Sinerjistik Antagonist



Yüklə 445 b.
tarix21.04.2017
ölçüsü445 b.





    • “Balans anestezi”
    • Analjezi
    • Amnezi Birçok ilaç uygulanır
    • Kas gevşemesi
    • Bilinç kaybı Yararlı etkileşme
    • OSS modülasyonu






    • Farmasötik etkileşme
    • Farmakokinetik etkileşme
    • Farmakodinamik etkileşme


    • Kimyasal inaktivasyon
    • nitrogliserinin + PVC
    • insulinin + plastik
    • heparin + protaminin terapötik
    • Fiziksel uyumsuzluk
    • venöz oklüzyon
    • venöz irritasyon
    • emboli
    • granülom
    • tiyopental-atrakuryum anaflaksi !!!


    • Kimyasal etkileşme
    • Halojenli anestezikler + kuru soda lime CO


İlacın

    • İlacın
    • Alınması (uptake)
    • Dağılımı (proteinlere bağlanma) reseptör düzeyinde ilaç
    • Metabolizması konsantrasyonu değişir
    • Atılması
    • Uptake
    • Adrenalin + LA
    • N2O (ikincil gaz etkisi) + volatil anestezik
    • Metoklopramid, diazepam absrobsiyonunu
    • Opioidler, ilaç absorpsiyonunu geciktirirler


Dağılım

    • Dağılım
    • Asit yapıdaki ilaçlar plazma albuminine
    • Bazik ilaçlar α1-asit glikoproteine bağlanır
    • Plazmada “serbest” ilaç fraksiyonu önem taşır
    • “Serbest” ilaç bölümünün artması
    •  Atılımda artma
    •  Hızlı distribüsyon ile tamponlanır


    • Proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlara dikkat edilmeli
    • Dağılım hacimleri düşüktür
    • Terapötik sınırları dardır
    • Örn.: Kumadin ve NSAİİ
    • Kumadin %90 pl. proteinlerine bağlanır (%10 serbest)
    • Kumadin + NSAİİ » » %60 proteinlere bağlanır;
    • %40 serbest
    • Dağılım hacmi büyük olan ilaçlarda böyle etkileşme göstermez
    • Örn.: Sirozda kürar dozu !!!


Metabolizma

    • Metabolizma
    • hepatik enzim ( CYP 450) indüksiyonu veya inhibisyonu
    • “CYP 3A4”
    • Sitokrom p450 enzimini etkileyen ilaçlar
    • İndükleyenler İnhibitörler
    • Antikonvülzanlar Antibiyotikler
    • Fenitoin Eritromisin
    • Karbamazepin Fluorokinolonlar
    • Rifampin Antiviral
    • Barbitüratlar Antifungaller
    • Etanol KKB
    • Sigara dumanı Antiasitler
    • Glukokortikoidler Grapefruit suyu


Hepatik ekstraksiyonu yüksek ilaçların klerensi

    • Hepatik ekstraksiyonu yüksek ilaçların klerensi
    • hepatik kan akımına dayanır
    • (sufentanil, fentanil, morfin, bupivakain, lidokain , verapamil, etomidat,
    • ketamin ve propofol)
    • Hepatik ekstraksiyonu düşük ilaçların klerensi
    • (örn.: diyazepam, lorazepam, tiyopental, metadon, fenitoin ve teofilin)
    • hepatik met. ve enzim aktivitesine bağımlıdır
    • Ekskresyon


Additif

    • Additif
    • Antagonistik
    • Supra-additif (Sinerjistik)
    • Doz-yanıt veya konsantrasyon – yanıt
    • eğrileri değişir


1. Additif etkileşme

    • 1. Additif etkileşme
    • “Etki mekanizmaları benzeyen ilaçlar arasında görülür”
  • İki benzodiyazepin, iki fentanil türevi ya da volatil

  • anestezik

  • Aminosteroid yapıda iki kas gevşetici (rokuronyum ve

  • vekuronyum)

  • Farklı kimyasal yapıdaki kas gevşeticiler sinerjistik

  • etkilidir

  • İki volatil anestezik / N2O arasında aditif etkileşme

  • Lidokain + etidokain veya tetrakain, SSS toksisitesi

  • aditif etkilidir



2. Antagonistik etkileşmeler

    • 2. Antagonistik etkileşmeler
    • Neostigmin
    • Nalokson
    • Flumazenil
    • İstenmeyen antagonistik etkileşmeler


3. Sinerjistik etkileşmeler

    • 3. Sinerjistik etkileşmeler
    • “Balans anestezi“
    • Opioid + NSAII
    • Nondepolarizan ajanlar + volatil
    • - Kaslara kan akımının artması
    • - Kas tonüsünün santral yolla depresse olması
    • - Nörotransmiter serbestleşmesinin azalması
    • - Kavşak sonu veya kas membran duyarlılığının
    • azalması
    • Aminosteroid + benzilizokinolon kas gevşeticiler
    • - Çoklu bağlanma alanları
    • Barbitürat + benzodiyazepinler


Otonom ganglion blokerleri (Trimetofan)

    • Otonom ganglion blokerleri (Trimetofan)
    • Kaslarda kan akımını azaltarak
    • Psödokolinesterazı inhibe ederek
    • Kavşak sonrası membran duyarlılığını
    • azaltarak
    • kas gevşeticilerin etkilerini artırır


Alfa-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar

    • Alfa-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar
    • α-2 agonistler- (klonidin ve deksmedetomidin)
    • Sedatif ve analjezik
    • Volatil anesteziklerin MAK değerlerini düşürür
    • Nöraksiyel enjeksiyon ile analjezik etki gösterir
    • Opioid yoksunluğu semptomlarını ortadan kaldırır
    • Rebound hipertansiyon şiddetli ve tedavisi güç olduğu için, perioperatif dönemde klonidin tedavisi sürdürülmelidir


Alfa-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar

    • Alfa-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar
    • α-2 agonistler- (deksmedetomidin)
    • Opioid analjezisini ve bnzd. etkilerini artırır
    • Halotan MAK’ını %100 düşürür
    • Presinaptik ve postsinaptik α2- adrenerjik
    • reseptörler ile etkileşerek santral sempatik
    • tonusü düşürürler


Peden CJ,The effect of intravenous dexmedetomidine

  • Peden CJ,The effect of intravenous dexmedetomidine

  • premedication on the dose requirement of propofol to

  • induce loss of consciousness in patients receiving alfentanil

  • Anaesthesia 2001



Beta-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar

    • Beta-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar
    • β–agonistler aritmilere ve hipertansiyona neden olabilir
    • Tokolititik etkili β2–agonist olan ritodrin gebelerde aritmi ve
    • pulmoner ödeme neden olabilir
    • β–antagonistler
    • Anestezikler ve KKB’lerine bağlı miyokardiyal
    • depresyonun abarmasına neden olabilir
    • Hepatik kan akımını azaltarak / enzim inhibisyonu ile ilaçların
    • hepatik klerensini azaltabilir
    • Propranolol lidokain pl. konsant. %30 artış
    • Naguib M, Drug Safe 1998


β–antagonistler

    • β–antagonistler
    • Propranolol, fentanilin pulmoner klerensini azaltabilir
  • Rejyonal anestezi uygulamalarında test dozlara

  • eklenen adrenaline bağlı taşikardiyi önler, HT’a

  • neden olur

  • β–blokerler, katekolaminlerin uygulanması ile

  • α-agonist etkilerin hakimiyetine neden olur

  • Perioperatif dönemde, KAH ve kan basıncında

  • artışları önler ve aritmi insidansını azaltır

  • KAH’da preoperatif atenolol uygulanması MI

  • insidansını azaltır

  • Stone J, Anesthesiology 1988

  • Mangano D, N Engl J Med 1996



Ca-kanal blokerleri

    • Ca-kanal blokerleri
    • Vazodilatasyon ile etki gösterirler
    • Miyokard depresyonu ve A-V iletinin uzaması
    • Kardiyovasküler depresyon, volatil anestezikler ve β–
    • blokerler ile artabilir
    • İnhalasyon ajanlarının MAK değerlerini düşürebilir
    • NMB’lerin etkilerini arttırırlar


Renin Anjiyotensin Sistem Antagonistleri ile ilgili öneriler (II)

    • Renin Anjiyotensin Sistem Antagonistleri ile ilgili öneriler (II)
    • ACEI ile uzun süreli tedavinin yararları bildirilmektedir
    • Tedavinin kesilince miyokard fonksiyon ve kan basıncı
    • günler- haftalar içerisinde başlangıç değerlerine döner
    • Tedavinin 1-2 gün süreyle kesilmesi sorun yaratmaz
    • ACEI’ler kesildiğinde, entübasyon ve ağrılı uyaranlara karşı
    • kan basıncında aşırı yükselmeler görülmez
    • Ameliyattan önce verilmesi nosiseptif uyarılara karşı
    • hipertansif yanıtları önleyemez
    • Colson P, Anest Analg 1999


Renin Anjiyotensin Sistem Antagonistleri ile ilgili öneriler (III)

    • Renin Anjiyotensin Sistem Antagonistleri ile ilgili öneriler (III)
    • SONUÇ; ACEI tedavisinin ameliyat gününe kadar
    • sürdürülmemesi tercih edilebilir !!!
    • Tedavi sürdürülmüş ise periop. dönemde sıvı replasmanı ve vazopressörler ile kan basıncı korunmalıdır


Vazodilatatörler

    • Vazodilatatörler
    • Anesteziklerin hipotansif etkilerini artırabilirler
    • (İsosorbit, Hidralazin ve Diazoxide)
    • KAH’ında refleks taşikardi olabilir
    • Nitrogliserin ve nitroprussid, NMB’un uzamasına neden
    • olabilir (kas kan akımını azaltarak)
    • Sildenafil ciddi hipotansiyona neden olacağı için
    • nitrogliserin ve nitroprussid gibi direkt etkili
    • vazodilatatörlerden kaçınılmalıdır
    • Yarılanma-ömrü 4 saat olduğu için elektif girişimlerde
    • anestezi sorun yaratmaz


Diüretikler

    • Diüretikler
    • Hipokalemi ve hipomagnezemi
    • Perioperatif aritmiler ve dijital entoksikasyonunu
    • Non-depolarizan NMB etkilerini artırabilir
    • Loop diüretikler (Etakrinik asit / furasemid)
    • -hipokalemi
    • -NM bileşkede direkt etkileri (??)
    • Non-depolarizan kas gevşeticilerin etkilerini artırır


Anti aritmik ajanlar

    • Anti aritmik ajanlar
    • Kinidin NMB’in etkilerini artırabilir
    • Bretilyum ve amiodaron,
    • bradikardi (atropine dirençli) + hipotansif etkileri
    • kardiyak debiyi düşürür
    • Amiodaron en az 29 gün yarılanma ömrüne sahiptir ve
    • farmakolojik etkileri kesilmesinden sonra 45 gün sürer
    • Anesteziden önce kesilmesinin yararı yoktur


    • Kardiyovasküler stimülanlar
    • Erken kontraksiyonlar nedeniyle (ritodrin);
    • Bronkospazm nedeniyle (terbutalin) β2 agonistler
    • taşiaritmiler veya ektopik atımlar ortaya çıkabilir


Lokal anestezikler

    • Lokal anestezikler
    • Epidural klorprokain, epidural aralığa uygulanan fentanil ve morfin analjezisinin süre ve şiddetinin azalmasına neden olur
    • ( kloramino-benzoik asit)
    • İV lidokain inhalasyon anesteziklerin MAK değerini azaltır
    • Lidokain farmasötik mekanizmalarla Propofol enjeksiyon ağrısını azaltır
    • - pH’ı azaltır
    • - serbest propofol konsant. azaltır


Opioidler ve hipnotik ajanlar

    • Opioidler ve hipnotik ajanlar
    • Opioidler inhalasyon ajanlarının MAK değerlerini azaltır
    • (örn.: yüksek fentanil dozları ile %0.3 izofluran)
    • İV anesteziklerin etkilerini sinerjistik olarak arttırırlar
    • Opioidler selektif SSS depresanıdırlar; ancak sedasyon sağlasalar da zayıf hipnotiklerdir
    • Opioidler ile bnzd. arasındaki sinerji, sedatif ve kardiyorespiratuvar depresyon için geçerlidir


Opioidler ve hipnotik ajanlar

    • Opioidler ve hipnotik ajanlar
    • Fentanil ve alfentanil tiyobarbitürat gereksinimini azalttır
    • Opioidler propofol etkilerini potansiyalize eder
    • Premedikasyonda uygulanan 100 µg fentanil indüksiyon süresi ve propofol gereksinimini azaltır
    • Propofol, alfentanil ve sufentanil met. inhibe eder
    • Opioidlerin plazma konst. artırır; alfentanil propofol plazma konst. artırır




Benzodiyazepinler ile hipnotikler

    • Benzodiyazepinler ile hipnotikler
    • Tiyopental –midazolam etkileşmesi; kombinasyonda her bir ajanın etkisi X 1.8
    • Propofol etkisi ile midazolam potansiyalize olur
    • Midazolam premedikasyonu
    • Anestezi indüksiyonu ve idamesinde daha az
    • tiyopental / propofol
    • Etkileşmenin derlenme üzerindeki etkileri ???


Opioidler ve Volatil Anestezikler

    • Opioidler ve Volatil Anestezikler
    • Opioidler doz ve konsantrasyona bağımlı olarak volatil anesteziklerin MAK değerlerini azaltır
    • Volatil anesteziklere opioid ilavesi derlenme dönemindeki deliryumu da baskılayabilir




Trisiklik antidepresanlar

    • Trisiklik antidepresanlar
    • Norepinefrin ve serotoninin geri alınımını presinaptik olarak inhibe ederler (Hipertansif krizler)
    • Nöbet eşiğini düşürürler; enfluran ile nöbetleri tetiklerler
    • Farklı derecelerde antikolinerjik etkileri vardır


Trisiklik antidepresanlar

    • Trisiklik antidepresanlar
    • Sempatikomimetikler uygulanırken dikkatli olunmalıdır
    • Yüksek dozlar, somnolans, miyokard depresyonu, özelllikle halotan ve pankuronyum ile birlikte aritmiler ve vazopressörlere karşı abarmış yanıtlara neden olur
    • (TCA ve tetrasiklik antidepresanları kullananlarda, norepinefrin
    • ve norepinefrin dolaşım üzerinde 2 ve 9 fazla etki gösteriri).
    • Kronik uygulamada TCA’ler ciddi aritmilere neden olmaz
    • Kronik kullanılan TCA’ların ameliyattan önce kesilmelerine gerek yoktur
    • Sprung J, Anesthesiology 1997




Selektif Serotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar)

    • Selektif Serotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar)
    • (sitalopram, sertralin, fluoksetin, fluvoksamin ve paroksetin)
    • Presinaptik serotonin geri alımını bloke ederler
    • Direkt etkileri serotonerjik etkilerin artması ile ilişkilidir
    • (Gastrointestinal bulgular, baş ağrısı, anoreksi, ajitasyon,
    • uykusuzluk ve kanama)
    • GI kanama riski, 3 kez artmıştır
    • SSRI’lar uygunsuz ADH (SIADH) salınması, serum hipoosmolalitesi ile ilişkilidirler


Selektif S erotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar)

    • Selektif S erotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar)
    • Meperidin, pentazosin ve tramadol ile birlikte kullanılması, MAOI da olduğu gibi serotonerjik sendroma neden olabilir


Selektif Serotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar)

    • Selektif Serotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar)
    • Serotonin sendromu:
    • mental durum (ajitasyon, konfüzyon, koma)
    • motor aktivite (hiperrefleksi, miyoklonus, rijidite)
    • otonom instabilite (diyaforez, hipertermi ve taşikardi)
    • “Perioperatif dönemde devam edilmelidir”
    • Ani kesilmeleri halinde, baş dönmesi, letarji, palpitasyon, gastrointestinal şikayetler, ÜSYE benzeri bulgular, uyku bozuklukları, anksiyete, ajitasyon


Monoamino oksidaz inhibitörleri (MAOI)

    • Monoamino oksidaz inhibitörleri (MAOI)
    • MAOI alan hastalara sempatik stimülanların uygulanması:
    • hipertansiyon, hiperpreksi, diyaforez, subaraknoid hemoraji
    • İndirekt vazopressörler ciddi hipertansiyon
    • Serotonerjik etkisi olan meperidin uygulanması
    • “eksitatör reaksiyonlar”
    • Opioid ve barbitüratlar depressif bir reaksiyon
    • MAOI’lerin elektif cerrahi girişimden 2 hafta önce kesilmeleri önerilmekteydi (irreversible).


Monoamino oksidaz inhibitörleri (MAOI)

    • Monoamino oksidaz inhibitörleri (MAOI)
    • “MAOI-emniyetli” anestezi ???
    • Son öneriler: (Reversibl olan MAOI’in kesilmesi ile öneriler farklıdır.)
    • Meperidin, pentazosin ve tramadol dışında kalan opioidlerin kullanılması
    • Hipertansiyonun direkt etkili vazodilatatörler ile sağaltımı
    • Hipotansiyonun sıvı, direkt etkili vazopressörler ile sağaltımı
    • Serotonin agonist ve antagonistlerinden kaçınılması


İştah kesiciler

    • İştah kesiciler
    • Sempatikomimetik etkili.
    • Fen-phen Serotonin tükenmesine neden olan amfetamin
    • + sempatikomimetik kombinasyonudur
    • 1977’de halotan ile dental anestezide bir hasta ölümü
    • Rejyonal anestezi uygulamasında ciddi hipotansiyon ve bradikardi
    • Öneri: ilacın anesteziden 2 hafta önce kesilmesi


Antiparkinsonyen ilaçlar - Levodopa (L-dopa)

    • Antiparkinsonyen ilaçlar - Levodopa (L-dopa)
    • Anestezi sırasında bu ilaçlara bağlı sorun beklenmez
    • Ortaya çıkan aritmiler β–blokerlerle tedavi edilebilir
    • Levodopanın kesilmesi toraks rijiditesine bağlı solutma sorunu yaratabilir
    • Sağaltım ameliyata kadar sürdürülmelidir
    • Selegeline (MAO tip-B inhibitörü) sempatikomimetiklerle ciddi etkileşme göstermez
    • Meperidin ile yaşamı tehdit eden reaksiyonlar ortaya çıkabilir


Lityum

    • Lityum
    • Lityum ekskresyonunu azaltan
    • Böbreklerde reabsorbsiyonunu arttıran
    • NSAİI, ACEI, tiyazid diüretikler ile toksisitesi artar
    • YÖ: 24-36 saat, pre-op 72 saat önce kesilmelidir
    • Kesilmesi withdrawal bulgularına neden olmaz
    • Parsiyel diabet insipidusa bağlı polidipsi ortaya çıkabilir
    • Tiroid hormonları, Na+, K+ ve kreatinin değerlendirilmelidir
    • Minor girişimlerde ilaç kesilmeyebilir
    • Li kas gevşeticiler ile etkileşebilir


Histamin H2 Reseptör Antagonistleri

    • Histamin H2 Reseptör Antagonistleri
    • Simetidin: Kc.de metabolize olan ilaçların klerensini azaltır
    • Hepatik kan akımının ve enzim aktivitesinin azalması
    • Bnzd., opioidler, lokal anestezikler, β–blokerler, teofilin ve antikonvülzan ilaçların kan düzeyleri artabilir
    • Bu etkileşmeleri ranitidin, famotidin, nizatidin ile bildirilmemiştir


Antiemetikler (= Metoklopramid)

    • Antiemetikler (= Metoklopramid)
    • Dopamin antagonistidir
    • Plazma kolinesterazı inhibe eder, Sch etkisi uzar
    • Tiyopental ve propofol dozlarını azaltır
    • Katekolamin serbestleşmesine neden olabilir
    • (MAOI kullanan veya feokromastomalı hastalarda kullanılması sakıncalıdır)
    • Metoklopramid ve ondansetronun hızlı İV uygulanması aritmilere neden olabilir


Diyet ve herbal ürünler

    • Diyet ve herbal ürünler
    • FDA onaylı değildir
    • St. John Wort antidepresan
    • - SSRI ve MAOI ile birlikte sakıncalı olabilir
    • - MAOI etkisi nedeniyle op.dan önce kesilmesi önerilir
    • Ekinasea: İmmun stimülan
    • - 8 hf.dan uzun süre kullanıldığında hepatoksik
    • Gingko, ginger, ginseng feverfew, sarmısak koagülasyon sistemi ile etkileşir
    • Valerian kökleri sedasyona neden olur
    • Kava bnzd.lerle sinerjistik etkili
    • Efedra (ma huang; herbal ecstasy) aritmi, HT, Mİ, psikoz ve nöbetler


Oral Hipoglisemikler

    • Oral Hipoglisemikler
    • Metformin (Glukofaj)
    • - YÖ < 6 saat
    • - Ameliyattan 24 saat önce kesilmelidir


Antibiyotikler

    • Antibiyotikler
    • Kas gevşetici etkilerin potansiyalize olması
    • Karaciğerde enzim inhibisyonu
    • Nefrotoksisite
    • Aminoglikozitler, penisilinler ile fiziksel olarak inaktive olurlar
    • Vankomisinin hızla uygulanması histamin deşarjı (“Red Man” sendromu) ve hipotansiyon
    • Klindamisin hızla uygulanması hipotansiyon ve kardiyovasküler kollaps


Antibiyotikler

    • Antibiyotikler
    • “Misin” grubu non-depolarizan kas gevşeticilerin
    • etkilerini artırır
    • Gentamisin uygulandığında TOF’un güvenilir değildir
    • A.glikozitlere bağlı abarmış kas gevşemesi İV Ca klorid
    • ile geri dönebilir
    • Linkomisin ve klindamisinde etkili değildir


Kemoterapötik ajanlar

    • Kemoterapötik ajanlar
    • Siklofosfamid
    • - psödokolinesterazı inhibe eder ve Sch etki süresini uzatır
    • Bleomisin
    • - pulmoner fibrozise neden olur
    • - anestezi altında yüksek FiO2 ARDS’i indükleyebilir
    • Doksarubisin
    • - kardiyomiyopatiye neden olabilir
    • - KKY yoksa anestezi altında iyi tolere edilir
    • Metotreksat
    • - mukozit ve miyelosupresyona neden olur


    • Kokain
    • Norepinefrin geri alınmasını inhibe eder; TCA’lara benzer
    • Kronik kullanım anestezi gereksinimini artırır
    • Alkol
    • Alkol bir anesteziktir
    • Uzun süreli kullanımı inhalasyon anesteziklerine gereksinimi artırır
  • Tütün

  • Pulmoner hasar

  • O2 taşıma kapasitesi 

  • Nikotin yamalar miyokardiyal iskemi indüksiyonu



  • “Doktorlar, çok az tanıdıkları ilaçları, daha az bildikleri hastalıklarda, hiç tanımadıkları hastalara uygularlar”

  • Voltaire



Kataloq: anestezi -> images -> dosya-yukle
dosya-yukle -> İlk uygulama Bier, 1899 spinal anestezi
dosya-yukle -> Homeostaz: Kanın dolaşımda sıvı halde kalmasını sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır. Homeostaz: Kanın dolaşımda sıvı halde kalmasını sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır
dosya-yukle -> İntraoperatif Monitörizasyon Dr. Leyla İyilikçi
dosya-yukle -> Anestezi Sİstemleri Dr. H. Tuba GÜNGÖR
dosya-yukle -> Teknik Özelliklerine göre solutma sistemleri
dosya-yukle -> Anesteziden derlenme: Anesteziden derlenme
dosya-yukle -> No fire department personnel responding to the fire blazing next door to your house. No fire department personnel responding to the fire blazing next door to your house
dosya-yukle -> Kan, organların perfüzyonunu sağlayan taşıyıcı, hareketli bir organdır. Kan, organların perfüzyonunu sağlayan taşıyıcı, hareketli bir organdır
dosya-yukle -> Posteriyor Fossa Tümör Cerrahisinin Potansiyel Risk ve Komplikasyonları

Yüklə 445 b.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə