Bu gruptaki ilaçlar çizgili kasların artmış olan tonusunu SSS’ni etkilemek suretiyle azaltırlar ve böylece spazm halindeki kasların gevşemesini sağlarlar.
Çizgili kaslarda spazm oluşmasında:
İ)Kas ve iskelet hastalıklarında periferden gelen duyusal uyarı kalıbının bozulması veya
İİ)Bazı nörolojik hastalıklarda olduğu gibi, omurilikteki motornöronlar üzerinde etkili supraspinal kaynaklı eksitatör ve inhibitör tonuslar arasındaki dengenin bozulması rol oynar.
Sözkonusu ilaçlar, periferik refleks yayları üzerindeki veya supraspinal inici yolaklardaki sinapsları etkilemek suretiyle gevşeme yaparlar.
Santral etkili kas gevşeticilerin nöromüsküler kavşakta etkileri yoktur.
İnsanda mutad tedavi dozlarında verildiklerinde çizgili kaslarda güçsüzlük yapabilirler, fakat belirgin bir parezi ya da paralizi yapmazlar.
Bu grup ilaçlardan ilk bulunanlar olan mefenezin ve benzeri ilaçlar, omurilikte polisinaptik refleks yolları üzerindeki ara-nöronları inhibe ederek, fakat monosinaptik reflekslere dokunmaksızın, polisinaptik refleksleri deprese ederler.
Daha sonra bulunan benzodiazepin türevi ilaçlar ise her iki refleks türünü de deprese edebilirler.
Benzodiazepin türevi ilaçların anılan refleksler üzerindeki primer etkisi, birinci duyusal nöron aksonlarının uçlarında presinaptik inhibisyon yapan nöromodülatör olan GABA’nın etkinliğini artırmak şeklindedir.
Santral etkili kas gevşeticiler, fasilitatör retikülospinal ve vestibülospinal aksonlarla gama motor nöronlar arasındaki ara-nöronları bloke ederek spinal refleksler üzerindeki supraspinal fasilitasyonu ortadan kaldırırlar ve kas tonusunu azaltırlar.
Deserebre hayvanda rijiditeyi çözerler.
Supraspinal yolakların hiç olmazsa kısmen noradrenerjik aksonlardan oluştuğu ve bunların omurilikteki ucundan nörotransmiter olarak salıverilen noradrenalinin postsinaptik etkisini antagonize eden alfa-adrenerjik reseptör blokörlerinin (timoksamin gibi) ve fenotiazin türevi ilaçların da deserebrasyon rijiditesini çözdükleri saptanmıştır.
Kullanılış yerleri
Santral etkili kas gevşeticiler çizgili kasların bir bölümünün tonusunun artması ile karakterize olan, fakat farklı nedenlerden ileri gelen iki grup hastalığın tedavisinde kullanılırlar:
İ)Kas, eklem, bursa ve kemiklerin travma, iltihap, kireçlenme, tümör veya beslenme bozukluğu gibi çeşitli patolojik faktörler tarafından bozulması sonucu ya da periferik sinirlerin (omurları ilgilendiren bazı hastalıklarda veya tümöral hastalıklarda olduğu gibi)
baskı ve irritasyona maruz kalması sonucu oluşan kas-iskelet kaynaklı spazmlar: Bu durumda primer olarak veya çizgili kasın spazmı sonucu kaslarda ağrı gelişir.
İİ)Kortikospinal yolakların (yukarı motor nöronun) veya omuriliğin çeşitli tiplerdeki lezyonlarına bağlı nörolojik hastalıklarda ortaya çıkan çizgili kas spastisitesi: Bu durumda genellikle spinal refleksler üzerindeki supraspinal inhibitör-fasilitatör denge bozulmuştur.
Yukarıda belirtilen kas-iskelet kaynaklı spazmlarda ve kas spastisitelerinde belirli bir ilacın terapötik etkinliği farklı bulunabilir.
Diazepam ve diğer benzodiazepinler, baklofen, dantrolen ve tizanidin kas spastisitelerinde, birinci durumda olduğundan genellikle daha fazla etkilidirler.
Birinci durumda genellikle ağrının eşlik etmesi nedeniyle kas gevşetici ilaçlarla birlikte veya tek başına analjezik ilaç da kullanılır.
Bu gruptaki kas spazmlarına karşı, santral etkili kas gevşeticiler mutad dozda ağızdan verildiklerinde bazı karşılaştırmalı incelemelerde plasebodan veya analjezik ilaçlardan genellikle fazla etkili bulunmamışlardır.
Akut spazm hallerinde veya ortopedide kırık veya çıkıkların düzeltilmesinde, injeksiyonluk solüsyonu olanlar i.v. kullanılabilirler.
Sınıflandırma
Santral etkili kas gevşetici ilaçlar kimyasal yapılarına göre aşağıda belirtilen beş grupta toplanır:
1.Propandiol türevleri
Bunlardan bazıları gliserin türevleri olarak da kabul edilebilirler. Gliserinin fenolle yaptığı ester olan fenoksipropandiol’un deney hayvanlarında çizgili kasları gevşettiği eskiden beri bilinmektedir.
Metokarbamol
Yapısı bakımından mefenezin karbamata benzer.
Ekspektoran olan gliserilgayakolatın karbamik asid esteridir.
Bu yapı özelliği, ilacın vücuttaki biyotransformasyonunun yavaşlamasına ve etki süresinin uzamasına neden olur.
Ana bileşik olan gliserilgayakolatın daha kısa süren kas gevşetici etkisi vardır.
Metokarbamol, kas-iskelet kaynaklı çizgili kas spazmına karşı etkilidir.
Nörolojik bozukluklara bağlı olarak gelişen spastisitelerde kullanılması tavsiye edilmez.
Yan tesirleri mefenezininkilere benzer, fakat daha seyrek ve hafif olarak meydana gelir.
Nisbeten fazla görülen yan tesirleri, uyuşukluk, baş dönmesi, bulantı ve alerjik belirtilerdir.
Meprobamat
Hipnosedatif ilaçlar grubuna dahildir.
Sedatif etkisine ilave olarak kas gevşetici etkisi de vardır.
Kas gevşetici etki gücü orta derecededir.
2.Benzoksazol türevleri Klorzoksazon
Klorzoksazon, genellikle kas-iskelet kaynaklı çizgili kas spazmlarına karşı tek başına veya aspirin ya da benzeri analjezik bir ilaçla birlikte kullanılır.
Çocuklarda serebral paraliziye karşı bazı olgularda yararlı bulunmuştur.
Vücutta hızlı eliminasyona uğrayan bir ilaçtır.
Hepatotoksik etki potansiyeli vardır.
3.Benzodiazepinler Diazepam
Diazepam, vücutta yavaş metabolize edilmesi nedeniyle etki süresi uzun olan bir benzodiazepin türevi anksiyolitik ilaçtır ve kas gevşetici olarak da kullanılır.
Ayrıca belirgin antikonvülsan etkinlik de gösterir.
Diazepam, beyin ve omurilik hastalıklarında ortaya çıkan çizgili kas spastisitelerinin tedavisi amacıyla en sık kullanılan kas gevşetici ilaçtır.
Kas-iskelet kaynaklı kas spazmlarına karşı da etkilidir.
Benzodiazepinlerin omurilikteki ara-nöronlardan çok, onları kontrol eden supraspinal retiküler nöronları etkilemek suretiyle kaslardaki hipertoniyi azalttıkları ileri sürülmüştür.
Bu nöronlar üzerindeki depresan etkileri selektif değildir.
Bu nedenle diazepam, çizgili kas gevşemesi yapan dozlarda belirgin sedasyon yapar.
Klordiazepoksid
Çizgili kas hipertonilerinin tedavisi için kullanılabilen diğer bir uzun etki süreli benzodiazepin türevidir.
4.Çeşitli ilaçlar Tizanidin hidroklorür
Benzotiadiazol türevi yeni bir santral etkili kas gevşetici ilaçtır.
Esas olarak omurilik düzeyindeki polisinaptik yolakları inhibe ederek çizgili kas tonusunu azaltır.
Spinal ve supraspinal lezyonlara bağlı kas spastisitelerine karşı etkilidir.
Alfa-adrenerjik reseptörleri bloke edici etkinliği vardır.
Siklobenzaprin hidroklorür
Trisiklik amin türevi bir ilaçtır.
Kimyasal yapısı ve temel farmakolojik özellikleri bakımından imipramin, amitriptilin ve diğer trisiklik anti-depresan ilaçlara ve karbamazepine benzer.
Kas gevşemesi ile ilgili primer etkisinin supraspinal düzeyde olduğu ve omurilikteki alfa ve gama motornöronlar üzerindeki inici tonik deşarjları azaltmak suretiyle kaslardaki hipertoniyi azalttığı ileri sürülmüştür.
Deneysel incelemelerde midkoliküler deserebrasyon rijiditesini düzelttiği bulunmuştur.
Mefenoksalon ve metaksalon
Bu iki ilaç kimyasal yapıları bakımından birbirine benzer.
Metaksalon santral etkili kas gevşetici etki göstermekle beraber, sık olarak hepatotoksik etki yapması nedeniyle terkedilmiştir.
Fenprobamat
Santral kas gevşetici etkisi ve sedatif etkisi olan fenilpropanol türevi bir ilaçtır.
Kolşikozidin
Tiyo-metil türevidir.
İn vitro deneylerde GABA A reseptörleri üzerinde ve beyin sapında ve omurilikte ara nöronlar tarafından salıverilen inhibitör bir nöromediyatör olan glisinin etkilediği glisinerjik reseptörler üzerinde agonistik etki gösterir.
Kas spazmında rol alan omurilik motor nöronları bu şekilde inhibe etmek suretiyle çizgili kas spazmını azalttığı sanılmaktadır.
Kinin
Myotonia congenita’da gelişen krampları ve özellikle yaşlılarda görülen noktürnal (gece) kas kramplarını düzelttiği tesadüfen görülmüştür.
Bu durumlarda, motor sinir stimülasyonu sonucu çizgili kas liflerinde nöromüsküler plağın depolarizasyonu, lif boyunca yayılan ve çabuk sönen tek bir aksiyon potansiyeline değil, repetitif aksiyon potansiyeli dizilerine neden olur; bunun sonucu çizgili kas lifinde tetanus durumu ve kasın genelinde kramp meydana gelir.
Kinin, dekstro izomeri olan ve antiaritmik olarak kullanılan kinidin’in kalp hücrelerinde yaptığına benzer bir şekilde, çizgili kas membranını stabilize eder (lokal anestezik etki), refrakter periyodu uzatır ve aksiyon potansiyeli oluşma eşiğini yükseltir.
Böylece repetitif deşarjları önler.
Gerçekte, santral etkili bir kas gevşetici değildir.
5.Selektif etkili ilaçlar
Bu gruptaki ilaçlar santral sinir sisteminde yaygın depresyon yapmayan, sedatif etkileri zayıf olan veya hiç olmayan, GABA B reseptör agonisti baklofen ile çizgili kas hücresini özel bir mekanizma ile etkileyen dantrolen’dir.
Baklofen
SSS’nin en yaygın inhibitör nöromediyatörü olan GABA’nın lipofilik bir türevidir.
Kimyaca b-p-klorofenil-GABA’dır.
GABA sistemik olarak uygulandığında SSS’ne geçemediği halde, baklofen geçer.
Baklofen, SSS’de presinaptik GABA B reseptörleri aktive eder; böylece akso-aksonik sinapslarda presinaptik inhibisyonu güçlendirir.
Baklofen’in antispastisite etkisinin yerinin omurilik olduğu sanılmaktadır.
Bu ilacın diğer santral etkili kas gevşeticilerin çoğuna göre önemli bir farkı, omurilikte hem mono- ve hem de polisinaptik refleksleri bloke etmesidir.
Bu etkisinin omurilikte primer aferent sinir uçlarından eksitatör bir nörotransmiterin (muhtemelen glutamat) salıverilmesini inhibe etmesine bağlı olduğu ileri sürülmüştür.
Elektrofizyolojik incelemeler baklofenin bu sinir uçlarını hiperpolarize ettiğini göstermiştir.
Eksitatör bir nöromediyatör olan P maddesinin baklofen tarafından antagonize edildiği saptanmıştır; fakat bu olayın spesifik bir antagonizma olmadığı sanılmaktadır.
Çizgili kaslarda hipertoninin baklofen tarafından düzeltilmesinde supraspinal etkisinin de rol oynadığı sanılmaktadır.
Beyinde dopaminerjik yolakların ucundan dopamin salıverilmesini inhibe eder.
Baklofen ilginç temel etkilerine rağmen, santral etkili kas gevşetici bir ilaç olarak kısıtlı indikasyonlarda yararlıdır.
Esas olarak multipl skleroz ve omurilik lezyonlarına bağlı diğer nörolojik hastalıklarda gelişen kronik spastisiteye karşı kullanılır.
İnme geçirmiş hastalarda olduğu gibi beyin lezyonlarına bağlı spastisiteye karşı veya ekstrapiramidal hastalıklarda ortaya çıkan rijiditeye karşı kullanılması tavsiye edilmez.
Kas-iskelet kaynaklı çizgili kas spazmlarına (romatizmal nitelikte olanlar dahil) karşı etkinliği fazla değildir.
Mesane eksternal sfinterinin spazmına bağlı idrar retansiyonunun tedavisinde yararlıdır.
Diğer ilaçlara (antasidler, nifedipin, benzodiazepinler, nöroleptikler ve amitriptilin gibi) cevap vermeyen hıçkırıkta etkili bulunmuştur.
Dantrolen
Çizgili kasları kas düzeyindeki primer etkisiyle gevşeten hidantoin türevi bir ilaçtır.
Kas son plağına ve kas hücre membranının diğer yerlerine etkisi yoktur; membran depolarizasyonunu bozmaz.
Çizgili kas hücresinin aksiyon potansiyelinde veya elektromyogramda değişiklik yapmaz.
Transvers tübül (T-tübül) membranına yayılan depolarizasyonun sarkoplazmik retikulumu etkilemesini (transvers tübül-sarkoplazmik retikulum kenetini) ve bunun sonucu sarkoplazmik retikulumdan Ca2+ salıverilmesini inhibe eder.
Myofibrillerin Ca2+’a duyarlığını değiştirmez.
Bu şekilde eksitasyon-kontraksiyon kenetinin bozulması bütün çizgili kaslarda gevşeme yapar.
Bu etkisi antikolinesteraz ilaçlar tarafından antagonize edilmez.
Dantrolen, beyin ve omurilik lezyonları nedeniyle oluşan nörolojik hastalıklardaki kronik spastisiteye karşı kullanılır.
Mesane eksternal sfinkter kasının spazmına bağlı idrar retansiyonunun tedavisi için de kullanılır.
Malign hipertermide de kullanılır.
Riluzol
Lateral amyotrofik sklerozlu hastalarda gelişen alt ve üst motornöronların harabiyetini geçici olarak yavaşlatır.
Gerçekte spazm çözücü değildir.
Adı geçen hastalıkta, glutamat NMDA reseptör antagonisti etkisiyle sağ kalımı uzatır, mekanik solunum ve trakeostomi gereğini geciktirir.
