O’zbekiston Milliy universiteti biologiya fakulteti 304-guruh talabalari Alimbekova Komila Rahmonova Nozimaning bioinformatika fanidan tayyorlagan mustaqil ishi
Yüklə 1,26 Mb.
|
O’zbekiston Milliy universiteti biologiya fakulteti 304-guruh talabalari Alimbekova Komila Rahmonova Nozimaning bioinformatika fanidan tayyorlagan mustaqil ishiMavzu:Pigmentli retinit-naslga bog’liq ko’z kasalligi
Retinitis pigmentosa ( RP ) ko'rishning yo'qolishiga olib keladigan ko'zning genetik buzilishidir .Semptomlar tunda ko'rishning buzilishi va periferik ko'rishning pasayishini (yon va yuqori yoki pastki ko'rish maydonini) o'z ichiga oladi. Periferik ko'rish yomonlashgani sayin, odamlarda " tunnel ko'rish " paydo bo'lishi mumkin. To'liq ko'rlik kam uchraydi. Semptomlarning boshlanishi odatda asta-sekin va ko'pincha bolalikdan boshlanadi. Retinitis pigmentoza odatda ota-onadan bir yoki ikkalasidan meros bo'lib o'tadi yoki kamdan-kam hollarda DNK bo'linishi paytida noto'g'ri kodlash tufayli yuzaga kelishi mumkin. Bunga 300 dan ortiq genlardan biridagi oqsillarni genetik notoʻgʻri kodlash sabab boʻladi . Asosiy mexanizm ko'z olmasining to'r pardasini qoplaydigan novda fotoreseptor hujayralarining progressiv yo'qolishini o'z ichiga oladi. Tayoq hujayralari konus hujayralarini apoptozdan (hujayra o'limidan) himoya qiluvchi neyroprotektiv moddani (Roddan olingan konusning yashash qobiliyati omili, RdCVF) chiqaradi. Biroq, novda hujayralari nobud bo'lganda, bu modda endi ta'minlanmaydi. Bu, odatda, konusning fotoreseptor hujayralarining yo'qolishi bilan birga keladi. Tashxis toʻr pardani koʻz bilan tekshirish orqali qoʻyiladiBu hujayralar melanin deb ataladigan pigmentni o'z ichiga olganligini hisobga olsak, retina ostidagi pigmentli epiteliya hujayralarining yorilishi natijasida paydo bo'lgan quyuq pigment konlarini topish. Boshqa qo'llab-quvvatlovchi testlar elektroretinogramma (ERG), vizual maydon testi (VFT), ko'zning kogerent tomografiyasi (OKT) va odamning RP (hozirgi irsiy retinal distrofiya (IRD)) uchun mas'ul bo'lgan genni aniqlash uchun DNK testini o'z ichiga olishi mumkin. ). Hozirgi vaqtda pigmentosa retiniti uchun davo yo'q. Muammoni hal qilishga qaratilgan sa'y-harakatlar kam ko'rish vositalaridan , portativ yorug'likdan yoki orientatsiya va harakatchanlikni o'rgatishdan foydalanishni o'z ichiga olishi mumkin . Vitamin A palmitat qo'shimchalari yomonlashuvni sekinlashtirish uchun foydali bo'lishi mumkin. Vizual protez og'ir kasallikka chalingan ayrim odamlarda variant bo'lishi mumkin. Bu 4000 kishidan 1 nafariga ta'sir qilishi taxmin qilinmoqda. Retinit pigmentozasining dastlabki retinal degenerativ belgilari tungi ko'rishning pasayishi ( niktalopiya ) va o'rta periferik ko'rish maydonining yo'qolishi bilan tavsiflanadi . Kam yorug'likda ko'rish uchun mas'ul bo'lgan va asosan retinal periferiyaga yo'naltirilgan novda fotoreseptor hujayralari ushbu kasallikning sindromli bo'lmagan (boshqa shartlarsiz) shakllarida birinchi navbatda ta'sirlangan retinal jarayonlardir. Vizual pasayish nisbatan tez uzoq periferik maydonga o'tadi va oxir-oqibat tunnel ko'rish kuchayishi bilan markaziy ko'rish maydoniga tarqaladi. Ko'rish keskinligi va rangni ko'rishRangni ko'rish, ko'rish keskinligi va markaziy ko'rish sohasida ko'rish uchun mas'ul bo'lgan konusning fotoreseptor hujayralarining yo'qolishi tufayli buzilgan bo'lishi mumkin. Kasallikning rivojlanishi ikkala ko'zda ham o'xshash, ammo bir xil emas. Turli bilvosita simptomlar retinit pigmentozasini, shuningdek, dastlabki novda fotoreseptorlari degeneratsiyasining bevosita ta'siri va keyinchalik konusning fotoreseptorlari pasayishi bilan tavsiflanadi. Yorug'likning kuchli porlash sifatida qabul qilinishini tavsiflovchi fotofobiya va ko'rish sohasida o'z-o'zidan paydo bo'ladigan miltillovchi, aylanayotgan yoki miltillovchi yorug'lik mavjudligi kabi hodisalar ko'pincha RPning keyingi bosqichlarida namoyon bo'ladi . Retinit pigmentozasining o'rta bosqichida bo'lgan odamning ko'zining orqa qismi . Retinal atrofiya bilan birga o'rta periferiyadagi pigment birikmalariga e'tibor bering . Makula saqlanib qolganda, uning atrofida pigmentatsiya yo'qoladi. Sindromik bo'lmagan RP (RP boshqa qo'shma kasalliklarsiz yolg'iz paydo bo'ladi) odatda quyidagi turli xil simptomlarni ko'rsatadi: [ iqtibos keltirish kerak ] Kecha ko'rligi Tunnel ko'rish (periferik ko'rishning yo'qolishi tufayli) Panjara ko'rinishi [ tushuntirish kerak ] (periferik ko'rishning yamoq yo'qolishi tufayli) chuqur idrok etishning yo'qolishi [5] Fotopsiya (o'z-o'zidan paydo bo'ladigan miltillash / miltillovchi / aylanayotgan / miltillovchi chiroqlar) Fotofobiya (yorqin yorug'likdan voz kechish) Fundusda (suyak to'qimasida emas) suyak spikulasi shaklida melanin pigmentining paydo bo'lishining rivojlanishi. Qorong'i muhitdan yorug'lik muhitiga va aksincha sekin sozlash Ko'rishning xiralashishi Rangni yomon ajratish Markaziy ko'rishning yo'qolishi oxirgi marta sodir bo'ladi, chunki bu markaziy ko'rishda (Macula va Fovea) eng ko'p bo'lgan konuslarning emas, balki tayoqlarning kasalligi. Yakuniy ko'rlik (qonuniy ravishda eng yaxshi ko'radigan ko'zning 20 daraja yoki undan past yoki ko'rish keskinligi 20/200 yoki undan ham yomon deb ta'riflanadi. Bemorlarning aksariyati butunlay ko'r bo'lib qolmaydi, ular ko'pincha funktsional bo'lmagan ko'rish qobiliyatini saqlab qoladilar. Sabablari RP quyidagi bo'lishi mumkin: sindromli bo'lmagan, ya'ni u boshqa klinik topilmalarsiz yolg'iz o'zi paydo bo'ladi, sindromli, boshqa neyrosensor kasalliklar, rivojlanish anomaliyalari yoki murakkab klinik topilmalar bilan yoki boshqa tizimli kasalliklarga ikkilamchi bo'lishi mumkin. kasalliklar. [6]RP karlik (tug'ma yoki progressiv) bilan birgalikda Usher sindromi deb ataladi . Alport sindromi RP va nefrotik sindromga olib keladigan anormal glomerulyar-bazal membrana bilan bog'liq . U X-bog'langan dominant sifatida meros bo'lib o'tadi .Oftalmoplegiya , disfagiya , ataksiya va yurak o'tkazuvchanligi nuqsonlari bilan birgalikda RP mitoxondriyal DNK buzilishi Kearns-Sayre sindromida (shuningdek, Ragged Red Fiber Miyopatiya deb ham ataladi ) kuzatiladi .Abetalipoproteinemiyada aqliy zaiflik, periferik neyropatiya , akantotik qizil qon hujayralari, ataksiya, steatoreya va VLDL yo'qligi bilan birgalikda RP kuzatiladi . RP klinik jihatdan boshqa kam uchraydigan genetik kasalliklar (jumladan, mushak distrofiyasi va surunkali granulomatoz kasallik ) bilan birgalikda McLeod sindromining bir qismi sifatida namoyon bo'ladi . Bu X-bog'langan retsessiv fenotip bo'lib , XK hujayra yuzasi oqsillarining to'liq yo'qligi va shuning uchun barcha Kell qizil qon tanachalari antijenlarining sezilarli darajada kamayishi bilan tavsiflanadi . Transfüzyon uchun bu bemorlar barcha normal va K0/K0 donorlari bilan mutlaqo mos kelmaydigan hisoblanadi .Gipogonadizm bilan bog'liq bo'lgan RP va otosomal retsessiv meros namunasi bilan rivojlanish kechikishi Bardet-Biedl sindromida kuzatiladi . Boshqa kasalliklarga neyrosifilis , toksoplazmoz va Refsum kasalligi kiradi .RPga o'xshash oftalmoskopik topilmalarga olib keladigan orttirilgan holatlarga erta yoshda infektsiya bilan bog'liq ko'zning yallig'lanishi (qizilcha, sifiliz, toksoplazmoz, gerpesvirus), otoimmün paraneoplastik retinopatiya, dori toksikligi (fenotiazinlar va xlorokin, kamdan-kam hollarda sublateral nerokurotoksin va nekrokurotoksin bilan birga) kiradi. itis va ko'z shikastlanishi. Olingan shartlar bir tomonlama yoki ikki tomonlama, statik yoki progressiv bo'lishi mumkin. Genetika Retinitis pigmentoza (RP) irsiy retinal degeneratsiyaning eng keng tarqalgan shakllaridan biridir . Vizual yo'lda zarur bo'lgan oqsillarni kodlaydigan bir nechta genlar mavjud , ular mutatsiyaga uchraganida, retinit pigmentoza fenotipini keltirib chiqarishi mumkin . RP ning meros namunalari autosomal dominant, autosomal retsessiv, X-bog'langan va ona tomonidan ( mitoxondrial ) olingan va ota-ona avlodida mavjud bo'lgan o'ziga xos RP gen mutatsiyalariga bog'liq. (E'tibor bering, autosomal dominant RP Type 11 (PRPF-31) faqat genotip sifatida meros bo'lib o'tishi mumkin, chunki to'liq penetran emas, shuning uchun DNKda kodlangan, ammo kasallikni fenotip sifatida ko'rsatmaydi.) 1989 yilda , rhodopsin uchun genning mutatsiyasi , pigmentkam yorug'lik sharoitida ko'rish imkonini beruvchi vizual transduktsiya kaskadida muhim rol o'ynaydigan aniqlandi. Rodopsin geni fotoretseptorlar tashqi segmentlarining asosiy oqsilini kodlaydi . Ushbu gendagi mutatsiyalar ko'pincha noto'g'ri mutatsiyalar yoki rodopsin oqsilining noto'g'ri katlanması sifatida namoyon bo'ladi va ko'pincha autosomal dominant merosga mos keladi. Rodopsin geni kashf etilgandan beri 100 dan ortiq RHO mutatsiyasi aniqlandi, ular retinal degeneratsiyaning barcha turlarining 15% ni va RPning otosomal dominant shakllarining taxminan 25% ni tashkil qiladi. Pro23His mutatsiyasi haqida birinchi marta 1990 yilda xabar berilgandan beri RP bilan bog'langan opsin genida 100 dan ortiq mutatsiyalar haqida xabar berilgan . oqsil (intradiskal, transmembran va sitoplazmatik domenlar ). Rodopsin mutatsiyasida RP'nin asosiy biokimyoviy sabablaridan biri oqsilning noto'g'ri katlanması va molekulyar şaperonlarning buzilishidir .] Rodopsin genidagi 23-kodon mutatsiyasi, bunda prolin gistidinga aylangani aniqlandi., Qo'shma Shtatlardagi rodopsin mutatsiyalarining eng katta qismini tashkil qiladi . Bir qator boshqa tadqiqotlarda retinitis pigmentoza bilan bog'liq turli xil kodon mutatsiyalari, jumladan Thr58Arg, Pro347Leu, Pro347Ser, shuningdek, Ile-255 ning yo'q qilinishi haqida xabar berilgan2000 yilda 23-kodondagi kam uchraydigan mutatsiya autosomal dominant retinit pigmentozaga sabab boʻlganligi haqida xabar berilgan edi, bunda prolin alaninga oʻzgardi . Biroq, ushbu tadqiqot ushbu mutatsiya bilan bog'liq bo'lgan retinal distrofiyaning namoyon bo'lishi va kursi bo'yicha xarakterli darajada yumshoq ekanligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, elektroretinografiya amplitudalari ko'proq saqlanib qoldiPro23His mutatsiyasiga qaraganda keng tarqalgan. RP ning autosomal retsessiv meros namunalari kamida 45 genda aniqlangan. Bu diallelik shaklda bir xil RP qo'zg'atuvchi gen mutatsiyasining tashuvchisi bo'lgan ikkita ta'sirlanmagan shaxslar RP fenotipiga ega bo'lgan avlodlarni ishlab chiqarishi mumkinligini anglatadi. USH2A genidagi mutatsiya avtosomal retsessiv tarzda meros bo'lib o'tganda Usher sindromi deb ataladigan RP sindromining 10-15 foizini keltirib chiqarishi ma'lum. Ma'lumki , to'rtta pre-mRNK qo'shilish omillaridagi mutatsiyalar autosomal dominant retinit pigmentozasini keltirib chiqaradi . Bular PRPF3 (inson PRPF3 - HPRPF3; shuningdek PRP3), PRPF8 , PRPF31 va PAP1 . Bu omillar hamma joyda namoyon bo'ladi va hamma joyda mavjud bo'lgan omil (oqsil hamma joyda ifodalangan) nuqsonlari faqat retinada kasallik keltirib chiqarishi kerak, chunki retinaning fotoreseptor hujayralari boshqa hujayra turlariga qaraganda oqsilni qayta ishlashga ( rodopsin ) ko'proq talabga ega . RP ning somatik yoki X-bog'langan meros namunalari hozirda oltita genning mutatsiyasi bilan aniqlangan, bu eng ko'p uchraydigan RPGR va RP2 genlarida ma'lum lokuslarda uchraydi. Turlarga quyidagilar kiradi: :
Tashxis Retinit pigmentozasining aniq tashxisi ko'rish maydoni va ko'rish keskinligi testlari, fundus va optik kogerentlik tasvirlari va elektroretinografiya (ERG) kombinatsiyasi bilan tasdiqlangan fotoreseptor hujayralari funktsiyasining progressiv yo'qolishi haqidagi hujjatlarga asoslanadi . Vizual maydon va keskinlik testlari bemorning ko'rish maydonining hajmini va ularning ko'rish idrokining ravshanligini sog'lom 20/20 ko'rish bilan bog'liq standart vizual o'lchovlar bilan o'lchaydi va taqqoslaydi. Retinit pigmentozasini ko'rsatadigan klinik diagnostik xususiyatlar ko'rish maydoni testida sezilarli darajada kichik va tobora kamayib borayotgan ko'rish maydonini va ko'rish keskinligi testida o'lchangan ravshanlik darajasini o'z ichiga oladi. [26]Bundan tashqari, fundus va retinal (optik kogerentlik) tasvirlari kabi optik tomografiya RP tashxisini aniqlashda qo'shimcha diagnostika vositalarini taqdim etadi. Kengaygan ko'zning orqa qismini suratga olish RP retinal degeneratsiyasining keyingi bosqichlarida namoyon bo'ladigan fundusda suyak spikulalari to'planishini tasdiqlash imkonini beradi. Fotoreseptor qalinligi, retinal qatlam morfologiyasi va retinal pigment epiteliy fiziologiyasi haqida ma'lumot beruvchi optik kogerent tomografiyaning kesma tasvirlari bilan birgalikda fundus tasviri RP rivojlanishining holatini aniqlashga yordam beradi. Ko'rish maydoni va keskinlik testi natijalari retinal tasvirlar bilan birgalikda retinit pigmentoza tashxisini qo'llab-quvvatlasa-da, ushbu kasallikning boshqa patologik xususiyatlarini tasdiqlash uchun qo'shimcha tekshiruv zarur. Elektroretinografiya (ERG) fotoreseptorlarning degeneratsiyasi bilan bog'liq funktsional jihatlarni baholash orqali RP tashxisini tasdiqlaydi va simptomlarning dastlabki namoyon bo'lishidan oldin fiziologik anormalliklarni aniqlay oladi. Turli darajadagi tez yorug'lik impulslariga fotoreseptorlarning javobi o'lchanganda, ko'zga elektrod linzalari qo'llaniladi. Retinitis pigmentoza fenotipini ko'rsatadigan bemorlar tayoq fotoreseptorlarida elektr reaktsiyasining pasayishi yoki kechikishini, shuningdek, konusning fotoreseptorlari hujayralarining javobini buzishi mumkin. Retinit pigmentozasining genetik merosi tufayli tashxisni aniqlashda bemorning oilaviy tarixi ham hisobga olinadi. Kamida 35 xil gen yoki lokuslar "sindromik bo'lmagan RP" ni keltirib chiqarishi ma'lum (bu boshqa kasallikning natijasi yoki kengroq sindromning bir qismi emas ) . RP mutatsiyasining ko'rsatkichlari DNK testi orqali aniqlanishi mumkin , bu klinik asosda mavjud: RLBP1 (autosomal retsessiv, Bothnia turi RP) RP1 (autosomal dominant, RP1) RHO (autosomal dominant, RP4) RDS (autosomal dominant, RP7) PRPF8 (autosomal dominant, RP13) PRPF3 (autosomal dominant, RP18) CRB1 (autosomal retsessiv, RP12) ABCA4 (autosomal retsessiv, RP19) RPE65 (autosomal retsessiv, RP20) [28] Boshqa barcha genlar (masalan, DHDDS ) uchun molekulyar genetik test faqat tadqiqot asosida mavjud. RP autosomal dominant , autosomal retsessiv , X-bog'langan yoki Y-bog'langan [29] tarzda meros bo'lishi mumkin . X-bog'langan RP retsessiv bo'lishi mumkin , asosan faqat erkaklarga ta'sir qiladi yoki dominant bo'lishi mumkin, erkaklar va ayollarga ta'sir qiladi, ammo erkaklar odatda engilroq ta'sir qiladi. Ayrim digenik (ikki gen tomonidan boshqariladigan) va mitoxondrial shakllar ham tasvirlangan.Genetika maslahati aniq tashxisga, har bir oilada merosxo'rlik usulini aniqlashga va molekulyar genetik tekshiruv natijalariga bog'liq. Davolash Hozirgi vaqtda pigmentli retinitning davosi yo'q, ammo hozirda turli istiqbolli davolash usullarining samaradorligi va xavfsizligi baholanmoqda. A vitamini, DHA , NAC va lutein kabi turli xil qo'shimchalarning kasallikning rivojlanishini kechiktirishda samaradorligi hal qilinmagan, ammo istiqbolli davolash usuli bo'lib qolmoqda. Optik protez asboblari, gen terapiyasi mexanizmlari va retinal varaq transplantatsiyasini o'rganuvchi klinik tadqiqotlar retinit pigmentozali bemorlarda ko'rishni qisman tiklash bo'yicha faol tadqiqot yo'nalishlari hisoblanadi. Kasallikning to'xtab qolishi Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kunlik 15000 IU (4,5 mg ga ekvivalent) vitamin A palmitat iste'mol qilish bilan novda fotoreseptorlari degeneratsiyasi kechikishi ; Shunday qilib, ba'zi bemorlarda kasallikning rivojlanishini to'xtatadi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, A vitaminining to'g'ri qo'shilishi kasallikning ma'lum bosqichlarida ba'zi bemorlarda ko'rlikni 10 yilgacha (10% yo'qotishni 8,3% gacha kamaytirish orqali) kechiktirishi mumkin. Gen terapiyasi Gen terapiyasi tadqiqotlarining maqsadi retinit pigmentoza fenotipi bilan bog'liq mutant genlarni ifodalovchi retinal hujayralarni genning sog'lom shakllari bilan virusli ravishda to'ldirishdir; Shunday qilib, kiritilgan sog'lom gen bilan bog'liq ko'rsatmalarga javoban retinal fotoreseptor hujayralarining ta'mirlanishi va to'g'ri ishlashiga imkon beradi. LCA2 retinitis pigmentoza fenotipini ifodalovchi sog'lom RPE65 genining retinaga kiritilishini o'rganuvchi klinik tadqiqotlar ko'rishning oddiy yaxshilanishini o'lchadi; ammo, retinal fotoreseptorlarning degradatsiyasi kasallik bilan bog'liq tezlikda davom etdi. [42] Ehtimol, gen terapiyasi sog'lom retinal hujayralarni saqlab qolishi mumkin, shu bilan birga allaqachon kasal bo'lgan fotoreseptor hujayralarida to'plangan zararni tiklay olmaydi.[32] Gen terapiyasiga javobfotoreseptorlarning qisqarishi eng qisqa davom etadigan yosh bemorlarga nazariy jihatdan foyda keltiradi; Shunday qilib, sog'lom kiritilgan gen orqali hujayrani qutqarishning yuqori ehtimoli bilan bog'liq Tadqiqot Kelajakdagi muolajalar retinal transplantatsiya , sun'iy retinal implantlar , gen terapiyasi , ildiz hujayralari , ozuqaviy qo'shimchalar va / yoki dori terapiyasini o'z ichiga olishi mumkin .2012 yil: Mayami universitetining Bascom Palmer Ko'z instituti olimlari ko'zlarga mezensefalik astrositlardan kelib chiqqan neyrotrofik omil ( MANF ) kiritilganda hayvon modelidagi fotoreseptorlarning himoyasini ko'rsatadigan ma'lumotlarni taqdim etdi . Berkli Kaliforniya universiteti tadqiqotchilari shikastlangan tayoq va konus hujayralari boʻlgan hayvonlarda retinal ganglion hujayralarini faollashtiruvchi “fotoswitch” yordamida koʻr sichqonlarning koʻrish qobiliyatini tiklashga muvaffaq boʻldi. 2015: Bakondi va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. Cedars-Sinai tibbiyot markazida CRISPR / Cas9 retinitis pigmentozaning autosomal dominant shakli kalamushlarni davolash uchun ishlatilishi mumkinligini ko'rsatdi . Tadqiqotchilar ikkita molekula, novdadan olingan konusning hayotiylik omili (RdCVF) va Nrf2 , retinitis pigmentoza sichqoncha modellarida konusning fotoreseptorlarini himoya qilishi mumkinligini aniqladilar. 2016: RetroSense Therapeutics bir nechta ko'r odamlarning (retinit pigmentozasi bo'lgan) ko'zlariga nurga sezgir suv o'tlaridan DNK bilan viruslarni kiritishni maqsad qilgan. Muvaffaqiyatli bo'lsa, ular qora va oq rangda ko'rishlari mumkin. [2017 yilda FDA biallelik RPE65 mutatsiyasi bilan bog'liq retinal distrofiya bilan kasallangan odamlarni davolash uchun voretigen neparvovec gen terapiyasini tasdiqladi. 2020-yilda adabiyotlarni ko‘rib chiqish transkorneal elektr stimulyatsiyasi deb nomlangan eksperimental terapevtik texnikani o‘sha paytda mavjud bo‘lgan dalillarga asoslanib, retinit pigmentozasida “ehtimol samarali” (B darajasi) deb baholadi. [2021 yilda inson bemorida kanalrhodopsin oqsilining optogenetik qo'llanilishi faqat bitta bemorning seriyasida funktsional bo'lmagan ko'rishning qisman tiklanishi haqida xabar berilgan. Ular vizual yaxshilanishni o'lchash uchun standart protokoldan foydalanmadilar, lekin o'zlarining mezonlarini yaratdilar. [65] Ishlatilgan yangi alg kanalrodopsinning tasodifiy kashfiyoti 1000 ta o'simlik genomi loyihasidan kelib chiqdi . Yüklə 1,26 Mb. Dostları ilə paylaş:
|