Pediatri e noi viziuni în clasificarea artritei cronice juvenile ninel Revenco Catedra Pediatrie nr. 1 Usmf „Nicolae Testemiţanu”


Huxley R, Neil, A, Collins, R. Unravelling the fetal origins hypothesis: is there really an inverse association between birthweight and subsequent blood pressure?. Lancet 2002; 360:659



Yüklə 1,58 Mb.
səhifə2/14
tarix16.03.2017
ölçüsü1,58 Mb.
#11655
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14

Huxley R, Neil, A, Collins, R. Unravelling the fetal origins hypothesis: is there really an inverse association between birthweight and subsequent blood pressure?. Lancet 2002; 360:659.

  • Hoy W, Hughson, Bertram et al. Nephron number, hypertension, renal disease, and renal failure. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2557.


  • Hancox RJ, Milne BJ, Poulton R. Association between child and adolescent television viewing and adult health: a longitudinal birth cohort study. Lancet 2004; 364:257.

  • Hedley, AA, Ogden, CL, Johnson, CL, et al. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002. JAMA 2004; 291:2847.
  • Hemachandra AH, Howards PP, Schisterman EF, Klebanoff MA. Interaction between birth weight and postnatal growth does not increase risk for high blood pressure at age 7 years: results from the United States Collaborative Perinatal Project. Pediatr Res. 2005; 58: 1102.


  • Law CM, Shiell AW, Newsome CA et al. Fetal, Infant, and Childhood Growth and Adult Blood Pressure A Longitudinal Study From Birth to 22 Years of Age (Circulation. 2002;105:1088-1092.) 2002 American Heart Association

  • Lawlor DA, Najman, JM, Sterne, J, et al. Associations of parental, birth, and early life characteristics with systolic blood pressure at 5 years of age: findings from the Mater-University study of pregnancy and its outcomes. Circulation 2004; 110:2417.

  • Mzayek F., S. Hassig, R. Sherwin, J. Hughes, W. Chen, S. Srinivasan, and G. Berenson
    The Association of Birth Weight with Developmental Trends in Blood Pressure from Childhood through Mid-Adulthood: The Bogalusa Heart Study Am. J. Epidemiol., August 15, 2007; 166(4): 413 - 420.

  • Menezes A., Hallal P., Horta B., Size at Birth and Blood Pressure in Early Adolescence: A Prospective Birth Cohort Study Am. J. Epidemiol., March 15, 2007; 165(6): 611 - 616.

  • Mingfang Zhaoa, Xiao Ou Shua, Fan Jinb, Birthweight, childhood growth and hypertension in adulthood International Journal of Epidemiology 2002;31:1043-1051

  • Martin RM, Ness, AR, Gunnell, D, et al. Does breast-feeding in infancy lower blood pressure in childhood? The Avon LongituRRdinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Circulation 2004; 109:1259.

  • Muntner P, Cutler JA, et al. Trends in blood pressure among children and adolescents. JAMA 2004; 291:2107.

  • Paradis G, Lambert M, O'Loughlin J, et al. Blood pressure and adiposity in children and adolescents. Circulation 2004; 110:1832.

  • Reich A, Muller G, Gelbrich G, Obesity and blood pressure: results from the examination of 2365 schoolchildren in Germany. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27(12):1459–64.

  • Singhal A., Cole T. J., Fewtrell M., Kennedy K., Promotion of Faster Weight Gain in Infants Born Small for Gestational Age: Is There an Adverse Effect on Later Blood Pressure? Circulation, January 16, 2007; 115(2): 213 - 220.
  • Schreuder MF, Nyengaard JR, Fodor M, et al. Glomerular number and function are influenced by spontaneous and induced low birth weight in rats. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2913.


  • Singhal Atul,; Tim J. Cole,; Mary Fewtrell; Kathy Kennedy, Promotion of Faster Weight Gain in Infants Born Small for Gestational Age Is There an Adverse Effect on Later Blood Pressure? CLINICAL PERSPECTIVE Circulation. 2007;115:213-220

  • Stettler N, Stallings VA, Troxel AB, et al. Weight gain in the first week of life and overweight in adulthood: a cohort study of European American subjects fed infant formula. Circulation 2005; 111:1897.

  • Sorof JM, Lai D, Turner J, Poffenbarger T, Portman RJ. Overweight, ethnicity, and the prevalence of hypertension in school-aged children. Pediatrics 2004;113(3 Pt 1):475–482

  • Williams S, Poulton R. Birth size, growth, and blood pressure between the ages of 7 and 26 years: failure to support the fetal origins hypothesis. Am J Epidemiol. 2002; 155: 849–852.


    SEMNIFICAŢIA MODIFICĂRILOR INDICILOR HEMODINAMICI ÎN SINDROMUL DE INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ CRONICĂ LA COPII ŞI ADOLESCENŢI

    Victoria Grosu

    IMSP Institutul de Cardiologie, Catedra Pediatrie şi Neonatologie

    USMF „Nicolae Testemiţanu”
    Summary

    The significance of modification of hemodynamics indexes în

    children and adolescents with heart failure syndrome

    In this work are presented the results of the examination for 48 patients with heart failure syndrome in secondary arterial hypertension confirmed with the data of clinical and non-invasive examination. Along with mentioned, the evaluation of echocardiography parameters on therapy with ACE inhibitors and diuretics of 48 patients with heart failure syndrome.



    Rezumat

    În studiu sunt prezentate rezultatele examinării a 48 bolnavi cu sindrom de insuficienţă cardiacă cronică în hipertensiune arterială secundară confirmat prin metode clinice şi noninvazive. Sunt menţionate modificările evolutive ale parametrilor hemodinamici ecocardiografici sub tratamentul cu IECA II şi diuretice la bolnavii cu sindrom de insuficienţă cardiacă cronică.



    Introducere

    Maladiile cardiovasculare actualmente reprezintă una din cele mai răspândite patologii în structura mortalităţii generale. Mecanismul principal de dezvoltare a accidentelor fatale este progresiunea insuficienţei cardiace cronice, care se apreciază drept un indice de pronostic nefavorabil al oricărei maladii cardiovasculare. Mortalitatea în decursul unui an în acest grup de bolnavi în populaţia adultă se califică la o rată destul de înaltă, ceea ce depăşeşte mortalitatea de maladii oncologice [1]. Impactul dezvoltării maladiilor cardiovasculare la copil şi adultul tânăr este apreciat de declanşarea sindromului de insuficienţă cardiacă cronică care survine în urma oricărei patologii care interesează cordul. Dezvoltarea hipertensiunii arteriale secundare la vârsta de copil şi adolescent este actualmente o problemă care impune un abord socio-medical riguros, deoarece în studii clinice şi epidemiologice este stabilită cu certitudine legătura dintre sindromul de insulinorezistenţă, obezitate abdomenală, dislipoproteinemii şi hipertensiune arterială [3]. De rând cu aceasta IC aduce la invalidizare gravă şi limitarea dramatică a calităţii vieţii bolnavilor, ceea ce plasează această stare patologică în eşantionul problemelor de importaţă nu numai medicală ci şi social-economică. Raţionamentul pentru o abordare notorie a problemei de profilaxie a maladiilor cardiovasculare actualmente are o importanţă prioritară clinică. Modularea factorilor cu risc înalt cardiovascular constituie primordiul în rezolvarea problemelor mortalităţii prin maladii cardiovasculare şi constă în depistarea lor precoce şi identificarea celor mai importanţi începând de la vârsta de adolescent şi adultul tânăr [4,5].



    Scopul cercetării

    Estimarea modificărilor indicilor clinico-hemodinamici în sindromul de insuficienţă cardiacă la copii şi adolescenţi.



    Material şi metode

    Au fost cercetaţi indicii clinico-hemodinamici la 48 bolnavi (12 fete şi 36 băieţi) cu limite de vârstă 12-17 ani cu insuficienţă cardiacă clasa funcţională I-II NYHA în sindromul de hipertensiune arterială. Din comorbidităţi s-au apreciat pielonefrite cronice la 36 bolnavi, diabet zaharat tip I la 2 bolnavi, tiroidite autoimune la 12 bolnavi, gastroduodenite cronice la 24 bolnavi, pancreatite reactive la 16 bolnavi. Au fost examinaţi indicii antropometrici (IMC –indicele masei corporale), indicii biochimici ai serului sangvin şi parametrii hemodinamicii centrale prin investigaţii instrumentale. A fost inclus în studiu şi un grup de control care a numerotat 41 copii condiţionat sănătoşi (30 băieţi şi 11 fete), vârsta medie 14,6±0,4 ani.

    Din indicii biochimici în serul sangvin a fost apreciat nivelul concentraţional al ureei, creatininei plasmatice, acidului uric, glucozei, precum şi indicilor profilului lipidic ai serului sangvin - colesterolul total (Col), colesterolul lipoproteinelor cu densitate mare (HDL Col), colesterolul lipoproteinelor cu densitate mică (LDL Col). Probele biologice au fost preluate preprandial dimineaţa după cel puţin 12 ore de foame din vena cubitală pe fon de menţinere a unei diete hipolipemiante timp de 72 ore cu limitarea conţinutului de grăsimi de origine animalieră.

    Diagnosticul a fost confirmat conform unui protocol unic de examenare a bolnavilor care a inclus ECG în 12 derivaţii standard la electrocardiograful Cardiofax GEM (Japonia), EcoCG Doppler cartare color la aparatul “Aloka” SSD-2000 (Japonia), Rx toracelui după metoda standard cu aprecierea ICT, retinoscopia, urografia intravenoasă, USG organelor sistemului urinar.

    Aprecierea indicilor hemodinamicii centrale a pacienţilor incluşi în studiu s-a efectuat prin examenul ecocardiografic prin metoda de ecocardiografie Doppler transtoracică la aparatul“Aloka” SSD-2000 (Japonia). Investigaţia s-a efectuat în M-2D regim şi CW regim (Doppler cartare color). Examenul ecocardiografic s-a realizat în poziţia orizontală a bolnavului în decubit stâng după metoda clasică. Pentru obţinerea imaginilor s-a folosit poziţia parasternală prin spaţiul intercostal III-IV pe stânga sternului pe axa longitudinală şi pe cea scurtă al inimii şi prin poziţia apicală în regiunea şocului apexian. Pentru aprecierea diamentrelor VS s-au folosit imaginile video bicamerale şi patru camere apicale. Au fost analizaţi parametrii: diametrul telediastolic al ventriculului stâng - DTD VS, diametrul telesistolic al ventriculului stâng – DTSVS, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng – FEVS care a fost calculată după formula Тейхольц, precum şi gradientele de rehurgitare transvalvulară mitrală, tricuspidiană şi aortică.

    Nivelul TA a fost identificat conform recomandărilor Asociaţiei Cardiologilor pediatri ai Federaţiei Ruse din anul 2003. Analiza statistică a datelor s-a efectuat în baza programelor de statistică V5.11 Statsoft. Veridicitatea diferenţelor indicilor matematici a fost analizată conform criteriului t-Student. Statistic semnificative s-au considerat diferenţele p<0,05.



    Rezultate şi discuţii

    Caracteristica clinică a bolnavilor a inclus calificativele de vârstă, IMC, luând în consideraţie limitele de vârstă în grup s-a evidenţiat tabagismul, consumul de băuturi alcoolice, precum şi nivelele TAS şi TAD individual pentru fiecare bolnav. Au fost evaluate evenimentele din simptomatologia clinică, cum sunt acuzele bolnavilor la cardialgii, senzaţii de sufocare, cefalee, fatigabilitate, apariţia palpitaţiilor cardiace, dispneii, fatigabilităţii la efort fizic excesiv şi moderat.

    Analiza datelor antropometrice în grupul de studiu a notat estimarea indicelui masei corporale (IMC) care reprezintă un raport dintre - greutate în kg/ (înălţime în metri)². Este de menţionat că IMC nu este o măsură exactă în cazul copiilor în creştere. Aprecierea în fiecare caz în categoria copiilor şi adolescenţilor a IMC ne-a permis să evaluăm gradul individual de risc pentru morbiditate prin insuficienţă cardiacă în hipertensiunea arterială. Astfel, în grupul de studiu indicele masei corporale a fost estimat la nivelul IMC – 26,6±0,4 în mediu pe grup, ce a semnificat o limită inferioară a supraponderabilităţii. Caracteristica clinică a bolnavilor a fost prezentată de repartiţia semnelor clinice în grup (tabel). Repartiţia bolnavilor conform clasei funcţionale a insuficienţei cardiace a fost următoarea: clasa funcţională NYHA I s-a apreciat conform simptomatologiei clinice în 25% cazuri, clasa funcţională NYHA II –în 68% cazuri, clasa funcţională NYHA III – în 4,3% cazuri.

    Indicatorii funcţionali ai hemodinamicii au notat următoarele modificări: nivelul TAS a fost semnificativ majorat în grupul de studiu, precum şi TAD, fapt care a stat la baza confirmării diagnosticului clinic de rând cu examinările paraclinice efectuate. În mediu pe grup s-a apreciat majorarea FCC. Indicii hemodinamicii centrale apreciaţi prin examenul ecocardiografic au demonstrat o majorare semnificativă a DTDVS, precum şi o micşorare relativă a FEVS. Examenul Doppler transvalvular a permis a identifica o rehurgitare mitrală – de gradul I-II şi o rehurgitare tricuspidă gradul I-II. Tratamentul medicamentos aplicat a fost în funcţie de indicaţii clinice, vârstă şi masă corporală. În grupul de studiu au fost notate supravalori tensionale iniţial şi o modificare nesemnificativă a FCC. Modificările electrocardiografice au notat – în 87,5%

    cazuri (42 bolnavi) - ritm sinusal, la 4 bolnavi - ritm inferior din AD, bloc sinoatrial a fost determinat la 2 bolnavi, prezenţa tulburărilor de ritm şi conducere sub formă de extrasistolie supraventriculară şi ventriculară a fost determinată în total la 21 bolnavi. Tulburări ale proceselor de repolarizare în miocardul ventriculului stâng s-au apreciat în 87,5% (la 42 bolnavi), semne de hipertrofie a miocardului VS s-a constatat în 66,6% cazuri (32 bolnavi).

    În studii de specialitate a fost demonstrat că decesul prin maladii cardiovasculare se află în legătură directă cu indicii de contractilitate, în special cu indicele FE VS. La o scădere a FE VS mai jos de 45% moartea de cauză cardiovasculară sporeşte indiferent prin ce metodă a fost estimată FEVS [6,7]. Aprecierea FEVS prin metoda ecocardiografică prezintă un interes prin neinvazivitatea ei, lipsa de radiaţie ionizantă, o viteză înaltă şi o posibilitate largă de utilizare. După experţii ESC anume ecocardiografia reprezintă o metodă de elecţie pentru aprecierea funcţiei sistolice ale miocardului VS [2].



    Concluzii

    1.Studiul efectuat a demonstrat prezenţa dereglărilor parametrilor fiziologici ai hemodinamicii la copiii şi adolescenţii cu supravalori tensionale şi semne de insuficienţă cardiacă, fapt ce confirmă apariţia stărilor precoce de insuficienţă cardiacă congestivă.

    2. Astfel apreciarea funcţiei sistolice ale inimii trebuie să fie efectuată în cadrul fiecărui examen echocardiografic, indiferent de calitatea vizualizării care frecvent este cauza examenării dificile la copil. În acest sens drept criteriu obligatoriu este aprecierea FEVS, dar e de menţionat că fracţia de ejecţie a miocardului VS nu totdeauna reflectă în direct starea clinică a bolnavului.

    3. Estimarea FEVS este posibilă şi în cadrul unor examenări prin tehnologii avansate moderne cum sunt ventriculografia cu radionuclizi, examenul RMN sau angiografie, care la vârsta de copil şi adolescent sunt dificil de realizat din motivul unor indicaţii speciale şi dificultăţi tehnice.


    Tabel

    Caracteristica clinico-hemodinamică a bolnavilor incluşi în studiu

    Indicele

    Grupul de studiu

    Grupul de control

    Npts, n

    48

    41

    Vârsta, ani

    15,2±0,6

    14,6±0,4

    IMC,kg/m²

    26,6±0,4

    24,6±0,6

    ICC clasa funcţ I NYHA

    12

    -

    ICC clasa funcţ II NYHA

    34

    -

    ICC clasa funcţ III NYHA

    2

    -

    TAS,mmHg

    146±0,6

    112± 0,5**

    TAD,mm Hg

    93±0,4

    72±0,4**

    FCC,b/min

    94±0,6

    72±0,4**

    Ritm sinusal

    42

    39

    Ritm atrial inferior drept

    4

    2

    Bloc SA

    2

    -

    Extrasistolie s/ventriculară

    12

    -

    Extrasistolie ventriculară

    9

    -

    Tulburări de repolarizare în mioc VS

    42

    -

    Hipertrofie a mioc.VS

    32

    -

    Indicii hemodinamicii centrale conform datelor ecocardiografice







    DTDVS, cm

    6,2±0,2

    5,3±0,4**

    DTSVS, cm

    3,6±0,3

    2,9±0,2

    FEVS , % după Тейхольц

    52,8±3,2

    62±2,6

    Rehurgitare mitrală, gradul

    1,4±0,4

    1,1±0,3

    Rehurgitare tricuspidă,gradul

    1,3±0,2

    1,2±0,2

    Terapie medicamentoasă







    Inhibitori ACE (Berlipril, Captopril)

    32

    -

    Diuretice(Veroşpiron,Furosemid) în terapie combinată

    16

    -

    Notă: IMC – indicele masei corporale, TAS – tensiune arterială sistolică, TAD- tensiune arterială diastolică, FCC- frecvenţa contracţiilor cardiace, ICC – insuficienţă cardiacă cronică,

    DTDVS- diametrul telediastolic al ventriculului stâng, DTSVS – diametrul telesistolic al ventriculului stâng, FEVS – fracţia de ejecţie al ventriculului stâng, diferenţele statistic semnificative în raport cu indicatorii grupului de studiu - *p < 0,05, ** p < 0,01.


    Bibliografie

    1. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM et al ACC/AHA 2005 ghuideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines// Circulation, 2005, vol.112, p.1825-1852.

    2. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Comittee.J Hypertens., 2003;

    21:1011-1053.



    1. Ross RD. Medical management of chronic hearth failure in children. American Journal Cardiovascular Drugs 2001; 1(1):37-44.

    4. Rosenthal D , Chrisant MR , Edens E , International Society for Heart and Lung Transplantation: Practice guidelines for management of heart failure in children. J Heart Lung Transplant. 2004; 23:1313-33.

    5. Shaddy RE. In: Pediatric Heart failure: Medical management of chronic systolic left ventricular dysfunction in children. 2005 Taylor & Francis Group, pp589-619

    6. Skaner Y. Backlund L.,Montgomery H. Et. Al. General practitioners reasoning when considering the diagnosis heart failure: a think-aloud study. BMC Family Practice 2005; 6:4.

    7. Yu C.M., Lin H., Yang H. Et.al. Progression of systolic abnormalities inpatients with „isolated” diastolic heart faillure and diastolic dysfunction. Circulation 2002; 105: 1195-1201.




    ESTIMAREA PARAMETRILOR VARIABILITĂŢII RITMULUI CARDIAC LA BOLNAVII CU SINDROM DE INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ CRONICĂ

    Victoria Grosu

    Catedra Pediatrie şi Neonatologie USMF “Nicolae Testemiţanu”

    IMSP Institutul Cardiologie

    Summary

    Examination of parameters of 24-Hour heart rhythm

    variability in patients with heart failure

    In this work are presented the results of the examination for 58 patients with heart failure syndrome confirmed with the data of clinical and non-invasive examination. Along with mentioned, the evaluation of parameters of 24-Hour heart rhythm variability on therapy with Spironolactone and ACE inhibitors of 58 patients with heart failure syndrome.



    Rezumat

    În studiu sunt prezentate rezultatele examinării a 58 bolnavi cu sindrom de insuficienţă cardiacă cronică confirmat prin metode clinice şi noninvazive. Sunt menţionate modificările evolutive ale parametrilor variabilităţii ritmului cardiac în 24 ore sub tratamentul cu Spironolacton şi IECA II la bolnavii cu sindrom de insuficienţă cardiacă cronică.


    În ultimii ani în baza trialurilor multicentrice ce vizează rolul cheie ale sistemului renin-angiotensin-aldosteron în insuficienţa cardiacă cronică au fost obţinute rezultate remaracbile în ceea ce priveşte modularea neuroendocrină cu diverşi modulatori capabili să influienţeze componentele lui. La momentul actual sunt cunoscute câteva clase ale modulatorilor neurohormonali care îşi aduc contribuţia la această verigă patogenetică. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II (IECA II) lungă durată au ocupat primordiul în controlul activităţii angiotensinei II şi a aldosteronului, fapt ce a contribuit nu numai la ameliorarea statutului clinic al bolnavilor ci şi la prelungirea calitativă ale vieţii bolnavilor cu insuficienţă cardiacă cronică [1,4]. Însă în administrare de durată în baza datelor placebo controlate IECA II nu pot asigura un control adecvat al activităţii sistemului rennin-angiotensin-aldosteron chiar în cazul folosirii dozelor maximale [2,9]. Controlul adecvat al activităţii aldosteronului este evident deoarece acest neurohormon poate provoca o serie de efecte nedorite cu influienţă negativă asupra endoteliului [3,7,8], stimulând dezvoltarea fibrozei în celulele vasculare şi ale cordului [5], provocând astfel dereglări hidroelectrolitice, care aduc la apariţia tulburărilor de ritm cu risc vital şi moarte subită la bolnavii cu ICC [6].

    Este ştiut că la bolnavii cu ICC tulburările în funcţionalitatea sistemului nervos autonom sunt legate cu dereglările în activitatea sistemelor neurohormonale [12]. Un şir de lucrări clinice şi experimentale au relevat că componentele de bază ale sistemului rennin-angiotensin- aldosteron – angiotensin II şi aldosteronul influienţează negativ echillibrul sistemului nervos vegetativ, majorând activitatea sistemului simpatic şi inhibând sistemul parasimpatic atât la nivel central, cât şi la cel periferic, ceea ce poate influienţa negativ pronosticul bolnavilor cu ICC [15]. În studiul RALES pentru prima dată a fost constatat scăderea riscului de moarte la 30% bolnavi cu ICC la tratamentul de durată cu Spironolacton [18].

    Sindromul de ICC deseori se dezvoltă la bolnavii cu hipertensiune arterială frecvent secundară şi în acest caz se manifestă o sporire ale activităţii sistemului simpatic vegetativ cu stimulare în exces a inimii, vaselor (vasoconstricţie) şi rinichilor (majorarea reabsorbţiei natriului) [10]. În literatură rar sunt elucidate particularităţile modificărilor de structură şi funcţionalitate ale sistemului cardiovascular şi a stării indicilor variabilităţii ritmului cardiac (VRC) la bolnavii cu sindrom de ICC inclusiv în hipertensiune arterială secundară. Aceste date sunt deseori foarte controversate şi în acelaşi timp cercetarea modificărilor funcţionale ale variabilităţii ritmului cardiac la copii şi adolescenţi este încă subestimată în comparaţie cu cei adulţi [12,14]. Dar totodată patologia cardiovasculară determinată la adulţi îşi pune bazele anume în vârstele pediatrice.

    Variabiltatea ritmului cardiac este unul din markerii de estimare a prognozei la pacienţii cu ICC, iar sindromul de hipertensiune arterială la aceşti bolnavi este asociat cu riscul de creştere a ratei de morbiditate şi mortalitate.

    În acest context ne-am propus următorul scop al cercetării - estimarea parametrilor variabilităţii ritmului cardiac la bolnavii cu sindrom de insuficienţă cardiacă cronică aflaţi la tratament cu inhibitorul aldosteronei – Spironolacton în terapie combinată cu IECA II.


    Yüklə 1,58 Mb.

    Dostları ilə paylaş:
  • 1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14




    Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
    rəhbərliyinə müraciət

    gir | qeydiyyatdan keç
        Ana səhifə


    yükləyin