsü
səhifə1/7
tarix27.08.2017
ölçüsü0,61 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7

 

9 July 2013 

EMA/HMPC/320932/2012 

Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) 

Assessment report on Melaleuca alternifolia (Maiden and 

Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. 

Mueller and/or other species of Melaleuca, aetheroleum  

Based on Article 16d(1), Article 16f and Article 16h of Directive 2001/83/EC as amended (traditional 

use) 

Draft 


Herbal substance(s) (binomial scientific name of 

the plant, including plant part) 



Melaleuca alternifolia (Maiden and Betch) Cheel, 

M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller 

and/or other species of Melaleuca, leaf and 

terminal branchlets 

Herbal preparation(s) 

Melaleuca alternifolia, aetheroleum 

Pharmaceutical forms 

Herbal preparation in liquid dosage forms for 

oromucosal use or cutaneous use. 

Rapporteur 

 

Assessor(s) 



 

 

Note: This Assessment Report is published to support the release for public consultation of the draft 



Community herbal monograph on Melaeuca alternifolia, aetheroleum. It should be noted that this 

document is a working document, not yet fully edited, and which shall be further developed after the 

release for consultation of the monograph. Interested parties are welcome to submit comments to the 

HMPC secretariat, which the Rapporteur and the MLWP will take into consideration but no ‘overview of 

comments received during the public consultation’ will be prepared in relation to the comments that 

will be received on this assessment report. The publication of this draft assessment report has been 

agreed to facilitate the understanding by Interested Parties of the assessment that has been carried 

out so far and led to the preparation of the draft monograph. 

 

7 Westferry Circus 



 Canary Wharf 



 London E14 4HB 



 United Kingdom 

An agency of the European Union 

 

 



 

Telephone 

+44 (0)20 7418 8400 



Facsimile 

+44 (0)20 7523 7051 



E-mail 

info@ema.europa.eu 



Website 

www.ema.europa.eu 

 

 

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. 



 

 

Table of contents 

Table of contents ................................................................................................................... 2 

1. Introduction ....................................................................................................................... 4 

1.1. Description of the herbal substance(s), herbal preparation(s) or combinations thereof ................ 4 

1.2. Information about products on the market in the Member States ............................................. 7 

1.3. Search and assessment methodology .................................................................................... 8 



2. Historical data on medicinal use ........................................................................................ 8 

2.1. Information on period of medicinal use in the Community ....................................................... 8 

2.2. Information on traditional/current indications and specified substances/preparations ................ 14 

2.3. Specified strength/posology/route of administration/duration of use for relevant preparations and 

indications ............................................................................................................................. 14 

3. Non-Clinical Data ............................................................................................................. 23 

3.1. Overview of available pharmacological data regarding the herbal substance(s), herbal 

preparation(s) and relevant constituents thereof ......................................................................... 23 

3.2. Overview of available pharmacokinetic data regarding the herbal substance(s), herbal 

preparation(s) and relevant constituents thereof ......................................................................... 29 

3.3. Overview of available toxicological data regarding the herbal substance(s)/herbal preparation(s) 

and constituents thereof .......................................................................................................... 30 

3.4. Overall conclusions on non-clinical data ............................................................................... 35 



4. Clinical Data ..................................................................................................................... 36 

4.1. Clinical Pharmacology ....................................................................................................... 36 

4.1.1. Overview of pharmacodynamic data regarding the herbal substance(s)/preparation(s) including 

data on relevant constituents ................................................................................................... 36 

4.1.2. Overview of pharmacokinetic data regarding the herbal substance(s)/preparation(s) including 

data on relevant constituents ................................................................................................... 40 

4.2. Clinical Efficacy ................................................................................................................ 40 

4.2.1. Dose response studies .................................................................................................... 40 

4.2.2. Clinical studies (case studies and clinical trials) ................................................................. 40 

4.2.3. Clinical studies in special populations (e.g. elderly and children) .......................................... 64 

4.3. Overall conclusions on clinical pharmacology and efficacy ...................................................... 65 

5. Clinical Safety/Pharmacovigilance ................................................................................... 65 

5.1. Overview of toxicological/safety data from clinical trials in humans ......................................... 65 

5.2. Patient exposure .............................................................................................................. 71 

5.3. Adverse events and serious adverse events and deaths ......................................................... 71 

5.4. Laboratory findings ........................................................................................................... 72 

5.5. Safety in special populations and situations ......................................................................... 72 

5.6. Overall conclusions on clinical safety ................................................................................... 72 

6. Overall conclusions .......................................................................................................... 72 

Annex .................................................................................................................................. 73 

 

 

Assessment report on Melaleuca alternifolia (Maiden and Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller 



and/or other species of Melaleuca, aetheroleum  

 

EMA/HMPC/320932/2012  



Page 2/73 

 


 

Abbreviations 

ASI 


Acne Severity Index 

CoNS 


Coagulase-Negative Staphylococci  

EMA 


European Medicines Agency 

ESCOP 


European Scientific Cooperative On Phytotherapy 

EO/LTTO 


Eucalyptus Oil and Lemon Tea Tree Oil pediculicide 

IgA 


Immunoglobulin A  

GI  


Gingival Index  

MBC 


Minimum Bactericidal Concentration 

MDCK  


Madin–Darby canine kidney (cell line) 

MIC  


Minimal Inhibitory Concentration 

MICs  


Minimal Inhibitory Concentrations 

MIC


90

 

Minimal Inhibitory Concentration required inhibiting the growth of 90% of organisms 



MRSA 

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus  

MSB 

Mitis Salivarius-Bacitracin agar  



MSSA 

Methicillin- susceptible Staphylococcus aureus  

OPC 

Oropharyngeal candidiasis  



PBI 

Papillary Bleeding Index 

RHL 

Recurrent herpes labialis  



SCCP 

Scientific Committee on Consumer Products  

TTO 

Tea Tree Oil 



TTO/LO  

Tea Tree Oil and Lavender Oil pediculicide 

VAS  

Visual Analogue Scale  



VRE 

Vancomycin-resistant enterococci  

VSC 

Volatile Sulphur Compounds



 

 

Assessment report on Melaleuca alternifolia (Maiden and Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller 



and/or other species of Melaleuca, aetheroleum  

 

EMA/HMPC/320932/2012  



Page 3/73 

 


1. 

 

Introduction 

1.1. 

 

Description of the herbal substance(s), herbal preparation(s) or 

combinations thereof 

 



Herbal substance(s) 

Melaleuca alternifolia tree is a member of the botanical family Myrtaceae. The name tea tree was 

established for the plant because the leaves were used to prepare an aromatic tea. 

The term "Tea Tree" includes species of the genus Leptospermum and Melaleuca (more than 150 

species) of

 

the family Myrtaceae. The best known and economically most important species is the 



Australian Tea Tree

 

(Saller et al. 1998). 



 

Herbal preparation(s) 



The preparation with pharmacological interest is the oil from the leaves (called tea tree oil, TTO), 

because it has been reported as having immuno-stimulatory property and activity against bacterial, 

viral and fungal organisms. It is also known that it can attenuate inflammation and may help wound 

healing (Carson et al. 2006).  

There are several historical terms for TTO, including ‘‘melaleuca oil’’ and ‘‘ti tree oil’’, ‘‘ti tree’’ being a 

Maori and Samoan common name for plants in the genus Cordyline. The term ‘‘Melaleuca oil’’ has been 

selected as the official approved name by the Therapeutic Goods Administration of Australia (Carson & 

Riley 2001).  

About 2% essential oil can be obtained from the leaves of the Australian Tea Tree by extraction with 

lipophilic organic solvent or by steam distillation. According to the European Pharmacopoeia TTO is 

obtained by steam distillation from the foliage and terminal branchlets of Melaleuca alternifolia (Maiden 

and Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller and/or other species of Melaleuca. It is 

a clear, mobile, colourless or pale yellow liquid with no visible trace of water and has a distinct 

pleasant odour like turpentine with a high content of terpenes (> 50 to 60%) and a specific weight of 

0.89. It is almost insoluble in water, but mixes well with most organic solvents (Saller et al. 1998). 

TTO is produced mainly from M. alternifolia on large-scale plantations in the states of New South Wales 

and Queensland in Australia. Prior to commercial cultivation, the natural habitat of M. alternifolia was 

limited to the area around the Clarence and Richmond Rivers in north-eastern coast of New South 

Wales. Other Melaleuca species, including M. dissitiflora and M. linariifolia, have produced oils which 

meet the international standard, such as ‘‘cajuput’’ oil (also ‘‘cajeput’’ or ‘‘cajaput‘‘) from M. cajuputi 

and ‘‘niaouli’’ oil from M. quinquenervia (Carson & Riley 2001). 

TTO is composed of terpene hydrocarbons, mainly monoterpenes, sesquiterpenes and their associated 

alcohols. According to Carson et al. (2006), the early reports on the number of components TTO was 

put at up to 48, however in 1989 a paper was published reporting on the examination of over 800 

samples of TTO and concluded that there were approximately 100 components (Brophy 1989). This 

wide variation and the potential for batch-to-batch variation led in 1996 to an international standard 

for “Oil of Melaleuca – terpinen-4-ol type (TTO)”. Prior to this there was an Australian standard. The 

Australian standard specified that the 1,8-cineole content of TTO must not exceed 15%, while 

terpinen-4-ol content must exceed 30% (Carson & Riley 2001).  

The chemical composition of TTO consists largely of cyclic monoterpenes of which about 50% are 

oxygenated and about 50% are hydrocarbons (Cox et al. 2000).  

 

Assessment report on Melaleuca alternifolia (Maiden and Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller 



and/or other species of Melaleuca, aetheroleum  

 

EMA/HMPC/320932/2012  



Page 4/73 

 


The oil contains 42.35% terpinen-4-ol, 20.65% γ-terpinene, 9.76% α-terpinene, 3.71% terpinolene, 

3.57% 1,8-cineole, 3.09%, α-terpineol, 2.82% p-cimene, 2.42% α-pinene, 1.75% limonene, 1.05% δ-

cadinene, 0.94% α-thujene, 0.94% aromadendrene, 0.87% myrcene, 0.73% β-pinene, 0.40% 

sabinene, and 0.34% α-phellandrene (Bozzuto et al. 2011). 

Since the exact composition of TTO is variable, according to the Australian and International Standards 

Organizations, the substance known as TTO from M. alternifolia has a chromatographic profile within 

given ranges (Halcon & Milkus 2004).  

The European Pharmacopoeia and the International Standard ISO 4730 require TTO to have a 

minimum content of 30% of terpinen-4-ol and a maximum content of 15% of 1,8-cineole. Terpinen-4-

ol is the major TTO component and has shown strong antimicrobial and anti-inflammatory properties 

(in Mondello et al. 2006), while 1,8-cineole is probably an undesirable allergen in TTO products 

(Carson & Riley 2001). 

 

Table 1: Main constituents of tea tree oil

 

 

From European Pharmacopoeia 

From ISO 4730-2004 

Constituent 

Minimum (%) 

Maximum (%) 

Minimum (%) 

Maximum (%) 

α-pinene: 

1.0  

6.0  





sabinene 

 

3.5  

Trace 

3.5 

α-terpinene 

5.0  

13.0  



13 

limonene 

0.5  

4.0  

0.5 

1.5 

1,8-cineole 

 

15.0  

Trace 

15 

γ-terpinene 

10.0  

28.0  

10 

28 

p-cymene 

0.5  

12.0  

0.5 



terpinolene 

1.5  

5.0  

1.5 



terpinen-4-ol 

30.0  

 

30 

48 

aromadendrene 

 

7.0  

Trace 



α-terpineol 

1.5  

8.0  

1.5 



δ-cadinene 

 

 

Trace 



globulol 

 

 

Trace 



viridiflorol 

 

 

Trace 



ledene (syn. 

viridiflorene) 

 

 

Trace 

 

TTO is incorporated in topical formulations for the treatment of cutaneous infections (Carson et al. 



2006; Hammer et al. 2006). The concentrations of TTO found in commercially available products range 

from 2 to 5%. Terpinen-4-ol is the main antimicrobial compound, but other components, such as α-

terpineol, also have similar antimicrobial activities (Carson et al. 2006).   

TTO has to be stored in air-tight containers, protected from light and heat, because proper storage and 

handling is necessary to avoid the formation of oxidation products which have greater potential of skin 

sensitisation (British Pharmaceutical Codex 1949, WHO 2004). 

TTO has been used for many years as a component in cosmetic products. It has also been used as an 

ingredient in medicinal products for its antimicrobial properties especially in treating cutaneous 

infections. It has been listed in various reference books including the British Pharmaceutical Codex 

1949 and books on Essential Oils (Penfold & Morrison 1950) and the World Health Organisation in 2004 

has published a monograph on “Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae”.  

 

Assessment report on Melaleuca alternifolia (Maiden and Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller 



and/or other species of Melaleuca, aetheroleum  

 

EMA/HMPC/320932/2012  



Page 5/73 

 


 

 



Combinations of herbal substance(s) and/or herbal preparation(s) including a description of 

vitamin(s) and/or mineral(s) as ingredients of traditional combination herbal medicinal products 

assessed, where applicable. 

Not applicable 

 

Assessment report on Melaleuca alternifolia (Maiden and Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller 



and/or other species of Melaleuca, aetheroleum  

 

EMA/HMPC/320932/2012  



Page 6/73 

 


1.2. 

 

Information about products on the market in the Member States 

Regulatory status overview 

Member State 

Regulatory Status 

Comments  

Austria 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   Only in combination with 

several other essential 

oils in medicinal 

products on the market. 

In cosmetics and food 

supplements. 

Belgium 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

Bulgaria 

 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Cyprus 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

Czech Republic 

 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Denmark 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

(a cutaneous liquid 

authorised from 

1993 


to 

2009)


 

Estonia  

 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Finland 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

France 


 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Germany 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Greece 


 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:    

Hungary 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

Iceland 


 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:    

Ireland 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

Italy 


 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Latvia 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

Liechtenstein 

 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:    

Lithuania 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   Food supplements 

Luxemburg 

 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:    

Malta 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

The Netherlands 

 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:    

Norway 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

Poland 


 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:    

Portugal 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Romania 


 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Slovak Republic 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:    

Slovenia 

 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

Spain 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   No medicinal products 

 

Assessment report on Melaleuca alternifolia (Maiden and Betch) Cheel, M. linariifolia Smith, M. dissitiflora F. Mueller 



and/or other species of Melaleuca, aetheroleum  

 

EMA/HMPC/320932/2012  



Page 7/73 

 


Member State 

Regulatory Status 

Comments  

Sweden 


 MA 

 TRAD 


 Other TRAD 

 Other Specify:    

United Kingdom 

 MA 


 TRAD 

 Other TRAD 

 Other Specify:   Medicinal products in 

combination with non-

herbal ingredients 

authorised since before 

1970. 

  

There was a monograph 



in the BPC of 1949 

MA: Marketing Authorisation  

TRAD: Traditional Use Registration  

Other TRAD: Other national Traditional systems of registration  

Other: If known, it should be specified or otherwise add ’Not Known’ 

This regulatory overview is not legally binding and does not necessarily reflect the legal status of the 

products in the MSs concerned. 

1.3. 

 

Search and assessment methodology 

This assessment report reviews the scientific literature data available for Melaleuca alternifolia 

essential oiland from the WHO monograph, European Pharmacopoeia monograph, British 

Pharmaceutical Codex monograph, ESCOP monograph, PubMed, EMA library and the internet, as well 

as available information on products marketed in the European Community, including pharmaceutical 

forms, indications, posology and methods of administration.  

The keywords “Melaleuca alternifolia”, “tea tree oil”, in all text fields were used. The information ad 

references provided by the Australian Tea Tree Industry (ATTIA Ltd.) following the call for submission 

of scientific data were also taken into consideration. Only clinical studies with tea tree oil were included 

in the assessment report.  




Yüklə 0,61 Mb.

Dostları ilə paylaş:
  1   2   3   4   5   6   7




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə