Pathogenesis and Treatment of Hepatorenal



Yüklə 401,11 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə1/4
tarix16.02.2017
ölçüsü401,11 Kb.
#8607
  1   2   3   4

Pathogenesis and Treatment of Hepatorenal

Syndrome


Vicente Arroyo, M.D.,

1

Javier Fernandez, M.D.,



1

and Pere Gine`s, M.D.

1

ABSTRACT


Hepatorenal syndrome (HRS) is a functional renal failure that frequently develops

in patients with advanced cirrhosis and severe impairment in systemic circulatory function.

Traditionally it has been considered to be the consequence of a progression of the

splanchnic arterial vasodilation occurring in these patients. However, recent data indicate

that a reduction in cardiac output also plays a significant role. There are two different types

of HRS. Type-2 HRS consists of a moderate and steady or slowly progressive renal failure.

It represents the extreme expression of the circulatory dysfunction that spontaneously

develops in patients with cirrhosis. The main clinical problem in these patients is refractory

ascites. Type-1 HRS is a rapidly progressive acute renal failure that frequently develops in

closed temporal relationship with a precipitating event, commonly spontaneous bacterial

peritonitis. In addition to renal failure, patients with type-1 HRS present deterioration in

the function of other organs, including the heart, brain, liver, and adrenal glands. Type-1

HRS is the complication of cirrhosis associated with the worst prognosis. However,

effective treatments of HRS (vasoconstrictors associated with intravenous albumin, trans-

jugular intrahepatic portacaval shunt, albumin dialysis) that can improve survival have

recently been introduced.

KEYWORDS:

Cirrhosis, type-1 HRS, type-2 HRS, pharmacological treatment,

transjugular intrahepatic portacaval shunt, extracorporeal albumin dialysis

CONCEPT


Hepatorenal syndrome (HRS) is a common problem in

patients with advanced cirrhosis and ascites. The annual

incidence of HRS in patients with cirrhosis and ascites

has been estimated as 8%. It is characterized by an

intense renal vasoconstriction, which leads to very low

renal perfusion and glomerular filtration rate (GRF).

The renal ability to excrete sodium and free water is also

severely reduced and most patients present dilutional

hyponatremia.

1–3


Renal histology shows no lesions suf-

ficient to justify the impairment in renal function. HRS

occurs in the setting of a severe circulatory dysfunction

characterized by arterial hypotension and intense stim-

ulation of the renin-angiotensin system, sympathetic

nervous system, and antidiuretic hormone. It has been

classically considered to be the consequence of an arterial

vasodilation in the splanchnic circulation (peripheral

arterial vasodilation hypothesis). However, recent data

indicate that a reduction in cardiac output also plays a

significant role. Cirrhotic patients with ascites, increased

activity of the renin-angiotensin and sympathetic nerv-

ous systems, and intense sodium retention and those

with dilutional hyponatremia are predisposed to develop

HRS. This syndrome may develop spontaneously or be

1

Liver Unit, Institute of Digestive and Metabolic Diseases, CIBER-



EHD, Hospital Clinic, University of Barcelona, Spain.

Address for correspondence and reprint requests: Vicente Arroyo,

M.D., Liver Unit, Institute of Digestive and Metabolic Diseases,

Hospital Clinic, University of Barcelona, Villarroel 170, 08036

Barcelona, Spain (e-mail: varroyo@clinic.ub.es).

Complications of Cirrhosis; Guest Editor, Pere Gine`s, M.D.

Semin Liver Dis 2008;28:81–95. Copyright # 2008 by Thieme

Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001,

USA. Tel: +1(212) 584-4662.

DOI 10.1055/s-2008-1040323. ISSN 0272-8087.

81


precipitated by factors that induce renal hypoperfusion.

Bacterial infections, especially spontaneous bacterial

peritonitis (SBP), are by far the most frequent precip-

itating causes of HRS. Due to the functional nature of

renal failure, there is no specific diagnostic marker for

HRS.


