Transplantasyonda non-hla



Yüklə 1,31 Mb.
Pdf görüntüsü
tarix20.06.2017
ölçüsü1,31 Mb.

TRANSPLANTASYONDA NON-HLA 

ANT KORLAR

Dr. Eren Erken

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı, ADANA

22.4.2011, Dalaman



NON-HLA ANT KORLAR

HLA özdeş böbreklerin reddinde, alıcıda HLA sistemi dışında farklı antijenleri 

hedefleyen patojenik antikorların varlığı, son otuz yıldır kabul edilen bir 

husustur.

Non-HLA ilişkili hümoral immünite, yakın zamanda kolloboratif transplant

çalışmalarında, büyük çaplı allograft alıcısı kohortlarında teyid edilmiştir.

Non-HLA ab’larının karakterizasyonu oldukça zordur.

Antikorlar alloantijenleri nadiren tanırlar, ancak çoğunlukla  otoantijenlere karşı 

oldukları görülmektedir.

Bazı otoimmün hastalıklarda olduğu gibi, 

non-HLA antikorlar tanısal açıdan 

yararlı olabilir, fakat bir efektör mekanizmayı göstermeyebilir.

Non-HLA Ab’ların saptanması, antijen özgüllüklerinin ve potansiyel 

patojenitelerinin saptanması önemlidir.

Bu Ab’ların rejeksiyonda ve diğer allograft zedelenmesine yol açan 

mekanizmalardaki rolü belirlenmelidir.



POST-TRANSPLANT HUMORAL 

OTO MMÜN TE 

Spektrum: Tüm solid organ allograftlarında transplant ile 

indüklenen otoantikorlar bildirilmiştir.

İnsidans: %10 ile %100 arasında bildirilmiştir.

Hedef otoantijenler: Çeşitlilik gösterir.

Yaygın antijenler: 

Nükleer antijenler

Dokuya veya organa özgül otoantijenler: 

Kardiyak miyozin

Bir bireyde çok sayıda otoantijen rol oynayabilir. 

Transplantta çeşitli hedef proteinlere karşı otoimmünite; çoğu 

zaman spesifik otoantijeni tanıma ile değil, grefte 

non-antijen-

spesifik yanıtlarla

ortaya çıkmaktadır.



NON-MHC ALLO-ANT JENLER VE 

ANT KORLAR

Anti-endotel hücre antikorları

MICA


Dokuya özgül antijenler

Vimentin


Kardiyak miyozin

Kollagen V

K-α1 tubulin

Angiotensin reseptörü tip I

Glomerul bazal membranı (GBM)

Doğal antikorlar ve iskemi reperfüzyon zedelenmesi



ANT -ENDOTEL HÜCRE ANT KORLARI 

(AECA)


Hiperakut, akut ve kronik renal ve kardiyak rejeksiyonlarda belirgin vasküler

anormallikler görülmektedir.

AECA; çeşitli antijenik determinantları tanıyan 

heterojen bir grup 

otoantikordur. 

Renal ve kardiyak allograftlarda, 

endotel zedelenmesinden 

sorumlu 


tutulmaktadır.

Akciğer transplantında AECA, septal kapiller endoteli hedefleyebilir.

Önceden var olan endotel zedelenmesi veya viral infeksiyonlar (CMV),  

poliklonal AECA  yapımını indükleyebilir.

Önceden HLA paneline sensitize olmuş renal transplant alıcılarında 

AECA sık 

görülür.

Endotelde var olan Ag’ler: ABO grubu, HLA sınıf I ve II, minör histo-

kompatibilite Ag’leri, diğer polimorfik non-HLA antijenler. 

Endotel Ag’leri vasküler yatağın konumuna bağlı olarak heterojenite gösterir.

Allograft patolojilerinde AECA’arı saptayacak standart yöntemler yoktur.


ANT -ENDOTEL HÜCRE ANT KORLARI 

(AECA)


AECA’lar, 

endotel hücre aktivasyonuna, apoptoz ve hücre zedelenmesine yol 

açarlar.

Çeşitli endotel Ag’lerini hedefleyen IgM ve IgG antikorlar saptanmıştır.

Pretransplant AECA akut renal Rj. ve greft ömründe azalma ile ilişkili 

bulunmuştur.

AECA ile uyarılan endotel h’lerde VCAM-1 ve ICAM-1 aktive olmaktadır.

Renal transplantta; pretransplant IgG AECA’nın

apoptoza yol açtığı, sitotoksik

olmadığı, 

greftin akıbeti ile ilişkili olmadığı bildirilmiş.

Kardiyak transplantta; AECA ile allograft vaskülopati ilişkisi gösterilmiş 

olup, 

Non HLA Ab’lar, antikor aracılı Rj için yüksek risk oluşturmaktadır.



AECA mevcut crossmatch yöntemleri ile saptanamaz.

XM-One Assay: Endotel hücre flow sitometri crossmatch tekniği: Donör

kanında öncül endotel hücrelerin Tie-2 antikoru ile kaplı magnetic beadler

aracılığı ile saptanması. 

Pretransplant donor reaktif AECA, renal allograft Rj

hastalarında yüksek oranda saptanmış.



MICA ve MICB

MICA ve MICB:

Major Histokompatibilite Kompleks (MHC) Klas I zinciri ile 

ilişkili gen A ve gen B antijenleri

Bu antijenler 

hücre yüzey glikoproteinleri

olup, HLA sınıf I molekülleri ile az 

miktarda bir sekans homolojisi gösterir ve β2- mikroglobulin ile bağlantı 

kurmaz. 

MICA; endotel h, barsak epitel h, deri kökenli fibroblastlar, keratinositler ve 

monositlerde yapısal olarak eksprese olur. Lenfositlerde uyarı sonucu 

indüklenebilir.

MICA: 

Polimorfik



(>68 MICA alleli mevcut). 

Rj ve iskemi-reperfüzyon

zedelenmesinde endotelde ekspresyonu artar. Transplant alıcılarında 

dolaşımda solubl MICA artmaktadır.

MICA  Ab’ları hiperakut, akut ve kronik Rj ile ilişkili bulunmuştur.

MICA Ab C4d pozitif olan kronik allograft zedelenmesinde değil, 

C4d 

negatif olanda gösterilmiş



olup; Ab aracılı rejeksiyonu başlattığı kesin 

değildir.



MICA

Donor spesifik anti-HLA Ab’dan farklı olarak; MICA/B 

komplemanı

fikse etmez, C4d pozitifliği nadiren görülür.

MICA/B Ab’lar, potansiyel hedef hücreler üzerindeki ligandları

aktive edebilirler ve NK hücre sitotoksisitesinde rol oynar.

MICA/B, NK hücre, CD8 sitotoksik T hücresi ve γδ-T-hücresi 

yüzeyindeki 

NKG2D immün reseptörünün ligandı olarak işlev görür.

MICA antikorları:

Kalp, böbrek, pankreas transplantasyonunda akut ve kr. Rj ile ilişkili.

Pre ve post transplant MICA antikorları 

allograft ömrünü kısaltabilir. 

HLA uyumsuz akciğer transplantında oluşan immün yanıt sonucu, akciğer 

epitel hücrelerinde eksprese olan MICA antijenine karşı antikor 

gelişebilmektedir. 



MICA

Doku faktörü: Non-HLA antikorları, arter duvarında veya 

duktal epitelde kısa ve uzun süreli yapısal değişikliklere 

katkıda bulunarak, daralmaya ve pıhtılaşmaya yol açarlar.

MICA Ab içeren hasta serumlarının, ve rekombinan MICA 

antikorlarının 

böbreğin mikrovasküler endotelinde 

protrombotik fenomen oluşturduğu 

gösterilmiştir. Burada 

MICA Ab’nun etki mekanizması:

Doku faktörü ve  plazminogen aktivatör inhibitörü ekspreyonunu 

arttırması

Trombomodulin ve perlekanı azaltması 

ile açıklanmaktadır. 



NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki 

potansiyel rolü

A) 

Allograftta NKG2D ligandları upregüle olarak, 



NKG2D+ NK hücrelerce 

algılanır ve 

organa karşı sitotoksisiteye yol açar.

B) 


Greftten çözünür MICA/B saçılır. 

Bu çözünür form, CD8+ T ve NK 

h’lerde NKG2D’nin endositozuna ve yıkımına neden olarak, sitolitik yanıtı 

engeller ve greftin kabulünü destekler.

C) Allograftta eksprese olan 

MICA Ag’nin, anti-MICA Ab’larını algılaması, 

akut ve kronik Rj riski ile ilişkili bulunmuştur.

D) Belirli inflamatuvar koşullarda (IL-12, IL-15, IL-18),

NK h’ler olgunlaşır

ve aktive olur. IL-15 NKG2D’yi upregüle ederek, greftte eksprese olan

NK2D’ye uyumunu sağlar.

E) Böylece

NK h’ler otolog ve heterolog DH’lerin gelişimini uyarır. NK h’ler

ve olgun DH’ler karşılıklı etkileşirler

(MHC ekspresyonu ve Ag sunumu

dahil),


sitokinlerle birbirini uyarırlar.

F)

NK h’ler Treg h’lerin ekspansiyonunu (NKG2D etkileşimi ile) azaltarak,



solid organ naklinde toleransı da azaltır.

NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki potansiyel rolü

American Journal of Transplantation 2009; 9: 251–257

Sua´ rez-A´ lvarez et al.


V MENT N

Vimentin: Endotel, damar düz kası, aktive trombosit ve 

makrofaj, renal tubul h., mezangial h., renal stromal h,’de 

eksprese olan bir 

non-polimorfik intermedier filamenttir.

İstirahatteki lökositlerde 

vimentin 

sitozolik

yerleşim gösterir;  

aktive trombosit, makrofaj, apoptotik nötrofil ve lenfositlerin

ise 

yüzeyinde 



eksprese olur.

Anti-vimentin Ab

greft Rj için tek başına yeterli olmayabilir. 

Ancak, 


alloimmün yanıta katkıda bulunur.

Anti-vimentin Ab vimentin pozitif trombosit, lökosit ve endotel hücresine 

bağlanarak; 

greftin mikro dolaşımında kompleman birikimine ve lökosit-

trombosit agregasyonuna neden olur.


V MENT N

Kalp ve böbreğin akut ve kronik allograft rejeksiyonunda 

otoimmün vimentin reaksiyonları 

görülmektedir.

Kalp transplantasyonu 

sonrası yüksek titreli anti-vimentin Ab 

+ (AVA+) olanlarda, ilk 2 yılda 

allograft vaskülopatisi 

gelişme 

riski yüksek bulunmuş.

Kalp transplantasyonu hastalarında 

vimentine özgül CD8+ T 

hücreleri

de vimentine karşı otoimmünitede rol oynamaktadır.

Renal transplant 

hastalarında vimentine karşı otoimmün yanıt, 

çoğunlukla renal allograft kaybına eşlik etmektedir.


KARD YAK M YOZ N (CM)

CM; allograft Rj’da rol oynayan, 

kalbe spesifik bir antijendir.

Pretransplant miyozin otoantikorlarının, akut kardiyak 

transplant Rj ile ilişkili olduğu gözlenmiştir.

Allograftın alloimmün zedelenmesi esnasında açığa  çıkan 

CM’nin 

otoreaktif CD4+ yardımcı T hücreleri 



tarafından 

tanındığı ve  

otoreaktif CM antikoru 

yapımının uyarıldığı 

görüşü hakimdir.


KOLLAGEN V (Col V)

Akciğer transplantasyonu sonrası 

Col V’e karşı hücresel ve hümoral 

yanıtlar, bronşiolitis obliterans sendromuna (BOS) yol açmaktadır.

Col V interstisiyel olup, normal dokuda ekspoze olmaz.

Col V, iskemi 

reperfüzyon zedelenmesinde veya akciğer transplantının interstisiyel 

dokusunda açığa çıkar.

Col V reaktif T hücreleri, Rj’da rol oynamaktadır.

Col V ilişkili hücresel zedelenmede, 

Th17 hücreler 

sorumlu tutulmaktadır. 

IL-17A ve diğer lokal inflamatuvar sitokinler, monosit ve nötrofillerin 

toplanmasına neden olarak rejeksiyonu uyarmaktadır.

Th17 aracılı akut akciğer transplantı Rj, 

CD4+ Col V spesifik regülatör T 

hücrelerin adaptif transferi ile önlenebilmektedir.


K-α1 TUBUL N

K-α1 tubulin; 

hava yolu epitel hücrelerinde eksprese olur 

ve GTP ile 

yapısal olarak ilişkilidir. 

Hücrelerde mikrotubuller oluşturur ve 

hücre yapısının devamlılığına 

katkıda bulunur.

Hücre yüzeyinde 

normalde eksprese olmaz, epitel hasarı sonucu açığa 

çıkan K-α1 tubulin, otoimmün yanıta katkıda bulunur.

Akciğer transplantasyonu sonrası, HLA sensitizasyonunun olmadığı 

alıcılarda, 

anti-K-α1 tubulin Ab’larının bronşiolitis obliterans sendromu 

(BOS) ile kuvvetli ilişkisi olduğu saptanmıştır.


ANG OTENS N II RESEPTÖRÜ T P 1 (AT1R)

AT1R; 


glomerullerde angiotensin II için esas reseptördür 

ve arteriyel kan 

basıncını ve tuz dengesini ayarlar.

Proksimal tubul fırçamsı kenarında ve bazolateral membranında; ayrıca 

damarlarda, böbreğin diğer komponentlerinde eksprese olur.

Angiotensin II-AT1R sisteminde aşırı reaktivite olması; hipertansiyona, 

kardiyak, renal ve vasküler değişiklikler sonucu 

kardiyovasküler 

komplikasyonlara yol açar.

İnsan AT1R geni 3. kromozomdadır. Bazı 

AT1R geni polimorfizmlerinin 

(A1166C); artmış angiotensin II  yanıtı ile ve çeşitli kalp ve böbrek 

patolojileri ile ilişkisi gösterilmiştir.

Ağır vasküler Rj ve malign hipertansiyonu olan ve anti HLA Ab  

bulunmayan renal allograft alıcılarında, 

agonistik AT1R-Ab 

varlığı 

saptanmıştır. Bu antikorlar preeklampsi hastalarında da görülür ve benzer 

mekanizmalar öne sürülmüştür.


ANG OTENS N II RESEPTÖRÜ T P 1 (AT1R)

AT1R antikorlarının, 

komplemanı fikse eden IgG1 ve IgG3 izotipinde

olduğu 


belirlenmiş olmakla birlikte, AT1R –Ab aracılı rejeksiyon patogenezinde

komplemandan bağımsız mekanizmalar 

ön plandadır.

AT1R antikorlarının 

ERK kinaz fosforilasyonu , AP-1 ve NFκB aktivasyonu 

sonucu doku faktörü ve reaktif oksijen radikallerinin oluşumuna yol açtığı, 

böylece inflamatuvar cevapları uyararak rejeksiyona katkıda bulunduğu 

gösterilmiştir

.

AT1R antikorları tesbitinde öne sürülen 



bioassay , 

zahmetli bir yöntemdir. 

Yakın zamanda, transplant öncesi bu antikorların saptanabilmesi için 

ELISA 


yöntemi 

geliştirilmiştir. (Duyarlılık %100, özgüllük %88)

AT1R-Ab pozitif hastalarda, 

antikorun plazmaferezle uzaklaştırılması ve 

hastanın farmakolojik AT1R  blokajı ile tedavisi; 

renal fonksiyon ve greft ömrü 

üzerinde olumlu sonuçlar sağlamaktadır.

Alıcılarda transplant öncesi AT1R-Ab taranması,

preemptif tedaviye ışık 

tutabilir.



Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör 

aktivatörü antikorların (AT1R-AA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar

İskemi-reperfüzyon zedelenmesi (I/RZ) ve transplant sonrası 

alloantijene bağlı 

immün uyarılar, 

oksidatif stres ve inflamatuvar cevaplara yol açar.

Bu kolaylaştırıcı faktörler, 

endotelde homeostatik dengeyi 

değiştirebilirler veya 

antikorun hedef reseptöre bağlanmasının biyofiziksel özelliklerini 

değiştirebilirler. 

Böylece AT1R-AA atağına duyarlılık artar.

AT1R-AA 

endotel disfonksiyonuna

yol açarak; 

vazokonstriktif arteriel cevaba, 

efektör hücre transmigrasyonuna neden olabilir; veya prokoagülatör duruma 

yol açabilir. 

Tüm bu mekanizmalar, 

hipertansiyon ve vasküler Rj. 

patogenezinde rol oynar.

Diğer taraftan AT1R-AA

, tubul epitelini ve renal interstisiyel hücreleri 

etkileyerek; lokal inflamasyonu arttırır.

Sonuçta lokal ASH ile Ag sunumu artar 

ve /veya Th1 sitokinlerin ve inflamatuvar kemokinlerin yapımı artar. Tüm bu 

mekanizmalar, 

hücresel Rj. 

patogenezinde rol oynar.


Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör 

aktivatörü antikorların (AT1RAA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar



D ĞER NON-HLA ANT KOR HEDEFLER

Anti-ICAM-1: 

Kalp transplantasyonlarında, nonpolimorfik

ICAM-1 rezidülerine karşı endotelyal IgM antikorları 

görülebilmektedir.

Anti-GBM: 

Proteinüri gelişen renal transplant alıcılarında; 

GBM’de yer alan heparan sulfat proteoglikanlarına (agrin ve 

perlakan) karşı IgG Ab’ları 

saptanabilmektedir. Anti-agrin Ab 

(+) olan hastalarda GBM duplikasyonu görülebilmektedir. 

Anti-GBM Ab pozitif hastaların çoğunun, önceden rejeksiyon

atakları geçirdiği görülmüştür. 

Deneysel modellerde, 

siklosporin ile Anti-GBM antikor cevabının engellenmesi, bu 

antikorların oluşumunda akut Rj’un katkısı olduğunu 

göstermektedir.


DOĞAL ANT KORLAR VE  SKEM  

REPERFÜZYON ZEDELENMES  ( RZ)

İskemi –reperfüzyon zedelenmesi (İRZ) patogenezinde 

IgM doğal 

antikorlarının 

rol oynadığı gözlenmiştir.

İRZ deneysel hayvan modellerinde; iskemik dokuların reperfüzyonunda, 

otoreaktif doğal IgM antikorlarının uyardığı kompleman aracılı akut 

inflamatuvar  yanıtın 

yer aldığı gösterilmiştir.

Kompleman eksikliği olan farelerde İRZ  gelişmemektedir.

Hipoksinin dokuda neoantijen ekspresyonuna yol açtığı ve bu antijenlere 

doğal antikorların bağlanması sonucu hücre göçü ve kompleman 

aktivasyonunun uyarıldığı görüşü hakimdir.

İskemik endotele bağlandığı düşünülen 

potansiyel doğal antikorlar: 

Kas 

kökenli olmayan miyozin ağır zinciri Tip II A ve C’ ye karşı IgM antikorları.



Non-HLA Antikorların Moleküler Hedefleri, Allograft Tipleri ve 

Rejeksiyon Tipleri 

ANTİKOR HEDEFİ

ALLOGRAFT TİPİ

REJEKSİYON TİPİ

MICA


Böbrek, kalp, pankreas

Hiperakut, akut, kronik

Vimentin

Kalp


Kronik

AT1R


Böbrek

Akut


ICAM-1

Kalp


?

Dragun D: Transplantation, 2008, 86/8,1019-1025



GREFT REDD NDE ALLO MMÜN TE VE 

OTOREAKT V TE MEKAN ZMALARI

Alloimmün yanıtlar

Direkt yol:

Donör ASH üzerindeki allogenik MHC sınıf I ve II Ag’lerin

alıcı T hücrelerine sunulması 

sonucu alloreaktif sitotoksik T hücre ve 

alloantikor aracılı  

akut Rj

gelişmesi.



İndirekt yol: 

Donör alloantijenleri ve/veya self antijenlerin 

alıcı ASH’ler

ile işlenmesi ve alıcı T hücrelerine sunulması 

sonucu 

kronik Rj



gelişmesi.

Dokuya özgül otoimmün yanıtlar

Alloreaktivite sonrası otoimmün yanıtlar gelişir.

AlloAg ile uyarılan T hücreleri, 

patojenik otoreaktif T hücrelerine 

dönüşür. 

Greftin, alıcı CD4+ T hücreleri ile mükerrer karşılaşması sonucu self 

tolerans bozulur; 

otoantijenlere karşı hümoral yanıtlar oluşur ve 

otoimmünite gelişir.



Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri

Direkt ve/veya indirekt alloantijen  tanıma yolları 

ile başlatılan 

alloreaktif T 

ve B hücresi aracılı greft hasarı sonucu 

alloantijenler ve self antijenler 

açığa çıkar.

Zedelenmiş greftten saçılan oto ve 

alloantijenler, 

indirekt tanıma 

yoluyla 

konağın ASH’lerine (HLA sınıf II molekülleri   aracılığı ile) sunularak, orada 

işlenirler.

Self antijene karşı otoreaktif hücresel ve hümoral immün cevapların 

gelişmesinin nedeni; 

alıcının CD4+ T hücrelerinin, self antijenlere  tekrar 

tekrar maruz kalması 

ve

proinflamatuvar sitokinlerin (IL-2, INFγ, IL-17A) 



self tolerans eşiğini aşması sonucu

otoimmün yanıtların oluşmasıdır.



Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri

Current Opinion in Immunology 2010, 22:682–688

Qiuheng Zhang and Elaine F Reed


Non-HLA Ag-Ab aracılı allograft zedelenmesinde 

mekanizmalar

Kompleman ve antikor aracılı hücresel sitotoksisite

Doku faktörü

Non-HLA antikorlarının sinyal iletici molekül fonksiyonu

Non-HLA antikorlarının immün cevapların regülasyonu 

üzerine etkisi


FIGURE 1. Obliterative transplant vasculopathy is a prototypic

histologic lesion induced by multiple biologic actions

of non-HLA antibodies.

(Transplantation 2008;86: 1019–1025)

Duska Dragun


Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan 

mmün Mekanizmalar

Önceden var olan/indüklenen 

non-HLA özgül Ab’lar, endotel hücresi (EH) 

üzerindeki özgül Ag’lerine bağlanırlar. 

(C’ bağlayan veya bağlamayan 

Ab’lar)

Ab bağlanması; 



çeşitli adezyon moleküllerinin (E- ve P- selektin, VCAM) 

ve ICAM-1) ve sitokin/kemokinlerin yapımını uyararak

, EH’ni 

proinflamatuvar 

konuma getirir.

Doku faktörü (TF) upregülasyonu,

heparin sulfat proteoglikanları ve 

trombomudulinin kaybı sonucu EH 

prokoagülatif

konuma gelir.

Lökosit ekstravazasyonu 

artarak devam eder. Non-HLA Ag saçılması ve 

Ab bağlanması sonucu, 

fibrin depolanması 

başlar.

Oluşan 


immün komplekslerin 

ASH’lar tarafından, Fc- veya komplemen 

reseptörleri aracılığı ile alınması, sonuçta 

hücresel immüniteyi kolaylaştırır.



Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan 

mmün Mekanizmalar

Current Opinion in Immunology 2008, 20:607–613

Suchitra Sumitran-Holgersson



Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı

A) Doku hasarı:

Transplantasyona eşlik eden 

doku hasarının saklı 

otoantijenleri açığa çıkarmasıyla

, otoreaktif yardımcı T hücresi 

populasyonunda tolerans kırılır.

B) Moleküler benzeşme: 

Direkt yol: 

Donör ASH yüzeyindeki intakt allo-

MHC’leri tanıyan alloreaktif CD4 T h’leri , otoreaktif B h’lerine yardım 

ederler 


(T ve B h’lerinin otopeptid epitoplarını birlikte çapraz reaktif 

algılaması ile).

C) Otoantijen polimorfizmi: 

Allograft üzerindeki, T hücresinin hedeflediği 

otoantijenler, alıcının otoreaktif-B-hücresi hedefleri ile aynı epitopları

paylaşabilir. 

Otoantijenlerin polimorfik varyasyonları, allogenik T hücresi 

epitoplarını oluşturmak üzere işlenebilir.

D) Donörün seyahat eden  CD4+ T hücresi; 

transplant sonrası allografttan

göç eder ve yüzey MHC II’nin allogenik algılanmasına bağlı olarak gelişen 

GVH reaksiyonu 

ile, alıcının otoreaktif B hücrelerine yardım eder.


Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı

Win TS et al.,Transplantation 2010, 90: 113-120



Greft hasarında otoantikorların olası etkileri

Otoantikorun endotel hücresine (EH) bağlanması, 

aynı zamanda C1q ile  

de etkileşerek 

klasik kompleman yolunu aktive eder.

Sonuçta 


membran atak kompleksi (MAC) 

oluşarak, hedef EH’ni

nekroz 

yoluyla öldürür; 



apoptoz

da etkili olabilir. MAC’ın sublitik düzeyleri de 

allograft vaskülopatisine (AV)  

neden olabilir.

Hücre lizisinden farklı olarak; 

otoantikorun endotele bağlanması, hücre içi 

sinyal kaskatlarını uyararak EH’ni aktive eder. 

MAC ile 


hücre yüzeyinde 

porlar oluşması, IL-1α sinyalini uyararak 

inflamatuvar adezyon 

moleküllerini ve prokoagülan mediatörleri

upregüle eder. Ayrıca 

anaflatoksinler C3a ve C5a 

endotelde eksprese olur; bu da 

aktin


polimerizasyonunu, adezyon molekülü ekspresyonunu ve vWF

salınmasını

uyarır.

Deneysel çalışmalarda, 



damarlarda kompleman birikimi nadiren 

saptanmakta olup, 

greft hasarında otoantikorun komplemandan bağımsız 

etkileri daha ön plana çıkmaktadır. 



Greft hasarında otoantikorların olası etkileri

Thet Su Win and Gavin J. Pettigrew

Transplantation • Volume 90, Number 2, July 27, 2010


NON-HLA ANT KORLARIN SAPTANMASINDA VE 

YORUMLANMASINDAK  GÜÇLÜKLER

Standart testlerle saptanmaları güçtür.

Çoğunlukla otoantijenlere karşı gelişmiş olan bu otoantikorlar, 

nadiren alloantijenleri tanırlar.

Bazı klinik durumların tesbitinde yardımcı olabilirler, ancak 

bir 

efektör mekanizmayı temsil etmeyebilirler.



Non-HLA antikorların allograft zedelenmesindeki etki 

mekanizmaları  yeterince anlaşılmış değildir.



TANISAL YAKLAŞIMLAR

Non-HLA antijenlere yönelik reaktiviteleri ölçebilen özgül, rutin 

testler yoktur.

AT1R Antikorları: 

Biyoassay

(zahmetli), hücre temelli 

ELISA

(özgüllük: %100, duyarlılık: %88). 



Transplant öncesi AT1R 

antikorlarının taranması, preeemptif spesifik tedaviye yol 

gösterebilir.

Non-HLA Ab aracılı erken Rj nadirdir ve mevcut testlerle 

önceden tahmin edilmesi güçtür.


TEDAV

Bireysel yaklaşımlarda infeksiyonların ve genetik faktörlerin rölü

önemli olabilir.

Antikor titrelerinin azaltılması

Plazmaferez

İmmün adsorpsiyon

Anti-CD20 Ab (yeterli çalışma yok)

IVIG tedavisi (yeterli çalışma yok)

Anti-Renin-anjiotensin sistemi (RAS) ilaçlar 

(renal allograft

perfüzyonunu olumsuz etkileyebilir)

ACE inhibitörleri

AT1R bloke ediciler

AT1R Ab pozitif hastalarda 

sürekli ACE inhibitörleri veya AT1R 

blokerleri

ve 

güçlü immünosupresyonun



(deplesyonal Ab indüksiyonu, 

tacrolimus, MMF ve steroidler) ile birlikte uygulanması koruyucu etki 

göstermiş.


SONUÇ

Non-HLA antikorlar çoğu zaman allograft hasarının nihai 

sonucunu belirlemez.

Bazı risk altındaki organlarda veya alıcılarda şiddetli hasarlar 

gelişebilir.

Non-HLA antikorları ile ilişkili patolojilerde açıklama bekleyen 

ve araştırılması gereken hususlar:

Transplante organda gerçek bir rejeksiyon mu var?

Organ transplantına özgül otoimmün fenomenlerin, allogenik ortamdan 

fırsat bulup, aşikar hale geçmesi mi söz konusu?

Non-HLA antikorlar yakın gelecekte 

mevcut immün cevabın 

biomarker’ları

olarak kullanılabilir ve 

daha uygun bir  

immünosupresyona



ışık tutabilir.

Yüklə 1,31 Mb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə