Основні закономірності проникнення лікарських речовин через біологічні мембрани



Yüklə 232 Kb.
tarix25.12.2016
ölçüsü232 Kb.



Основні закономірності проникнення лікарських речовин через біологічні мембрани

  • Барєри: при ентеральному призначенні ЛЗ - бар’єри клітин слизової оболонки ШКТ та ендотеліальних клітин судинної стінки; при введенні у вену - шар клітин ендотелію

  • У тонкій кишці епітелій пропускаючий - містить численні канальці, через які можуть проникати молекули з відносно низькою молекулярною масою, якими є більшість ЛЗ; у шлунку канальців немає - епітелій міцний

  • Проникнення лікарських речовин через оболонки клітин - універсальні механізми (роль у всмоктуванні, розподілі, виведенні): пасивна дифузія, полегшена дифузія, фільтрація, активний транспорт та піноцитоз



Пасивна дифузія - в напрямку градієнта концентрації (із зони з більшою до зони з меншою концентрацією; не потребує витрат енергії і відбувається до моменту, доки концентрація сполуки по обидва боки мембрани не стане однаковою): кислота ацетилсаліцилова, аміназин, хінін, етиловий спирт

  • Пасивна дифузія - в напрямку градієнта концентрації (із зони з більшою до зони з меншою концентрацією; не потребує витрат енергії і відбувається до моменту, доки концентрація сполуки по обидва боки мембрани не стане однаковою): кислота ацетилсаліцилова, аміназин, хінін, етиловий спирт

  • Полегшена дифузія - за допомогою білків-переносників: глюкоза, амінокислоти, вітаміни (для абсорбції вітаміну В12 в тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку)

  • Фільтрація - через пори в мембрані, розмір яких коливається від 0,35 до 0,8 нм. Через пори проникають сполуки, що мають низьку молекулярну масу (вода, сечовина тощо). Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проходять (заважає заряд, який існує на мембрані клітин)

  • Активний транспорт - забезпечується специфічними транспортними системами клітин і відбувається за витрат енергії, проти градієнта концентрації: серцеві глікозиди, глюкокортикостероїди, надходить йод у щитовидну залозу.

  • Піноцитоз - в місці дотику молекули ЛЗ до мембрани відбувається її інва-гінація з утворенням пухирця, який занурюється всередину клітини: білки, нуклеїнові кислоти, жиророзчинні вітаміни.



Розподіл лікарських речовин

  • розміри молекули:

  • високомолекулярні сполуки (гепарин, маніт) або ті, що міцно зв’язані з білками плазми, не проникають через ендотелій та залишаються в судинному руслі

  • низькомолекулярні водорозчинні ЛЗ проходять через пори в стінках капілярів і потрапляють у міжклітинні простори

  • ступінь розчинності в ліпідах:

  • - жиророзчинні ЛЗ долають мембрани клітин, гематоенцефалічний, плацентарний та інші бар’єри, надходять у всі органи та тканини

  • - наркозні засоби, психотропні ЛЗ

  • - левоміцетин, метронідазол (при менінгіті)

  • - тубокурарин, дитилін, метацин, цефалоспорини – у мозкову тканину не проникають.

  • - створення депо у жировій тканині (ефір – післянаркозна депресія)



Розподіл ЛЗ

  • інтенсивність кровообігу в органах і тканинах:

  • тіопентал після внутрішньовенного введення спочатку проникає у м’язову тканину, яка добре кровопостачається (необхідність повторного введення)

  • розподіл і фармакологічні ефекти ЛЗ можуть зменшуватись при погіршанні кровопостачання внутрішніх органів (шок, застійні явища у великому колі кровообігу на грунті серцевої недостатності)



ЗВ’ЯЗОК ЛЗ З БІЛКАМИ ПЛАЗМИ КРОВІ

  • альбумін, ліпопротеїни, 1-кислий глікопротеїн та глобуліни

  • специфічні білки-носії: глюкокортикостероїди – транскортин, вітамін В12 – транскобаламін, іони заліза – трансферин, іони міді – церулоплазмін

  • вільна і зв’язана з білками форми ЛЗ знаходяться у стані динамічної рівноваги

  • препарат, зв’язаний з білками плазми, є фармакологічно неактивним



при гіпоальбумінемії (захворювання печінки, опікова хвороба, білкове голодування, особи літнього віку): збільшення вільної фракції ЛЗ, зростання фармакологічної дії, розвиток токсичних ефектів

  • при гіпоальбумінемії (захворювання печінки, опікова хвороба, білкове голодування, особи літнього віку): збільшення вільної фракції ЛЗ, зростання фармакологічної дії, розвиток токсичних ефектів

  • високий ступінь зв’язування з білками крові: діазепам, бутамід, дифенін, індометацин, фуросемід, хінідин

  • конкуренція за зв’язок з білками плазми: натрію вальпроат витісняє дифенін – збільшення вільної фракції останнього – токсичні ефекти

  • високий ступінь зв’язування сульфадиметоксину, сульфа-піридазину з білками крові зумовлює подовження їх дії



Вибірковий розподіл ЛЗ

  • особливості фармакодинаміки

  • йод – щитовидна залоза – синтез тиреоїдних гормонів

  • гризеофульвін – епідерміс, кератин – лікування дермато-, оніхомікозів

  • ціанокобаламін – кістковий мозок – синтез еритроцитів

  • фуросемід – ендолімфа внутрішнього вуха – ототоксичність

  • цефалоридин – клітини епітелію ниркових канальців – нефротоксичність

  • 1% введених в організм серцевих глікозидів розподіляєтся у серце



ОБ’ЄМ РОЗПОДІЛУ

  • об’єм розподілу – уявний об’єм, у якому розподіляється засіб в організмі, якщо допустити, що весь організм являє собою єдиний простір (однокамерна модель), а концентрація препа-рату в плазмі крові дорівнює його концентрації у тканинах

  • Об’єм розподілу обчислюється за формулою:

  • V = загальна кількість ЛЗ в організмі

  • концентрація ЛЗ у плазмі крові

  • V кислоти ацетилсаліцілової – 8 л

  • V рифампіцину, лідокаїну, діазепаму, анаприліну, дигоксину – 65, 90, 210, 280, 600 л відповідно



ДЕПОНУВАННЯ ЛЗ

  • екстра- й інтрацелюлярні депо ЛЗ

  • у плазмі крові та на шляхах їх виведення з організму

  • етамбутол – в еритроцитах

  • тетрацикліни – у кістковій тканині

  • ампіцилін, бісептол, нітроксолін, кислота налідиксова – у нирках

  • наркозні засоби, спирт етиловий – у жировій тканині



Метаболізм лікарських речовин

  • метаболізм, або біотрансформація -

  • сукупність процесів, що забезпечують зменшення токсичності та прискорення виведення молекули лікарської або іншої сторонньої речовини після її надходження в організм



Результати біотрансформації



Реакції біотрансформації

  • Несинтетичні - І фази

  • Синтетичні - ІІ фази

  • І фаза (несинтетичні реакції):

  • (окислення, відновлення, гідроліз)

  • 1) мікросомальні реакції

  • 2) немікросомальні реакції

  • Реакції І фази - перебудова у молекулі з утворенням функціональних груп з активним атомом водню



Коферменти і їх функція в процесі біотрансформації



ОРГАНИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

  • Печінка

  • нирки

  • мязова тканина

  • стінка кишечника

  • легені

  • шкіра

  • кров



мікросомальна ферментна система

  • оксидоредуктази, естерази, ферменти біосинтезу білків, ліпідів, гліцерофосфатидів, ліпо- і глікопротеїнів, жовчних кислот, холестерину, простагландинів, ферментні системи біосинтезу парних сполук, ефірів глюкуронової та сірчаної кислот



оксидоредуктази мікросом (оксигенази мікросом, мікросомальна гідроксилююча система, NADPH-гідроксилазна система, монооксигенази змішаних функцій)

  • – це ферменти, які активують молекулярний кисень і каталізують включення одного (монооксигенази) або двох (диоксигенази) атомів кисню до молекули субстрату (R) Реакція має такий вигляд:

  • R + O2 + ДН = ROH + H2O + Д

  • При цьому один атом О2 включається до молекули субстрату, інший відновлюється до Н2О, тобто фермент виконує одночасно оксигеназну та оксидазну функції. Тому монооксигенази ще називають оксидазами змішаної функції. При цьому в молекулі субстрату утворюється гідроксильна група (-ОН), тому монооксигеназну систему ще називають гідроксилюючою системою, а реакцію окислення – окислювальним гідроксилюванням



Цх Р-450

  • Цх Р-450 – гемопротеїн, який має властивість взаємодіяти із субстратом окислення, активувати кисень і з’єднувати його з субстратом. Саме на цх Р-450 проходять реакції гідроксилювання

  • велика кількість ізоформ цього ферменту - можливість його зв’язування з різними субстратами і участі в їхньому метаболізмі

  • у мікросомах печінки людини - 24 ізоформи цх Р-450

  • множинність ферменту має груповий характер: одна ізоформа цх Р-450 взаємодіє не з одним субстратом, а з групою речовин



Основні шляхи біотрансформації лікарських препаратів

  • I фаза

  • Окислення: діазепам, пентазоцин, сиднокарб, фенотіазини, фенобарбітал, аспірин, бутадіон, лідокаїн, морфін, кодеїн, етанол, рифампіцин

  • Відновлення: гестагени, метронідазол, нітразепам, левоміцетин хлордіазепоксид.

  • Гідроліз: левоміцетин стеарат, новокаїн, кокаїн, глікозиди, дитилін, новокаінамід, ксикаін, фентаніл

  • II фаза

  • Кон'югація з сульфатом: морфін, парацетамол, ізадрин

  • Кон’югація з глюкуроновою кислотою: тетурам, сульфаніламіди, левоміцетин, морфін

  • Kон’югація із залишками  - амінокислот: кислота нікотинова, парацетамол

  • Ацетилювання: сульфаніламіди, ізоніазид, новокаїнамід

  • Метилювання: морфін, унітол, етіонамід, норадреналін



Метаболізм у стінці кишечника

  • Відбуваються несинтетичні та синтетичні реакції

  • ізадрин – кон’югація з сульфатом

  • гідралазин - ацетилювання

  • пеніцилін, аміназин - метаболізм неспецифічними ферментами

  • метотрексат, леводопа - метаболізм бактеріями кишечника



ПРЕСИСТЕМНА ЕЛІМІНАЦІЯ

  • Пресистемна елімінація - вилучення лікарського засобу із загального кровообігу при першому проходженні через печінку (ефект першого проходження) - призводить до зниження біодоступності (і відповідно - біологічної активності) ліків

  • пропранолол, алпренолол, лабеталол, аміназин, ацетилсаліцилова кислота, гідралазин, ізадрин, кортизон, лідокаїн, морфін, пентазоцин, органічні нітрати, резерпін



Фактори, що впливають на метаболізм лікарських засобів





Вплив маси тіла на кінетику лікарських засобів

  • У виснажених хворих - прискорення елімінації, тому доцільно на 1/3 підвищувати дозу

  • В осіб з надмірною масою тіла - затримка ліпідорозчинних препаратів в організмі

  • Цим категоріям пацієнтів доцільно коригувати дози з розрахунку на “ідеальну” масу тіла:

  • для чоловіків ІМТ = 50 + [(Н - 150) : 2,5]

  • для жінок ІМТ = 45 + [(Н - 150) : 2,5]

  • де Н - ріст у см

  • При нормальній масі тіла дозу розраховують на кг маси тіла пацієнта



Ферментопатії, які призводять до спотворення реакції на лікарські засоби (вплив генетичних факторів)

  • Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД) еритроцитів (понад 200 млн людей): гемоліз при прийомі саліцилатів, нітрофуранів, сульфаніламідів, аскорбінової кислоти, нітратів, левоміцетину

  • Недостатність ацетилтрансферази: порушення інактивації ізоніазиду, сульфаніламідів, новокаїнаміду

  • Недостатність глюкуронілтрансферази (синдроми Криглера-Наджара, Жильбера-Мейленграхта): протипоказане застосування стрептоміцину, левоміцетину, прогестерону

  • Недостатність каталази: не утворюється піна при нанесенні Н2О2 на тканини: можуть виникати опіки

  • Недостатність бутирилхолінестерази: дія міорелаксанту дитиліну подовжується (години замість 2-5 хв)

  • Атипово висока активність алкогольдегідрогенази

  • Недостатність оксидаз мікросом печінки: порушення метаболізму кумаринів з розвитком кровотеч



ВПЛИВ БІОЛОГІЧНИХ РИТМІВ

  • Погодинні, добові (циркадні), місячні, річні

  • Їх порушення - ДЕСИНХРОНОЗИ

  • Призначення ГКС між 6-8 год ранку

  • Вночі максимальна чутливість бронхів до гістаміну та ацетилхоліну, тому пролонговані форми теофіліну доцільно призначати звечора

  • Гіпертензивні кризи частіше розвиваються між 16-24 год

  • Максимальна діуретична дія при прийомі сечогінних препаратів спостерігається зранку (до 10 год)

  • Токсичність галоперидолу протягом доби відрізняється у 5 разів



Біотрансформація лікарських засобів в активні (чи більш активні) метаболіти



Виведення (елімінація) ліків

  • Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися з організму різними шляхами: нирками, печінкою, через легені, кишечник, потовими, молочними залозами тощо.



Елімінація через нирки

  • фільтрація, канальцева секреція і

  • канальцева реабсорбція

  • фільтрація (відносна молекулярна маса ліків менше 90,

  • коли 90-300 - із сечею і з жовчю): ампіцилін, гентаміцин, уросульфан, новокаїнамід, дигоксин

  • Порушення фільтрації - шок, колапс (внаслідок зменшення кровообігу і гідростатичного тиску плазми крові в капілярах клубочків)

  • фуросемід (міцно зв’язаний з білками плазми) не фільтрується в капілярах клубочків

  • канальцева секреція - активний процес (за участю ферментних систем і за витрат енергії): пеніциліни, фуросемід, саліцилати, хінін

  • Порушення канальцевої секреції: при розладах енергетичного обміну в нирках: гіпоксія, інфекції, інтоксикації



канальцева реабсорбція (зворотне всмоктування)

  • ліпідорозчинні ЛЗ реабсорбуються пасивно

  • іонізовані ЛЗ, які є слабкими кислотами або лугами, реабсорбуються активно

  • регулювання ступеня реабсорбції

  • - для прискорення виведення ЛЗ - слабких основ (протигіс-тамінних препаратів, хініну, теофіліну) сеча підкислюється (кислотою аскорбіновою, амонію хлоридом)

  • - для прискорення виведення ЛЗ - слабких кислот (НПЗ, в тому числі АСК, барбітуратів, сульфаніламідів) сечу олужнюють (введення натрію гідрокарбонату)



ЕЛІМІНАЦІЯ ЛІКІВ (продовження)

  • з жовчю - ЛЗ та їх метаболіти з відносною ММ понад 300

  • ентерогепатична (кишково-печінкова) рециркуляція:

  • серцеві глікозиди, морфін, фенолфталеїн, тетрациклін

  • виводяться з жовчю у незміненому вигляді (попередньо не метаболізуються): антибіотики групи тетрацикліну, макроліди

  • через легені - гази і летючі речовини: ефір для наркозу, фторотан, азоту закис, частково – камфора, йодиди, спирт

  • через кишечник: фталазол, ентеросептол, магнію сульфат

  • через потові залози: йодиди, броміди, саліцилати

  • через бронхіальні, слинні залози: броміди, йодиди

  • з молоком попадають в організм немовляти - протипоказані при лактації: левоміцетин, фенілін, резерпін, препарати літію, мепротан, тетрацикліни, сульфаніламіди тощо






Yüklə 232 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə