Toksik hepatit prof. Dr. Sema aydoğdu ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Yüklə 39,56 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- KARACİĞERDE İLAÇ BİYOTRANSFORMASYONU
- KARACİĞER İLAÇ METABOLİZMASI: FAZ I VE FAZ II REAKSİYONLAR TOKSİK KARACİĞER HASARI ve SINIFLANDIRMA
- TOKSİK HEPATİTE NEDEN OLAN AJANLAR Asetaminofen
- Metranidazol - Ornidazol
- Diğer Ajanlar
- EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programı ve Toksik Hepatit
|
TOKSİK HEPATİT
Prof. Dr. Sema AYDOĞDU Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Karaciğer, biyolojik bir fabrika olarak, organizmada 100’den fazla fonksiyonu yönetmektedir. Sentez (protein, kolesterol, glikojen vb.), ekskresyon (safra atılımı) ve ilaç biyotranformasyonu (detoksifikasyon) başlıca ve en yaşamsal fonksiyonlarıdır. Detoksifikasyon amaçlı karaciğer ilaç metabolizması, organogenezin erken evrelerinde çalışmaya başlar ve gelişimini ancak adolesan döneminin sonunda tamamlar. Son çalışmalar farmakolojik transformasyonda immatürite, polimorfizm ve farklı karaciğer enzim aktiviteleri arasındaki denge bozukluğunun olumsuz etkiler oluşturarak hepatotoksisiteye neden olduğunu ortaya koymaktadır. TOKSİK HEPATİT Toksik hepatit veya başka bir deyişle ilaca bağlı karaciğer hastalığı genetik ve çevresel etmenler zemininde doza bağımlı veya idyosenkrazik olarak gelişen bir süreçtir. Giderek her iki durumda da immunolojik mekanizmalar devreye girmekte ve sonuçta akut veya kronik gidiş gösterebilen ve mortalite riski taşıyan bir karaciğer hastalığı ortaya çıkmaktadır. Toksik hepatit görülme sıklığı son 10 yılda giderek artmaktadır. Günümüzde hepatotoksik olarak saptanmış 600’den fazla ajanın bulunduğu bildirilmektedir. Çocukluk yaş grubunda, ilaç ve benzeri maddelerin kullanım azlığına paralel olarak, erişkinlere kıyasla, çok sık görülmeyen bir sorundur. KARACİĞERDE İLAÇ BİYOTRANSFORMASYONU İnsanda karaciğer ilaç metabolizması faz I ve faz II olarak sınıflandırılan enzim sistemleri ile yürütülmektedir. Bu sistemler lobül içinde en hipoksik bölge olan santral ven çevresindeki (zon 3) hepatositlerde yer almaktadır. Faz I enzimler oksidasyon-redüksiyon ve hidroliz gibi aktivasyon reaksiyonlarını yönetirler. Sonuçta serbest radikaller ve toksik kimyasallar ortaya çıkar. Bu fazda yaklaşık 50 sitokrom P450 izoenzimi çalışır ve en önemlisi CYP3A4 olarak bilinmektedir. Faz II enzimler ise sülfat, glukuronik asit, glutation, asetat ve glisinle konjugasyonları yöneterek detoksifikasyon reaksiyonları oluştururlar. Bu yolda glukuronidasyon temel detoksifikasyon reaksiyonudur. Bu fazda ana ilaç veya metabolitleri konjugasyon sonucu suda eriyebilir hale çevrilir ve safra veya idrar yoluyla atılır. Aktivasyon ve detoksifikasyon reaksiyonları arasındaki dengenin bozulması hepatotoksisiteye neden olmaktadır. Dengenin bozulmasında izoenzimin ekspresyon düzeyi, kişinin beslenme durumu, çok sayıda ilaç veya kimyasalın birlikte alınması ve viral enfeksiyonların neden olduğu immunmodulasyon gibi etmenler rol oynamaktadır. Faz I ve faz II izoenzimlerin intrauterin ve postnatal gelişim durumları, ekspresyon düzeyleri birbirinden farklıdır. Örneğin; CYP3A4 izoenziminin yenidoğan dönemindeki ekspresyonu yeterli olmadığından sisaprid yenidoğanlarda kardiyak toksisiteye neden olabilir. Bazı izoenzimler 1 yaşında, bazıları ise ancak 10 yaşında erişkin düzeylerine ulaşırlar. Son yıllarda faz III olarak adlandırılan yeni bir ilaç metabolizma yolundan söz edilmektedir. Bu yolda ilaç veya kimyasalların safraya veya sinusoidal dolaşıma taşınmasını sağlayan ‘’multidrug resistance protein’’ ve ‘’multidrug resistance-related proteins’’ yer almaktadır. KARACİĞER İLAÇ METABOLİZMASI: FAZ I VE FAZ II REAKSİYONLAR 
TOKSİK KARACİĞER HASARI ve SINIFLANDIRMA Karaciğer toksinleri intrensek ve fakültatif (idyosenkrazik) olmak üzere iki ana başlıkta ele alınmaktadır. İntrensek toksinler doza bağımlıdır, hayvan modeli vardır ve belli bir dozu alan her bireyde toksisite oluşur. Bu toksinler genellikle iş ortamında, çevrede veya ev kimyasallarında bulunur. Bu özellikte ilaç sayısı azdır. Başlıcaları antikanser ilaçlar ve asetaminofendir. Hepatotoksisite standart tedavi dozlarının üstüne çıkılmasıyla oluşur. İlaca bağlı karaciğer hasarlanmalarının en sık nedeni ise idyosenkrazik reaksiyonlardır. Önceden bilinemeyen ve doğrudan kişinin toleransı, faz I, faz II enzim ekspresyonları ile ilişkilidir. Bu reaksiyonlara bazen ateş, döküntü, eozinofili, lenfadenopati gibi hipersensitivite semptomları eşlik edebilir. Toksik etki doğrudan ilaca veya çoğunlukla metabolitlerine bağlıdır. İlaç veya metabolitler hücre içinde protein, lipid, DNA gibi yapılara bağlanarak haptenizasyon sürecine girerler ve yeni antijenlere dönüşürler. Ardından mitokondria, nukleus, endoplazmik retikulum gibi spesifik organelleri hedef alırlar. Mitokondria disfonksiyonu ile hücrede enerji metabolizması bozulur, hücre içi oksidatif stres ile aşırı miktarda reaktif oksijen radikalleri, peroksinitrit oluşur. Bu süreç glutation tükenmesi ve lipid peroksidasyonu ile sonuçlanır. İzleyen süreçte sitokrom P450 izoenzimlerinin devreye girmesi ile hücre içi oksidatif stres daha da artar ve hücre hasarı meydana gelir. Ayrıca safra tuzu pompalarının inhibisyonu safra asitlerinin birikimine, kolestaza ve apopitozda artışa neden olur. Kupffer hücreleri ve nötrofillerin aktivasyonu da sitotoksisiteye katkıda bulunur. Toksik metabolitlerin transkripsiyon faktörleri, gene ekspresyonu üzerindeki etkileri ile sitotoksik T hücreleri üzerinden bir immun atak başlatılır ve giderek sitotoksisiteye immun toksisite de eklenir. TOKSİK HEPATİTE NEDEN OLAN AJANLAR Asetaminofen Parasetamol (asetaminofen) tüm dünyada analjezik ve antipiretik olarak çok yaygın kullanılan ve tedavi dozlarında güvenli bir ilaçtır. Ancak doz aşımında ve özellikle kronik alkol kullanımı ve açlık zemininde yüksek mortalite riski taşıyan hepatotoksisiteye neden olur. USA ve UK’de ilaca bağlı karaciğer hastalıklarının en sık nedenidir ve akut karaciğer yetmezliğinin birincil nedenidir. Üzerinde çok çalışılmıştır ve toksik hepatit sürecinin anlaşılmasında büyük öneme sahiptir. Toksisite doza bağlıdır. Çocuklarda 150 mg/kg/gün, erişkinlerde 7-10 gr/gün dozlarda alınmasıyla hepatotoksisite oluşur. Asetaminofen karaciğerde glukuronik asit ve sülfatla konjugasyon sonucu toksik olmayan metabolitlere dönüşür ve idrarla atılır. Küçük bir kısmı CYP2E1 izoenzimi ile toksik metabolit N-asetil-p-benzoquinon-imin’e (NAPQI) dönüşür ve hepatik glutatyonla (GSH) detoksifiye edilir. Ancak alkol kullanımı varlığında veya aşırı dozda alınmasıyla GSH’nin aşırı tüketimi ve detoksifikasyon yollarının doygunluğu nedeni ile NAPQI miktarları artar ve toksik tablo oluşur. Aşırı doz alımından 12-15 saat sonrasına kadar tıbbi destek sağlanmazsa akut karaciğer yetmezliği ile öldürücü olabilir, karaciğer nakil gereksinimi doğabilir.
Bu grupta en sık hepatotosisiteye yol açan ajan penisilinaza dirençli bir penisilin türevi olan oksasilindir. Literatür verilerine göre; oksasilin ile hepatotoksisite %22 oranında saptanırken, nafsilinde %0, klindamisin ve diğer antibiyotiklerde %1.4 dolayındadır ve kolestatik tablo egemendir. Makrolit grubu antibiyotikler, penisilin, klavulanik asit intrahepatik kolestaza, sulfonamitler hepatite, nitrofurantoin kronik hepatite, tetrasiklinler ise mikrovesiküler yağlanmaya neden olabilirler. Sefalosporinler vitamin K bağımlı faktörler üzerine olumsuz etkileri ile hipoprotrombinemiye ve protrombin zamanında uzamaya yol açabilirler. Antitüberkuloz Ajanlar En sık hepatotoksisiteye neden olan ajanlar rifampisin ve izoniaziddir. Toksisite aminotransferazların artışı ile karakterizedir. Oflaksasin temelli rejimlerde hepatotoksisite görülme sıklığı çok düşüktür. 2000 yılında tüberkulozlu kronik karaciğer hastalarında yapılan bir çalışmaya göre; toksik etkiler rifampisin grubunda %27, oflaksasin grubunda ise %0 olarak saptanmıştır . Antikonvülzanlar İdyosenkrazik bir reaksiyon olarak antiepileptik hipersensitivite sendromuna neden olurlar. Bu tablo lenfositoz, eozinofili, lökositoz/lökopeni, sedimentasyon yüksekliği, hiperbilirubinemi, aminotransferaz artışı, nefrit, lenfadenopati ile karakterizedir ve akut karaciğer yetmezliği ile ölüme kadar gidebilir. Fenitoin, karbamazepin, valproat en sorumlu ajanlardır. Direk sitotoksisite ve hepatosit nekrozu yaparak da toksik tabloya neden olurlar. H2 Reseptör Blokerleri Simetidin, ranitidin ve famodine bağlı olarak irreversibl akut karaciğer hasarı ve kolestaz bildirilmektedir. Bu grubun diğer ilaçları da ciddi hepatoselüler hasar yaparak hepatotoksisiteye neden olurlar. Metranidazol - Ornidazol Sentetik nitroimidazol deriveleri, tedavi dozlarında kullanımı ile, akut kolestatik hepatit veya her kullanımda akut ataklara neden olan kronik hepatit şeklinde hepatotoksisiteye yol açabilirler. Akut karaciğer yetmezliği ile karaciğer nakline veya ölüme kadar giden tablolara neden olabilirler. Ülkemizde çok farklı endikasyonlarla yaygın olarak kullanılan bu ajanlara karşı dikkatli olmak zorundayız. Antineoplastik Ajanlar Kemoterapötikler tek veya kombinasyon halinde hipersensitivite reaksiyonlarına neden olarak veya direk sitopatik etki ile hepatotoksisiteye yol açarlar. Herbal Tedaviler Günümüzde bu ajanların kontrol dışı kullanımının toplumda giderek yaygınlaşması ile toksik hepatit bildirimlerinde de artış görülmektedir. Hepatotoksisite hepatit, kolestaz tablolarından fulminan yetmezlik, veno-oklüziv hastalık ve hatta kansere kadar geniş bir yelpazede karşımıza gelebilmektedir. Ectasy Ectasy ve diğer amfetamin derivelerine bağlı hepatotoksisite son yıllarda sıklıkla bildirilmektedir. Oluşan klinik tablo viral hepatite benzer ve kronik kullanımda yineleyen ataklarla karşımıza gelir. Doza bağlı olmaksızın immüno-alerjik tip hipersensitivite reaksiyonuna yol açarak hızla fulminan karaciğer yetmezliğine neden olabilir ve karaciğer nakil gereksinimi doğurabilirler. Vitaminler Günümüzde kullanımı giderek yaygınlaşan multivitamin preparatları içerdikleri yüksek doz A vitamini nedeni ile hepatotoksisteye neden olabilirler. Günlük 25.000-50.000 IU A vitamini alınması karaciğer enzimlerini yükseltirken, karaciğerde yıldızsı hücrelerin aktivasyonu ile ilerleyici fibrozise neden olabilir. Diğer Ajanlar Lipid düşürücü ajanlar statinler ve niasin karaciğerde yağlanmaya yol açabilir. Aynı etki yüksek doz steroid kullanımlarında da saptanmaktadır. Bu ajanların kullanımına ara verilmesi veya doz düşürülmesi süreci geri çevirebilir. İnflamatuvar bağırsak hastalıklarının temel ilacı sulfasalazin ölüme kadar varan toksik hepatit tablolarına neden olabilir.
Hiperaktivite-dikkat eksikliği sendromu tedavisinde kullanılan ilaçlar doğrudan steatohepatite veya obesiteye neden olarak steatoz oluşumuna yol açabilir. Erişkinlerin aksine çocuklarda kısıtlı endikasyonlarla kullanılan non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar, özellikle diklofenak ve sulindak enderde olsa idyosenkrazik reaksiyonlarla hepatotoksisiteye neden olabilir, fatal komplikasyonlara yol açabilir. Güçlü antiinflamatuvar ve analjezik ajan aspirin, asetaminofen gibi doza bağımlı, öngörülebilir toksik hepatit tablosu oluşturabilir. Günümüzde yaygın kullanılan antidepresanlar, anestezi pratiğinin önemli bir ajanı propofol toksik hepatit etiyolojisinde yer alan önemli ilaçlardır. TOKSİK HEPATİT ve TEDAVİ Tedavide ana prensip hepatotoksisite oluşturan ajanın kullanımına derhal son verilmesi ve destek tedavilerinin uygulanmasıdır. Bu şekilde çoğu toksik tablo kendiliğinden düzelir. Steroid kullanımı çok tartışmalı olmakla birlikte immün kökenli süreçlerde önerilmektedir. Özgün antidot kullanımı ne yazık ki çok az durumda olasıdır. Bu açıdan en etkin antidot asetaminofen toksisitesinde kullanılan N-asetil sisteindir. Valproat toksisitesinde ilaca bağlı karnitin yetersizliği nedeni ile L-karnitin kullanımı büyük yarar sağlamaktadır. Akut karaciğer yetmezliğinin geliştiği durumlarda kadavra veya canlı vericili karaciğer nakli yaşam kurtarıcı bir tedavi yöntemi olarak gündeme alınmalıdır. EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programı ve Toksik Hepatit Bu programda Mart 1997-Nisan 2008 yılları arasında kadavra (n=56) ve canlı vericili segmental (n=79) karaciğer nakli olmak üzere toplam 135 nakil yapılmıştır. Bu nakiller içinde toksik hepatite bağlı kronik karaciğer yetmezliği saptanmamıştır. Tüm toksik nedenler programın %12’sini (n=16) oluşturan fulminan karaciğer yetmezliği grubundadır. Bu grupta fulminan hepatit A %37 oranı ile liderdir. Bunu toksik hepatit (%31), fulminan Wilson (%18), NonAnonBnonC hepatit (%12) izlemektedir. Fulminan toksik tabloların %19’u mantar, %12’si ilaç (izoniazid) ve sarı fosfor kökenlidir. Son günlerde metranidazola bağlı bir fulminan karaciğer yetmezliği, yanlış tanı nedeni ile, 3 ay gecikmeyle merkezimize gelmiş ve nakil olamadan septik tabloda kaybedilmiştir. Sonuç olarak; medikal pratikte kullanılan tüm ajanlar metabolize oldukları, daha doğrusu detoksifiye oldukları organa, karaciğere toksik hasar verebilirler. Hiç düşünmeden kolayca reçete ettiğimiz pek çok ilaç kişinin ölümüne yol açabilir. Bu toksik reaksiyonların büyük çoğunluğu idyosenkraziktir ve ön görülemez. Bu nedenle ilaç reçete ederken tanımızdan ve o ilacın kullanım endikasyonundan emin olmamız gerekmektedir. Aksi takdirde öylesine kalem oynattığımız bir sağlık sorunu sayemizde ölümle sonuçlanabilir. Tıbbi etik gereği tüm doktorlar bir insana ilaçla müdahale ederken çok özenli ve dikkatli olmak zorundadır. Sağlık üretelim derken hiç beklemediğimiz sonuçlarla karşılayaşabiliriz. UNUTMAYALIM... KAYNAKLAR
Yüklə 39,56 Kb. Dostları ilə paylaş:
|