2,4,5

Thus, diagnosis relies on the exclusion of

other causes of renal insufficiency.

6

There are two different types of HRS. Type-2



HRS consists of a moderate and steady functional renal

failure. It represents the extreme expression of the

circulatory dysfunction that spontaneously develops in

patients with cirrhosis. The main clinical problem in

these patients is refractory ascites. In contrast, type-1

HRS is a rapidly progressive acute renal failure that

frequently develops in close temporal relationship with a

precipitating event and occurs in the setting of deterio-

ration in the function of other organs, including the

heart, the brain, the liver, and possibly the adrenal

glands. Type-1 HRS is the complication of cirrhosis

associated with the worst prognosis and, for many years,

it has been considered as a terminal event of the disease.

However, effective treatments of type-1 HRS have been

introduced recently. These treatments improve survival

and make it possible for a significant number of patients

to arrive to liver transplantation. The current article offers

a review of the pathogenesis, clinical aspects, prevention,

and treatment of type-1 and type-2 HRS. The reader

interested in this topic should consult other reviews

published recently,

7,8


as well as the reports of two

consensus conferences on HRS organized by the Inter-

national Ascitis Club in Chicago and San Francisco.

9,10


CLINICAL ASPECTS

Diagnosis of Renal Failure in Cirrhosis

The first step in the diagnosis of HRS is the demon-

stration of a reduced GFR, and this is not easy in

advanced cirrhosis. The muscle mass, and therefore,

the release of creatinine, is reduced in these patients

and they may present normal or only moderately in-

creased serum creatinine concentration in the setting of a

very low GFR. Similarly, urea is synthesized by the liver

and may be reduced as a consequence of hepatic insuffi-

ciency. Therefore, false-negative diagnosis of HRS is

relatively common.

11–13

There is consensus to establish



the diagnosis of HRS when serum creatinine has risen

above 1.5 mg/dL.

9,10

A creatinine clearance of less than



40 mL/min, which was also a criteria for the diagnosis of

renal failure in cirrhosis (Table 1),

9

has been excluded



because errors in the urine collection may lead to high

rate of false-positive diagnosis. The second step is the

differentiation of HRS from other types of renal failure.

For many years this was based on the traditional param-

eters used to differentiate functional renal failure from

acute tubular necrosis (urine volume, urine sodium

concentration, and urine-to-plasma osmolality ratio).

However, acute tubular necrosis in patients with cir-

rhosis and ascites usually courses with oliguria, low urine

sodium concentration, and urine osmolality greater than

plasma osmolality.

14

On the contrary, relatively high



urinary sodium concentration has been observed in

patients with HRS and high serum bilirubin.

15

Based


on these data, these parameters have been removed from

the diagnostic criteria of HRS (Table 2).

10

Because of the lack of specific tests, diagnosis of



HRS is based on the exclusion of other disorders that can

cause renal failure in cirrhosis (Tables 1 and 2).

9,10

Acute


renal failure of pre-renal origin due to renal (diuretics) or

extrarenal fluid losses should be investigated. If renal

failure is secondary to volume depletion, renal function

improves rapidly after volume expansion, whereas no

improvement occurs in HRS. Even if there is no history

of fluid losses, renal function should be assessed after

diuretic withdrawal and volume expansion to rule out

any subtle reduction in plasma volume as the cause of

renal failure. The diagnostic criteria of HRS proposed by

the International Ascites Club in San Francisco in 2005

consider that volume replacement should be performed

with I.V. albumin (1 g/kg body weight up to a maximum

of 100 g), rather than with saline.

10

This proposal is



Table 1 International Ascites Club’s Diagnostic Criteria

of HRS*


Major criteria



Chronic or acute liver disease with advanced hepatic failure



and portal hypertension



Low glomerular filtration rate, as indicated by serum



creatinine of > 1.5 mg/dL or 24-hr creatinine clearance

< 40 mL/min



Absence of shock, ongoing bacterial infection, and current



or recent treatment with nephrotoxic drugs; absence of

gastrointestinal fluid losses (repeated vomiting or intense

diarrhea) or renal fluid losses (weight loss > 500 g/day for

several days in patients with ascites without peripheral

edema or 1000 g/day in patients with peripheral edema)



No sustained improvement in renal function (decrease in



serum creatinine to 1.5 mg/dL or less or increase in

creatinine clearance to 40 mL/min or more) following diuretic

withdrawal and expansion of plasma volume with 1.5 L of

isotonic saline



Proteinuria < 500 mg/day and no ultrasonographic evidence



of obstructive uropathy or parenchymal renal disease

Additional criteria



Urine volume < 500 mL/day





Urine sodium < 10 mEq/L



Urine osmolality greater than plasma osmolality





Urine red blood cells < 50 per high-power field



Serum sodium concentration < 130 mEq/L



*Arroyo V, Gine`s P, Gerbes A, et al. Definition and diagnostic criteria

of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis.

Hepatology 1996;23:164–176.

82

SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 1



2008

based on a randomized study showing that albumin is

more effective as plasma expander than a saline solution

of hydroxyethyl starch in patients with SBP.

16

The



presence of shock before the onset of renal failure points

toward the diagnosis of acute tubular necrosis. On the

other hand, cirrhotic patients with infections may de-

velop transient renal failure, which resolves after reso-

lution of the infection. This occurs in approximately one

third of patients.

17,18

Therefore, HRS in cirrhotic pa-



tients with bacterial infections should be diagnosed in

patients without septic shock and only if renal failure

does not improve following antibiotic administration.

Complete resolution of the infection, which was re-

quired for the diagnosis of HRS in the initial proposal

by the International Ascites Club in 1996 (Table 1),

9

is

no longer accepted because it may delay the initiation



of treatment with vasoconstrictors and albumin.

10

Cirrhotic patients are predisposed to develop renal fail-



ure in the setting of treatments with aminoglycosides,

19

nonsteroidal anti-inflammatory drugs,



20

and vasodila-

tors (renin-angiotensin system inhibitors, prazosin,

nitrates).

21

Therefore, treatment with these drugs in



the days preceding the diagnosis of renal failure should

be ruled out. Finally, patients with cirrhosis can develop

renal failure due to intrinsic renal diseases, particularly

glomerulonephritis in patients with hepatitis B or C

(deposition of immunocomplexes) or with alcoholic

cirrhosis (deposition of IgA). These cases can be recog-

nized by the presence of proteinuria, hematuria or both,

or abnormal renal ultrasonography (small irregular

kidneys with abnormal echostructure).

Type-1 and Type-2 HRS: Clinical Characteristics

and Prognosis

As indicated previously, there are two types of

HRS.

9,10


Type-1 HRS consists of a severe and rapidly

progressive renal failure, which has been defined as

doubling of serum creatinine reaching a level greater

than 2.5 mg/dL in less than 2 weeks. Although type-1

HRS may arise spontaneously, it frequently occurs in

close relationship with a precipitating factor, such as

severe bacterial infection, mainly SBP, gastrointestinal

hemorrhage, major surgical procedure, or acute hep-

atitis superimposed to cirrhosis. The association of

HRS, SBP, and other bacterial infections has been

carefully investigated.

17,18,22–24

Type-1 HRS develops

in $25% of patients with SBP despite a rapid reso-

lution of the infection with non-nephrotoxic antibi-

otics. Patients with severe circulatory dysfunction prior

to infection or intense inflammatory response (high

concentration of polymorphonuclear leukocytes in as-

citic fluid and high cytokine levels in plasma and

ascitic fluid) are prone to develop type-1 HRS after

the infection. In addition to renal failure, patients with

type-1 HRS induced by SBP show signs and symp-

toms of rapid and severe deterioration of liver function

(jaundice, coagulopathy, and hepatic encephalopathy)

and circulatory function (arterial hypotension, very

high plasma levels of renin and norepinephrine).

22–24

It is interesting to note that in contrast to SBP, sepsis



related to other types of infection in patients with

cirrhosis is rarely associated with type-1 HRS. In one

study, sepsis unrelated to SBP induced type-1 HRS

only in the setting of lack of response to antibiotics.

17

In most patients with sepsis unrelated to SBP re-



sponding to antibiotics, renal impairment, which was

also a frequent event, was reversible. In a second

study,

18

the prevalence of HRS was of 30% in patients



with SBP, of 19% in patients with severe acute urinary

tract infection, and of only 4% in patients with sepsis

of other origin. Interestingly enough, as in SBP, some

patients with severe urinary tract infection developed

type-1 HRS despite the resolution of the infection.

The mechanism for the higher frequency of HRS in

SBP as compared with other bacterial infections is

unknown. Without treatment, type-1 HRS is the

complication of cirrhosis with the poorest prognosis

with a median survival time after the onset of renal

failure of only 2 weeks (Fig. 1).

3

Type-2 HRS is characterized by a moderate



and slowly progressive renal failure (serum creatinine

lower than 2.5 mg/dL). Patients with type-2 HRS

show signs of liver failure and arterial hypotension but

to a lesser extent than patients with type-1 HRS. The

dominant clinical feature is severe ascites with poor

or no response to diuretics (a condition known as

refractory

ascites).

Patients

with


type-2

HRS


are predisposed to develop type-1 HRS following

infections or other precipitating events.

22–24

Median


survival of patients with type-2 HRS (6 months) is

worse than that of patients with nonazotemic cirrhosis

with ascites (Fig. 1).

25

Table 2 New Diagnostic Criteria of Hepatorenal



Syndrome in Cirrhosis*



Cirrhosis with ascites





Serum creatinine > 133 mmol/L (1.5 mg/dL)



No improvement of serum creatinine (decrease to a level of



  133 mmol/L) after at least 2 days with diuretic withdrawal

and volume expansion with albumin; the recommended dose

of albumin is 1 g/kg of body weight per day up to a maximum

of 100 g/day



Absence of shock





No current or recent treatment with nephrotoxic drugs



Absence of parenchymal kidney disease as indicated by



proteinuria > 500 mg/day, microhematuria (> 50 red blood

cells per high-power field), and/or abnormal renal

ultrasonography

*Salerno F, Gerbes A, Gine`s P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis,

prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut

2007;56:1310–1318.

PATHOGENESIS AND TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME/ARROYO ET AL

83


PATHOGENESIS OF HEPATORENAL

SYNDROME IN CIRRHOSIS

Renal Dysfunction in Cirrhosis Is Related to

Arterial Vasodilation: The ‘‘Classical Peripheral

Arterial Vasodilation Hypothesis’’

The development of portal hypertension in cirrhosis is

associated with arterial vasodilation in the splanchnic

circulation due to the local release of nitric oxide and

other vasodilatory substances.

26–29


According to the

‘‘peripheral arterial vasodilation hypothesis’’ (Fig. 2),

HRS would be the extreme expression of this splanchnic

arterial vasodilation, which would increase steadily

with the progression of the disease.

30

In the initial



phases of cirrhosis, the decrease in systemic vascular

resistance is compensated by the development of a

hyperdynamic circulation (increased heart rate and car-

diac output).

31–33

However, as the disease progresses and



arterial vasodilation increases, the hyperdynamic circu-

lation is insufficient to correct the effective arterial

hypovolemia (Fig. 2).

30

Arterial hypotension develops,



leading to the activation of high-pressure baroreceptors,

reflex stimulation of the renin-angiotensin and sympa-

thetic nervous systems, increase in arterial pressure to

normal or near-normal levels, sodium and water reten-

tion, and ascites formation. The stimulation of antidiu-

retic hormone occurs later during the course of the

disease. Patients then develop solute-free water reten-

tion and dilutional hyponatremia. At this stage of the

disease, the renin-angiotensin and sympathetic nervous

systems are markedly stimulated and arterial pressure is

critically dependent on the vascular effect of the sym-

pathetic nervous activity, angiotensin-II, and antidiuretic

hormone (vasopressin). Since the splanchnic circulation is

resistant to the effect of angiotensin-II, noradrenaline,

and vasopressin due to the local release of nitric oxide

and other vasodilators,

34,35

the maintenance of arterial



pressure is due to vasoconstriction in extrasplanchnic

vascular territories such as the kidneys, muscle, skin,

and brain.

36–39


HRS develops in the final phase of the

disease when there is an extreme deterioration in

effective arterial blood volume and severe arterial hy-

potension. The homeostatic stimulation of the renin-

angiotensin system, the sympathetic nervous system,

and antidiuretic hormone is very intense leading to

renal vasoconstriction and marked decrease in renal

perfusion and GFR, azotemia, and increased serum

creatinine concentration.

Cardiac Dysfunction Is Also Important: The

‘‘Revised Peripheral Arterial Vasodilation

Hypothesis’’

Most hemodynamic studies in cirrhosis have been per-

formed in nonazotemic patients with and without as-

cites, and their findings have been extended to the entire

population of decompensated cirrhosis. Based on these

studies, it has been assumed that HRS develops in the

setting of a hyperdynamic circulation, with low periph-

eral vascular resistance due to the splanchnic arterial

vasodilation and high cardiac output. However, in the

few studies assessing cardiovascular function in patients

with HRS or refractory ascites (most of them with type-

2 HRS), cardiac output was found to be significantly

reduced compared with patients without HRS.

40,41

In

some cases cardiac output was even lower than in normal



subjects, suggesting that circulatory dysfunction associ-

ated with HRS is due not only to arterial vasodilation

but also to a decrease in cardiac function. Two studies by

Ruiz-del-Arbol et al support this idea.

42,43

Figure 1 Survival of patients with cirrhosis after the diagnosis of type-1 or type-2 HRS. HRS, hepatorenal syndrome.



84

SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 1

2008


In the first study,

42

systemic and hepatic hemo-



dynamics and the endogenous vasoactive systems were

measured in 23 cirrhotic patients with SBP at infection

diagnosis and after SBP resolution. Eight patients de-

veloped type-1 HRS. The remaining 15 patients did not

develop renal failure. Development of type-1 HRS was

associated with a significant decrease in mean arterial

pressure and a marked stimulation of the renin-angio-

tensin and sympathetic nervous systems, indicating a

severe impairment in effective arterial blood volume.

Peripheral vascular resistance did not change despite

the intense stimulation of these endogenous vasocon-

strictor systems, which is consistent with a progression of

the arterial vasodilation already present in these patients.

The most important result of the study, however, was the

observation of a marked decrease in cardiac output in all

cases. These changes were not observed in patients not

developing renal failure. Impairment in systemic hemo-

dynamics and type-1 HRS associated with SBP was,

therefore, clearly related to the simultaneous occurrence

of a decrease in cardiac output and an accentuation of the

arterial vasodilation. Patients who developed type-1

HRS showed significantly higher values of cytokines,

plasma renin activity, and sympathetic nervous activity

and lower cardiac output and glomerular filtration rate at

infection diagnosis than patients not developing renal

failure. These results confirm previous studies showing

that in patients with SBP the severity of the inflamma-

tory response and the degree of impairment of systemic

hemodynamics and renal function prior to the infection


Yüklə 401,11 Kb.

Dostları ilə paylaş:
  1   2   3   4




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin