Ultrazvuchni pregled izmedju 11-13 +6 nedelja
Yüklə 2,83 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Posvećeno Herodotosu i Despini
- Biopsija Trofoblasta Savetovanje Skrining • Ehografija • Biohemija
- 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 20 25 30 35 40 44
|
Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Kypros H. Nicolaides Prevod: Nataša Durakovica i Aleksandra Novakov Ultrazvuc hni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja FMF-Serbian cover.indd 2-3 2004-9-28 10:46:37 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Fetal Medicine Foundation, London, 2004 Posvećeno Herodotosu i Despini Sadržaj Uvod 1. Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru Rosalinde Snijders, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . . 7 Dijagnoza hromozomopatija . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Skrining hromozomopatija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Individualni rizik hromozomopatija . . . . . . . . . . . . . . 13 Debljina nuhalne translucence . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Odnos žena prema skriningu u prvom i drugom trimestru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 2. Ultrazvuchne karakteristike hromozomopatija Victoria Heath, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . . . . . 45 Ultrazvučni pregled u prvom trimestru . . . . . . . . . . . . 45 Ultrazvučni pregled u drugom trimestru . . . . . . . . . . 58 3. Povecaana nuhalna translucenca i normalan kariotip Athena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Ishod trudnoća sa fetusima sa povećanom nuhalnom translucencom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Anomalije povezane sa povećanom nuhalnom translucencom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Patofiziologija povećane nuhalne translucence . . . . . . 85 Postupak u trudnoćama sa povećanom nuhalnom translucencom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 4. Višeplodne trudnocae Neil Sebire, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Prevalenca i epidemiologija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Odredjivanje zigociteta i horioniciteta . . . . . . . . . . . . . 97 Horionicitet i komplikacije trudnoće . . . . . . . . . . . . . 98 Hromozomopatije u višeplodnim trudnoćama . . . . . . . 105 UVOD Langdon Daun je 1866. godine primetio zajedničke karakteristike pacijenata sa trizomijom 21: nedostatak elasticiteta kože koji daje utisak viška kože na telu i pljosnato lice sa malim nosem. Devedesetih godina dvadesetog veka je višak kože kod osoba sa trizomijom 21 vizueliziran pomoću ultrazvuka, i to kao povećana nuhalna translucenca (NT) u prva tri meseca intrauterinog života. Nuhalna translucenca fetusa u periodu izmedju 11–13 +6 nedelja trudnoće kombinovana je sa starošću majke u cilju stvaranja efikasne metode za skrining trizomije 21. Uz stopu invazivnih intervencija od 5%, identifikuje se 75% trudnoća sa trizomijama. Kada se uzmu u obzir i slobodni b-humani horionski gonadotropin i i PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) u majčinoj krvi u periodu izmedju 11 i 11–13 +6 nedelja gestacije, stopa detekcije hromozomopatija raste na 85–90%. Godine 2001. primećeno je da na ultrazvučnom pregledu u periodu izmedju 11 i 11–13 +6 nedelja gestacije nosna kost nije vidljiva u 60–70% fetusa sa trizomijom 21 i da pregled fetalne nosne kosti, zajedno sa biohemijskim skriningom seruma majke i ultrazvučnim pregledom u prvom trimestru može povećati stopu detekcije na više od 95%. Sem u skriningu Daunovog sindroma, povećana nuhalna translucenca može identifikovati veliki broj drugih hromozomopatija, povezana je sa teškim anomali- jama srca i velikih krvnih sudova te širokim spektrom genetskih sindroma. Dodatne prednosti ultrazvučnog pregleda u periodu izmedju 11 i 13 +6 nedelja su potvrda vitalnosti fetusa, precizno datiranje trudnoce, rana dijagnostika teških anomalija fetusa i dijagnoza višeplodinih trudnoća. Rani ultrazvučni pregled omogućava i precizno odredjivanje horioniciteta, što je osnovni faktor za predviđanje toka i ishoda višeplodnih trudnoća. Kao i pri uvođenju svake nove tehnologije u rutinsku kliničku praksu, neophodni su adekvatno obučeni operatori‚ čiji će, rezutati biti strogo kontrolisani. Fondacija za Fetalnu Medicinu (FMF) uvela je proces obuke i sertifikacije u cilju uvođenja visokih standarda ultrazvučnog ehografskog pregleda na medjunarodnom nivou. Sertifikat stručnosti za ultrazvučni pregled u periodu izmedju 11–13 +6 nedelja dodeljuje se onim operaterima koji urade pregled u skladu sa standardima i pokažu poznavanje dijagnostike i rešavanja stanja identifikovanih tokom ovog pregleda. 7 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru 1 DIJAGNOZA HROMOZOMOPATIJA U PRVOM TRIMESTRU Langdon Daun je 1866. godine opisao kod osoba sa trizomi- jom 21, “kožu preveliku za telo, mali nos i “pljosnato” lice. U prošloj deceniji ultrazvučni pregled je omogućio vizualizaciju ovih karakteristika u trećem mesecu intrauterinog života. Oko 75% fetusa sa trizomijom 21 ima povećanu nuhalnu translucencu (NT) a izmedju 60 i 70% nema nosnu kost (slike 1 i 2). DIJAGNOZA HROMOZOMOPATIJA Neinvazivna dijagnostika Tokom proteklih trideset godina, mnogobrojna istraživanja imala su za cilj razvijanje neinvazivnog metoda prenatalne dijagnostike koji se zasniva na izolaciji i pregledu fetalnih ćelija u cirkulaciji majke. U cirkulaciji majke oko 1 u 103– 107 ćelija sa jedrom su fetalne. Broj fetalnih ćelija može se popeti na oko 1 u 10–100 upotrebom različitih tehnika kao što su magnetsko ćelijsko razvrstavanje (magnetic cell sort- ing – MACS) ili fluoroscentno aktivirajuće ćelijsko razvrsta- vanje (fluorescence activated cell sorting – FACS) nakon spajanja magnetnim putem obeleženih ili fluoroscentnih antitela sa specifičnim markerima površine fetalnih ćelija. 8 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Uzrorak koji se dobije nije pogodan za tradicionalnu cito- genetsku analizu jer je i dalje veoma kontaminiran ćelijama majke. Upotrebom hromozom specifičnih DNK sondi, medju- tim, kao i fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH), moguće je posumnjati na fetalnu trizomiju prisustvom jedara Slika 1. Fetus sa supkutanom nakupinom technosti na zadnjem delu vrata (ljubaznošcau Dr Eve Pajkrt, Univerzitet u Amsterdamu). Slika 2. Ultrazvuchna slika fetusa sa trizomijom 21 sa povecaanom nuhalnom translucencom i odsutnim nosnim kostima. 9 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru sa tri signala u nekim od ćelija majčine krvi obogaćenim fetalnim ćelijama. Na ovom stepenu razvoja tehnologije, ispitivanje fetalnih ćelija u majčinoj perifernoj cirkulaciji ima više šansi da nadje primenu kao metod za procenu rizika nego kao neinvazivna dijagnostika hromozomopatija. Senzitivnost ovog metoda komparabilna je sa senzitivnošću serumskog skrininga. Za razliku od serumskog skrininga, medjutim, koji se relativno jednostavno primenjuje za masovni skrining hromozomopatija, analiza fetalnih ćelija iz majčine krvi je veoma komplikovana i zahteva visoko edukovane stručnjake. Potrebna su dalja ispitivanja u cilju dobijanja uvida u to koje tehnike obogaćivanja fetalnih ćelija mogu da se pobol- jšaju da bi se dobila veća količina neophodnih ćelija, kao i kako automatizovati proces da bi se omogućila istovremena analiza velikog broja uzoraka. Najnovija ispitivanja fokusirala su se na prisustvo slobodne (vanćelijske) fetalne DNK u majčinoj plazmi i kvantificiranje koncentracije muške fetalne DNK u trudnoćama sa muškim fetusima koristeći “real-time” kvantitativni PCR. Postoje kontradiktorni dokazi o prisustvu vanćelijske fetalne DNK u trudnoćama sa trizomijom 21 – u nekim ispitivanjima nivoi su bili povećani, a u nekim nije bilo značajnije razlike izmedju normalnih trudnoća i onih sa hromozomopatijama. Vreme će pokazati da li će vanćelijska fetalna DNK postati još jedan marker u skriningu trizomije 21 iz majčine krvi. Neinvazivna dijagnostika • Verovatnije je da ispitivanje fetalnih caelija iz majchine peri- ferne krvi postane metod za procenu rizika nego metod za neinvazivnu prenatalnu dijagnozu hromozomopatija. • Postoje kontradiktorni podaci o koncentraciji vancaelijske DNK u trudnocaama sa trizomijom 21. 10 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Invazivna dijagnostika Amniocenteza Postoji samo jedna randomizirana studija koja je poredila rizike od amniocenteze sa kontrolnom grupom. U tom ispi- tivanju, 4606 zdravih trudnica niskog rizika, starosne dobi izmedju 25 i 34 godine, izmedju 14 i 20 nedelja trudnoće, bile su randomizirane u grupu u kojoj će se uraditi amniocenteza, ili u grupu u kojoj će biti samo ultrazvučno pregledane (Tabor et al 1986). Broj pobačaja u grupi pacijenata kod kojih je uradjena amniocenteza bio je za 1% veći nego u kontrolnoj grupi. Rezultati te studije su pokazali vezu sa povećanim rizikom respiratornog distres sindroma i pneumonije. Amniocentezu je moguće uraditi u periodu izmedju 10–14 nedelja trudnoće, ali su randomizovane studije pokazale da je posle rane amniocenteze broj spontanih pobačaja viši za 2% i da je incidenca talipes ekvinovarusa oko 1,6% veća nego posle biopsije horiona ili amniocenteze u drugom trimestru. Biopsija horionskih chupica Radomizirane studije su pokazale da je incidenca pobačaja nakon transabdominalne biopsije horionskih čupica u prvom trimestru ista kao i nakon amniocenteze u drugom trimestru. Postoji kontroverza oko toga da li je rizik od pobačaja veći nakon transcervikalne biopsije horiona. Verovatno je da je u centrima u kojima rade operateri sa iskustvom u izvodjenju invazivnih intervencija pod kon- trolom ultrazvuka, rizik od pobačaja nakon amniocenteze 11 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru i biopsije horionskih čupica, bez obzira na put izvodjenja, najverovatnije podjednak. Postoji veza izmedju poprečnih anomalija ekstremiteta, mikrognatije i mikroglosije i biopsije horionskih čupica pre deset nedelja trudnoća. Preporuka je da ovu intervenciju nikada ne treba raditi pre jedanaest nedelja trudnoće i da uvek treba da je rade samo adekvatno obučeni lekari. Invazivni testovi • Za dijagnozu fetalnih hromozomopatija neophodne su invazivne intervencije. • Rizik od pobachaja nakon biopsije horionskih chupica u prvom trimestru isti je kao nakon amniocenteze u drugom trimestru. • Amniocentezu ne treba raditi pre petnaeste nedelje trudnocae. • Biopsiju horionskih chupica ne treba raditi pre jedanaest nedelja trudnocae. • Invazivne intervencije treba da rade samo adekvatno obucheni i iskusni lekari. SKRINING HROMOZOMOPATIJA U prenatalnom skriningu trizomije 21 termin “stopa skrin- ing pozitivnih” se koristi uz termine “stopa invazivnih intervencija” i “stopa lažno pozitivnih nalaza” zato što većina pacijenata sa pozitivnim rezultatom skrininga pro- lazi kroz invazivno testiranje, a većina fetusa u ovoj grupi je normalno. Prvi metod skrininga trizomije 21, uveden sedamdesetih godina dvadesetog veka, zasnivao se na povezanosti ovog poremećaja sa starošću majke. Bilo je jasno da amniocenteza nosi rizik od pobačaja a to je, zajedno sa materijalnim 12 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja troškovima intervencije značilo da prenatalna dijagnostika ne može biti ponudjena svim trudnicama. Kao rezultat toga, amniocenteza je inicijalno bila nudjena samo ženama starim četrdeset i više godina. Postepeno, kako se amniocenteza se sve više koristila i delovala relativno “sigurno”, definicija “visoko rizične grupe” je izmenjena da bi se odnosila na trudnice sa 35 i više godina. U tako redefinisanu visoko rizičnu grupu spadalo je oko 5% svih trudnica. Tokom poslednjih trideset godina, došlo je do razvijanja dve politike prenatalnog skrininga. Prva se uglavnom sreće u zemljama sa privatnim sistemom zdravstvene zaštite, i prema tom stanovištu, zadržana je dogma granice od 35 godina i više, čime u “skrining pozitivnu” grupu sada spada oko 15% svih trudnoća jer se starosna dob trudnica u većini razvijenih zemalja povećala. Drugi vid politike zastupljen je u zemljama sa državnim sistemom zdravstvene zaštite, i u njemu se drži do dogme da je invazivnu dijagnostiku potrebno ponuditi 5% žena sa najvišim rizikom – tokom poslednjih dvadeset godina se granična starost trudnica koje se nalaze u toj grupi pomerila sa 35 na 38 godina. Na taj način, ukoliko se kao granična starost uzme 38 godina, 5% populacije se klasifikuje kao visoko rizična i u toj grupi naći će se oko 30% dece sa trizomijom 21. Kasnih osamdesetih godina dvadesetog veka, razvio se novi metod skrininga koji sem godina majke u obzir uzima i kon- centracije različitih fetoplacentarnih produkata u cirkulaciji majke. Sa 16 nedelja gestacije, medijane serumskih kon- centracija a- feto proteina (AFP), nekonjugovanog estriola (uE 3 ), humanog horionog gonadotropina (hCG) (ukupnog i slobodnog b) i inhibina-A u trudnoćama sa trizomijom 21 značajno se razlikuju od onih u trudnoćama sa hromozomski normalnim fetusima i na taj način se kombinacija nekih od ovih supstanci ili svih njih može koristiti u definisanju 13 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru “visoko rizične grupe”. Ovaj metod je efikasniji od skrininga upotrebom samo starosti majke i, za istu stopu invazivnih intervencija od oko 5%), može identifikovati izmedju 50 i 70% fetusa sa trizomijom 21. Tokom devedesetih godina dvadesetog veka, uveden je skrining trizomije 21 kombinacijom starosti majke i debljine nuhalne translucencije fetusa (NT) u periodu izmedju 10–13 +6 gestacijskih nedelja. Ovaj metod identifikuje oko 75% fetusa sa trizomijom 21, uz skrining pozitivnu stopu od oko 5%. Ukoliko se u prvom trimestru u skriningu trizomije 21 starost majke kombinuje sa fetalnom NT i biohemijskim skriningom (slobodni b-hCG I PAPP-A (plazmatski protein A povezan sa trudnoćom – pregnancy associated plasma protein), može se identifikovati izmedju 85–90% fetusa sa trizomijom 21. Sem toga, razvitak novih metoda biohemijskog testiranja omogućio je da se u roku od 30 minuta nakon uzimanja uzorka krvi može dati procena rizika. Na taj način, moguće je organizovati izdavanje rizika nakon samo jednog dolaska (One-Stop Clinics for Assessment of Risk – OSCAR) (slika 3). Godine 2001, ustanovljeno je da kod oko 60–70% fetusa sa trizomijom 21 nije moguće videti nosnu kost na ultra- zvučnom pregledu izmedju 11 i 13 +6 gestacijskih nedelja. Preliminarni reziltati ukazuju na to da ovo otkriće može povećati stopu detekcije trizomije 21 na više od 95% (tabela 1). INDIVIUALNI RIZIK HROMOZOMOPATIJE Svaka žena ima rizik da njen fetus/dete ima hromozomopatiju. Da bi se izračunao individualni rizik, potrebno je uzeti u 14 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Tabela 1. Poredjenje stope detekcije (stopa detekcije – DR) uz stopu lažno pozitivnih od 5%, razlichitih metoda skrininga trizomije 21. U prenatalnom skriningu, termin “skrining pozitivan” koristi se uz termin “stopa invazivnih intervencija” jer vecaina žena koje imaju skrining pozitivan rezultat idu i na dijagnostiku, kao i termin “stopa lažno pozitivnih nalaza (stopa lažno pozitivnih nalaza – FPR) jer je velika vecaina fetusa u ovoj grupi normalna. Metod skrininga DN (%) Starost majke (SM) 30 SM i serumski biohemijski markeri u 15–18 nedelja gestacije 50–70 SM i NT u 11–13 +6 nedelja gestacije 70–80 SM, NT, slobodni serumski b-hCG i PAPP-A u 11–13 +6 nedelja 85–90 gestacije SM, NT i nosna kost (NK) u 11–13 +6 nedelja gestacije 90 SM, NT, nosna kost i slobodni serumski b-hCG i PAPP-A u 95 11–13 +6 nedelja gestacije hCG humani horionski gonadotropin, PAPP-A: pregnancy-associated plasma protein A Slika 3. Odredjivanje rizika od hromozomopatija može biti uradjeno kombinacijom starosti majke, ultrazvuchnog pregleda tokom koga se meri nuhalna translucencija i odredjuje postojanje ili odsustvo nosne kosti i odredjivanjem koncentracije slobodnog b-hCG i PAPP-A u serumu majke samo jednim dolaskom u za to specijalizovanu ustanovu (One Stop Clinic for Assessment of Rizik OSCAR) u periodu izmedju 11 i 13 nedelja gestacije. Nakon što chuje rizike, pacijentkinja može odluchiti da li želi kariotipizaciju, koja može da se uradi biopsijom horionskih chupica, tokom iste posete. Biopsija Trofoblasta Savetovanje Skrining • Ehografija • Biohemija 15 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru obzir inicijalni ili “a priori ” rizik, koji zavisi od starosti majke i gestacijske starosti i pomnožiti ga sa nekoliko faktora ili «faktora verovatnoće ili rizika», koji zavise od rezultata čitavog niza skrining testova koji se rade tokom trudnoće u cilju odredjivanja individualnog rizika. Faktor verovatnoće ili rizika (likelihood ratio (LR) za odredj- eni ultrazvučni nalaz ili biohemijski rezultat izračunava se deljenjem procenta fetusa sa hromozomopatijom sa pro- centom normalnih fetusa sa istim rezultatom. Svaki put kada se uradi neki test, početni rizik se pomnoži faktorom verovatnoće tog testa da bi se izračunao novi rizik, koji onda postaje početni rizik za sledeći test (Snijders i Nicolaides 1996). Ovaj proces sekvencijalnog skrininga ima za uslov da su svi testovi nezavisni jedan od drugog. Ukoliko nisu nezavisni, mogu se upotrebiti komplikovanije metode (multivarijantna statistika) u cilju izračunavanja kom- binovanog faktora verovatnoće. Uvodjenjem specijalizovane ustanove (OSCAR) proces sekvencijalnog skrininga može se uraditi tokom samo jednog dolaska u periodu oko 12 nedelja gestacije (slika 3). Sekvencijalni skrining • Svaka žena ima rizik da ima fetus sa hromozomopatijom. • Pochetni ili “a priori” rizik zavisi od starosti majke i gestacije. • Individualni rizik trudnice izrachunava se množenjem pochetnog rizika sa serijom faktora verovatnocae koji zavise od rezultata serije skrining testova koji se rade tokom trudnocae. • Svaki put kada se neki test uradi, pocaetni rizik se množi sa faktorom verovatnocae tog testa da bi se izrachunao novi rizik koji onda postaje pochetni rizik za sledecai test. 16 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Starost majke i gestacija Rizik za mnoge hromozomopatije povećava se sa starošću majke (slika 4). Sem toga, pošto fetusi sa hromozomo- patijama imaju veći intrauterini letalitet nego normalni fetusi, rizik se smanjuje sa gestacijskom starošću (Slika 5). Slika 5. Rizik od hromozomopatija prema gestacijskoj starosti. Linije predstavljaju relativni rizik prema riziku sa 10 nedelja gestacije. Slika 4. Rizik od hromozomopatija prema starosti majke. 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 20 25 30 35 40 44 Majcina starost (god) Rizik (%) Trisomija 21 Trisomija 18 Trisomija 13 XXX/XXY/XYY 45XO Triploidija Trisomija 21 0 20 40 60 80 100 10 15 20 25 30 35 40 Trisomija 13 Trisomija 18 Triploidija XXX/XXY/XYY 45XO Rizik (%) Gestacija (ned) 17 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru Procena rizika za trizomiju 21 na rodjenju na osnovu starosti majke bazira se na istraživanjima izvedenim pre uvodjenja prenatalne dijagnoze (Hecht and Hook 1994). Tokom pos- lednjih 15 godina, uvodjenje biohemijskog skrininga iz krvi majke i ultrazvučnog skrininga hromozomopatija na razli- čitim stadijumima trudnoće, zahtevalo je tačno utvrdjivanje veze izmedju rizika od hromozomopatija u odredjenoj ges- taciji i starosti majke (Snijders et al 1995, 1999). Te procene napravljene su na osnovu poredjenja prevalence trizomije 21 na rodjenju sa prevalencom poremećaja kod žena iste starosti kod kojih je radjena amniocenteza u drugom trimestru ili biopsija horionskih čupica u prvom trimestru. Stopa spontane intrauterine smrti trizomije 21 između 12. nedelje (u periodu skrininga pomoću NT) i 40. nedelje trudnoće je oko 30%, a između 16. nedelje (u periodu bio- hemijskog skrininga u drugom trimestru) i 40 nedelja je oko 20%. Slični metodi su korišteni za izracunavanje rizika za druge hromozomske defekte. Rizik za trizomiju 18 i 13 raste sa majčinom starošću i smanjuje se odmicanjem gestacije a stopa pobačaka inli intrauterine smrti između 12. i 40. nedelje su oko 80% (Tabela 2). Tarnerov sindrom je obično posledica gubljenja očevog hromozoma X te, za razliku od trizomija, učestalost pojave embriona sa kariotipom 45,X nije vezana za majčinu starost. Incidenca je oko 1 u 1500 sa 12 nedelja starosti, 1 u 3000 sa 20 nedelja, 1 u 4000 sa 40 nedelja. Kod drugih anomalije polnih hromozoma (47, XXX, 47,XXY i 47,XYY) ne postoji bitna varijacija u odnosu na majčinu starost i pošto stopa fetalne smrtnosti nije veća nego kod hromozomski normalnih fetusa, opšta prevalenca se ne smanjuje sa odmicanjem gesatcije (oko 1 u 500). Poliploidija se sreće u približno 2% dijagnostikovanih trudnoća, ali ima veoma visok letalitet i zbog toga se vrlo 18 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Tabela 2. Procenjeni rizik za trizomije 21, 18 i 13 (1/broj dat u tabeli) u odnosu na starost majke i gestaciju. Maj china Trizomija 21 Trizomija 18 Trizomija 13 starost (god) Gestacija (ned) Gestacija (ned) Gestacija (ned) 12 16 20 40 12 16 20 40 12 16 20 40 20 1068 1200 1295 1527 2484 3590 4897 18013 7826 11042 14656 42423 25 946 1062 1147 1352 2200 3179 4336 15951 6930 9778 12978 37567 30 626 703 759 895 1456 2103 2869 10554 4585 6470 8587 24856 31 543 610 658 776 1263 1825 2490 9160 3980 5615 7453 21573 32 461 518 559 659 1072 1549 2114 7775 3378 4766 6326 18311 33 383 430 464 547 891 1287 1755 6458 2806 3959 5254 15209 34 312 350 378 446 725 1047 1429 5256 2284 3222 4277 12380 35 249 280 302 356 580 837 1142 4202 1826 2576 3419 9876 36 196 220 238 280 456 659 899 3307 1437 2027 2691 7788 37 152 171 185 218 354 512 698 2569 1116 1575 2090 6050 38 117 131 142 167 272 393 537 1974 858 1210 1606 4650 39 89 100 108 128 208 300 409 1505 654 922 1224 3544 40 68 76 82 97 157 227 310 1139 495 698 927 2683 41 51 57 62 73 118 171 233 858 373 526 698 2020 42 38 43 46 55 89 128 175 644 280 395 524 1516 19 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru retko sreće kod živorodjenih; incidenca je sa 12 nedelja oko 1 u 2000, a u 20. nedelji 1 u 250 000. Uticaj starosti majke i gestacije na rizik • Rizik za trizomije povecaava se sa starošcau majke. • Rizik za Tarnerov sindrom i triploidiju ne menja se sa sa starošcau majke. • Što je manja gestacija, vecai je rizik za hromozomopatije. • Uchestalost fetalne smrti kod trizomije 21 izmedju 12 nedelja (kada se uradi NT skrining) i 40 nedelja je oko 30% a izmedju 16 nedelja (kada se uradi biohemijski skrining) i 40 nedelja je oko 20%. • Kod trizomije 18 i 13 i Tarnerovog sindroma, stopa fetalne smrti izmedju 12 i 40 nedelja je oko 80%. Prethodna trudnocaa sa hromozomopatijom Rizik za trizomije kod žena koje su imale prethodni fetus ili dete sa trizomijom je veći nego što bi se posumnjalo samo na osnovu starosti majke. Kod žena koje su imale prethodnu trudnoću sa trizomijom 21, rizik od ponovnog javljanja istog problema u sledećoj trudnoći je za oko 0,75% veći nego što je rizik koji se bazira samo na njenoj starosti i gestaciji u vreme testiranja. Tako se kod 35-godišnje žena koja je imala prethodno dete sa sa trizomijom 21, rizik sa 12 nedelja gestacije povećava sa 1 u 249 (0,40%) na 1 u 87 (1,15%), a kod žene sa 25 godina, sa 1 u 946 (0,106%) na 1 u 117 (0,856%). Mogući mehanizam za ovakvo povećanje rizika je da je mali broj parova (manje od 5%) od svih parova koji su imali prethodnu trudnoću sa bolesnim detetom ima parentalni mozaicizam ili neki genetski defekt koji ometa normalani proces razdvajanja, U toj grupi je rizik ponavljanja značajno 20 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja povećan. Kod većine parova (više od 95%), rizik od pon- avljanja zapravo nije povećan. Podaci kojima trenutno raspolažemo ukazuju na to da je rekurencija specifična za hromozome, tako da je u većini slučajeva kod kojih do nje dolazi, najverovatniji mehanizam parentalni mozaicizam. Rizik od ponavljanje hromozomopatija • Ukoliko je žena imala prethodno dete sa trizomijom, rizik od ponavljanja poremecaaja u sledecaoj trudnocai je oko 0,75% vechi nego njen pochetni rizik. • Ponavljanje hromozomopatije vezano je za isti hromozom kao u prethodnoj trudnocai (“chromosome specific reccurrence”). Fetalna nuhalna translucenca Fetalna NT se normalno povećava sa gestacijom (dužinom teme-trtica). Kod fetusa sa odredjenom CRL, svako merenje NT predstavlja faktor verovatnoće koji se množi sa početnim rizikom zasnovanim na starosti majke i gestaciji da bi se izračunao novi rizik. Što je veća NT, veći je i faktor verovatnoće i samim tim viši novi rizik. Nasuprot tome, što je manja NT mera, manji je faktor rizika i samim tim niži novi rizik (Slika 6). Nosna kost i drugi ultrazvuchni markeri u prvom trimestru U periodu izmedju 11–13 +6 nedelja nosna kost ne može da se vidi u oko 60–70% fetusa sa trizomijom 21 i oko 2% hromozomski normalnih fetusa. Anomalije protoka kroz duktus venozus mogu se videti u oko 80% fetusa sa trizomijom 21 i 5% hromozomski normalnih fetusa. Takodje, prevalenca drugih sonografskih markera kao što su omfalocela, megacista i jedna umbilikalna arterija veća je 21 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru kod odredjenih hromozomopatija nego kod hromozomski normalnih fetusa. Svaki od ovih ultrazvučnih markera povezan je sa odredjenim faktorom rizika, koji se može umnožiti sa početnim rizikom u cilju izračunavanja novog rizika. Biohemijski skrining u prvom trimestru Nivo slobodnog b-hCG u krvi majke se normalno smanjuje sa gestacijom. Kod trudnoća sa trizomijom 21, slobodni b -hCG je povećan. Nivo PAPP-A u krvi majke se normalno povećava sa gestacijom a kod trudnoće sa trizomijom 21 njegov nivo je smanjen. Za odredjenu gestaciju, nivo b-hCG i PAPP-A predstavlja faktor verovatnoće koji se množi sa početnim rizikom u cilju izračunavanja novog rizika. Što je viši nivo b-hCG i niži nivo PAPP-A, veći je rizik od trizomije 21 (Slika 7). Slika 6. Rizik za trizomiju 21 baziran na starosti majke sa 12 nedelja gestacije (pochetni rizik) i uticaj debljine fetalne nuhalne translucencije (NT). 0.01 0.1 1 10 100 20 25 30 35 40 45 Majcina starost (god) Rizik (%) 5.0 mm 3.5 mm 3.0 mm 2.5 mm a priori - - - - - - - - - - - 22 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja DEBLJINA NUHALNE TRANSLUCENCE Cistichni higromi, nuhalni edemi i nuhalna translucencija Tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, patološka aku- mulacija tečnosti iza fetalnog vrata može se klasifikovati kao cistični higrom ili nuhalni edem. U oko 75% fetusa sa cističnim higromom postoji hromozomopatija a u oko 95% slučajeva radi se o Tarnerovom sindromu. Nuhalni edem ima različitu etiologiju, hromozomopatije se nalaze u oko jednoj trećini fetusa, a u oko 75% slučajeva radi se trizomiji 21 ili 18. Edem je takodje u vezi sa kardiovaskularnim i pulmonalnim anomaljama fetusa, kao i skeletnim displazi- jama, kongenitalnim infekcijama i metaboličkim i hemato- loškim poremećajima; uzimajući sve to u obzir, prognoza za hromozomoski normalan fetus sa nuhalnim edemom je loša. U prvom trimestru koristi se termin “translucenca”, bez obzira da li je promena septirana ili ne, kao i da li je Slika 7. Rizik od trizomije 21 sa 12 nedelja gestacije baziran na starosti majke (pochetni rizik) i uticaj nivoa slobodnog b-hCG (levo) i PAPP-A (desno). 0.1 1 10 100 25 30 35 40 45 Majcina starost (god) PAPP-A 0.01 20 a priori Rizik (%) 0.33 MoM 0.50 MoM 0.25 MoM 0.1 1 10 100 25 30 35 40 45 Majcina starost (god) Rizik (%) a priori 0.01 20 4.0 MoM 3.0 MoM 2.0 MoM ß-hCG 23 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru ograničena samo na vrat ili obuhvata ceo fetus. Tokom drugog trimestra, translucenca se obično povlači ili, redje, prelazi u ili nuhalni edem ili u cistični higrom sa ili bez generalizovanog hidropsa. Ultrazvučni izgled promene ne može predvideti ni da li postoji hromozomopatija niti kakva je prognoza. Povećana NT povezana je sa trizomijom 21, Tarnerovim sindromom i drugim hromozomopatijama kao i sa mnogim drugim fetalnim malformacijama i genetskim sindromima. Incidenca ovih anomalija povezana je sa debljinom a ne sa izgledom nuhalne translucence. Sem toga, rezultate merenja moguće je standardizovati i kontrolisati, što nije moguće kada se samo da subjektivni utisak o izgledu promene. Nuhalna translucenca – definicija • Nuhalna translucenca je ultrazvuchni prikaz supkutane nakupine technosti iza fetalnog vrata u u prvom trimestru trudnocae. • Koristi se termin “translucenca”, bez obzira da li je promena septirana ili ne, odnosno da li je ogranichena samo na predeo vrata ili je zahvacaen ceo fetus. • Incidenca hromozomopatija i drugih anomalija vezana je za debljinu a ne za izgled nuhalne translucence. • Tokom drugog trimestra, translucenca uglavnom nestaje, ili se, redje, pretvara u ili nuhalni edem, ili cistichni higrom, sa ili bez generalizovanog hidropsa. Merenje nuhalne translucence Za pravilno merenje NT neophodna je adekvatna edukacija i primena standardne tehnike da bii različiti operateri postigli jednake rezultate. 24 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Gestacija i dužina teme-trtica (crown-rump length, CRL) Optimalna gestacijska starost za merenje fetalne NT je 11 do 13 nedelja i 6 dana. Minimalna dužina CRL treba da bude 45 mm a maksimalna 84 mm. Postoje dva razloga zašto je 11 nedelja odabrano kao najranija gestacija za merenje NT. Kao prvo, neophodno je da uz skrining ide i odgovarajući dijagnostički test a biopsija horiona je pre ove gestacije povezana sa poprečnim defek- tima ekstremiteta. Kao drugo, mnoge major anomalije mogu dijagnostikovati i u periodu ultrazvučnog pregleda u cilju merenja NT, ukoliko je minimalna gestacija 11 nedelja. Na primer, dijagnoza ili isključenje postojanje akranije i samim tim anencefalije ne može biti postavljena pre 11 nedelja jer pre te gestacije nije pouzdana ultrazvučna potvrda osifikacije fetalne lobanje. Pregled četvorošupljinskog preseka srca i velikih krvnih sudova moguć je tek nakon deset nedelja. U periodu izmedju osam i deset nedelja gestacije svi fetusi imaju hernijaciju creva koja se može videti kao hiperehogena masa na samoj bazi umbilikalne insercije i zato dijagnoza ili isključenje omfalocele nije pouzdano u tom periodu gestacije. Fetalna bešika se može videti kod samo 50% fetusa sa 10 nedelja, kod 80% sa 11 nedelja i kod svih sa 12 nedelja. Razlozi zašto je kao gornja granica gestacije pri kojoj se meri NT odabrano 13 nedelja i 6 dana su, kao prvo, da bi se ženama kod kojih se utvrdi postojanje hromozomopatije fetusa omogućio prekid u prvom a ne u drugom trimestru. Kao drugo, učestalost patološke akumulacije nuhalnog fluida kod fetusa sa hromozomopatijama je niža u periodu izmedju 14. i 18. nedelje nego pre 14. nedelje. Kao treće, uspešno merenje NT u periodu izmedju 10–13 nedelja je moguće u 98–100% slučajeva, a sa 14 nedelja pada na 90% jer se fetus postavlja vertikalnije i time otežava dobijanje adekvatne slike. 25 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru Slika i merenje Pri merenju fetalne NT mora se koristiti ultrazvučni aparat visoke rezolucije sa opcijom “cine loop” zbog vraćanja slike, kaliperima koji omogućavaju merenje na jednu decimalu. Fetalna NT može se uspešno izmeriti transabdominalnim putem u oko 95% slučajeva. Kod ostalih, neophodno je uraditi transvaginalni pregled. Rezultati transvaginalnog i transabdominalnog pregleda su slični. Slika na ekranu na kojoj se meri NT treba da obuhvata samo glavu i gornji deo grudnog koša (slika 8a). Uvećanje treba da bude maksimalno, tako da malo pomeranje kalipera menja meru za samo 0,1 mm. Kod uvećavanja slike, bilo da je pre ili posle zaustavljanja slike, važno je smanjiti nivo osvetljenja (gain), čime se izbegava postavljanje kalipera na nejasni deo linije što uzrokuje smanjenje mere NT. Potrebno je dobiti dobar sagitalni presek fetusa, kao kada se meri dužina teme-trtica (crown–rump length, CRL). Nuhalna translucenca se meri kada je fetus u neutralnom položaju. Kada je fetalni vrat u hiperekstenziji, izmerena debljina se može povećati i za 0,6 mm, a kad je vrat flektiran, smanjiti za 0,4 mm. Mora se obratiti pažnja na razliku izmedju kože fetusa i amniona jer u ovoj gestaciji obe strukture izgledaju kao tanke membrane (Slika 8a). Ovo se postiže tako što se sačeka spontani pokret fetusa kojim se udaljava od amnionske membrane; ukoliko ne dolazi do spontanog pokreta, moguće je zamoliti majku da se nakašlje i/ili se lako potapše abdomen majke. Meri se maksimalna debljina potkožnog rasvetljenja izmedju kože i mekog tkiva koje se nalazi iznad cervikalnog dela kičme (Slika 8e). Kaliperi se postavljaju na linije koje definišu debljinu NT – crta krstića kalipera treba da se postavi 26 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja tako da se jedva vidi na beloj graničnoj liniji nakupine iza vrata. Tokom pregleda potrebno je napraviti više od jednog merenja a u obzir se uzima najveća debljina. Pupčana vrpca nalazi se i oko fetalnog vrata u oko 5–10% slučajeva i ovaj nalaz može lažno povećati debljinu NT. U Slika 8. Ultrazvuchna slika fetusa sa 12 nedelja. Na svih šest slika prikazan je dobar sagitalni presek fetusa. Slika (a) je adekvatna za merenje nuhalne translucence (NT) jer se na njoj nalaze samo fetalna glava i gorrnji deo grudnog koša a nuhalna membrana, koja je tanka, vidi se odvojeno od membrane amniona. Na slici (b) uvecaanje je premalo za tachno merenje NT. Na slici (c) vrat fetusa je u hiperekstenziji a na slici d je (d) previše flektiran. Na slici (e) potrebno je odrediti maskimalnu meru NT. Na slici (f) pupchana vrpca nalazi se oko vrata. U ovom sluchaju potrebno je izmeriti NT i ispod i iznad pupchanika, a u izrachunavanju rizika uzeti u obzir srednju meru te dve. (a) (b) (c) (d) (e) (f) 27 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru takvim slučajevima, debljina NT iznad i ispod pupčanika su različite i u izračunavanju rizika bolje je koristiti srednju vrednost te dve mere (slika 8f). Etnicitet, paritet ili graviditet, pušenje, dijabetes, začeće putem vantelesne oplodnje, krvarenje u ranoj trudnoći ili pol fetusa nemaju klinički uticaj na debljinu NT. Intra –opserverska i inter-opserverska razlika debljine NT su u 95% slučajeva manje od 0,5 mm. Odstupanje merenja od normalne velichine Fetalna NT povećava se sa CRL i zato je od veoma važno uzeti u obzir gestacijski rok kada se odredjuje da li je izmerena NT povećana ili ne. U ispitivanju koje je uključivalo 96127 trudnoće, srednja vrednost i 95. percentila NT pri CRL od 45 mm bile su 1,2, i 2,1 mm a pri CRL od 84 mm 1,9 i 2,7 mm (Snijders et al 1998). U skriningu hromozomopatija individualni rizici izvedeni su množenjem početnog rizika baziranog na starosti majke i gestaciji, faktorom verovatnoće koji zavisi od razlike (delta vrednosti u milimetrima) izmerene vrednosti i očekivane normalne medijane za istu CRL (Slike 9–11). U biohemijskom skriningu pomoću markera u serumu majke korištene su različite metode da bi se pratile promene ovih markera tokom gestacije. Ova metoda zahteva pretvaranje izmerene koncentracije u umnoške medijane (MoM) nor- malnih fetusa iste gestacijske starosti. Izvedu se Gausove distribucije log10 (NTMoM) kod fetusa sa trizomijom 21 i normalnih fetusa iste gestacije, a za korekciju inicijalnog rizika baziranog na starosti majke i pretvaranja u korigovani individualni rizik koriste se najveće vrednosti distribucije odredjenog umnoška medijane (MoM). 28 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Slika 9. Debljina nuhalne translucencije kod 326 fetusa sa trizomijom 21 u odnosu na vrednosti NT kod normalnih fetusa prema razlichitim CRL (95. i 5. percentila). Slika 10. Distribucija debljine fetalne nuhalne translucencije prikazana kao odstupanje od normalne medijane za CRL kod hromozomski normalnih fetusa (crni stubicai) i fetusa sa trizomijom 21 (sivi stubicai). U skriningu pomoću NT upotreba «Delta» pristupa daje precizan individualni rizik. Za razliku od toga, upotreba umnoška medijane (MoM) pokazala se neadekvatnim zato što ni jedan od tri osnovna postulata ove ideja nije validan. Kao prvo, u normalnoj populaciji distribucije NT MoM i log10 (NTMoM) nisu Gausove. Kao drugo, standardne devijacije nisu konstantne tokom gestacije a kao treće, srednji 35 45 55 65 75 85 Kranio kaudalna duzina (mm) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 N uk al na tr an sl uc en ca (m m ) 0 5 10 15 20 25 -1 0 1 2 3 4 5 6 Devijacija nukalne translucence(mm) F re kv en ca (% ) 29 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru MoM kod trizomije 21 nije konstantna proporcija medijane za normalnu trudnoću. Upotreba umnoška medijane dovodi do precenjivanja rizika sa 11 nedelja i potcenjivanja sa 13 nedelja. Nuhalna translucencija – merenje • Gestacija treba da bude izmedju 11 i 13 +6 nedelja, a CRL izmedju 45 i 84 mm. • Nadje se srednji sagtalni presek fetusa a NT se meri dok je fetus u neutralnom položaju. • Na slici treba da budu samo fetalna glava i gornji deo grudnog koša. Uvecaanje treba da bude najvecae mogucae, tako da malo pomeranje kalipera dovodi do razlike izmedju merenja od svega 0,1 mm. • Meri se maksimalna debljina potkožnog rasvetljenja izmedju kože i mekog tkiva koje se nalazi iznad cervikalnog dela kichme. Mora se paziti da se vidi razlika izmedju kože i amniona. • Kaliperi se stavljaju na linije koje definišu debljinu NT – crta krsticaa kalipera treba da se postavi tako da se jedva vidi na beloj granichnoj liniji nakupine iza vrata. • Tokom pregleda potrebno je više puta izmeriti debljinu NT a u obzir se uzima najvecaa mera. Slika 11. Faktor verovatnocae za trizomiju 21 u odnosu na odstupanje debljine nuhalne translucencije od normalne medijane za odredjeni CRL. 0 10 20 30 40 50 60 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Devijacija nukalne translucence (mm) Li ke lih oo d ra tio 30 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Obuka i kontrola kvaliteta merenja NT Adekvatna obuka lekara i upotreba standardnih tehnika za merenje NT su osnovni preduslovi za dobru kliničku praksu. Sem toga, uspeh skrininga zahteva sistem redovne kontrole rezultata i procene kvaliteta slika. Svi operateri koji se bave ultrazvučnim pregledima fetusa moraju znati kako da dobiju pravilan sagitalni presek fetusa za merenje dužine teme-trtica (CRL), sa zadovoljavajućim izgledom fetalne kičme. Onima koji to umeju, biće lako da nauče kako se pravilno meri NT. Ipak, potrebna je praksa da bi se dobili reproduktivni rezultati. Dobri rezultati se dobijaju posle 80 ultrazvučnih pregleda transabdominalnom sondom i 100 pregleda vaginalnom sondom. Više ispitivanja pokazalo je da je stalna kontrola slika i distribucije NT osnova za kvalitetni rad centra i korisna za svakog operatora ponaosob. Zahvaljujući stalnoj kontroli inter-operatorska varijabilnost se značajno smanjuje nakon početne faze. Fondacija za fetalnu medicinu (FMF) ustanovila je program za obuku i kontrolu kvaliteta u kliničkoj praksi. Obuka je zasnovana na teoretskim kursevima, praktičnom delu – kako dobiti pravilne preseke i tačno izmeriti NT, te podnošenju albuma sa slikama NT koje je kandidat napravio. Album se kontroliše da bi se ustanovilo da li je uvećanje dovoljno veliko, presek sagitalan, glava u neutralnom položajui, amnion udaljen od kože i kaliperi pravilno postavljeni. Ovakva kontrola kvaliteta je zasnovana na distribuciji mera NT (Slika 12) i kontroli slika svakog od operatera koji radi na skriningu. 31 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru Nuhalna translucenca – obuka i kontrola kvaliteta • Adekvatna obuka operatora i upotreba standardizovanih tehnika za merenje NT osnova su za dobru klinichku praksu. • Uspeh skrininga zahteva postojanje sistema za kontrolu kvaliteta. • Obuka obuhvata teoretski kurs, praktichni deo i prikaz albuma sa slikama koje je kandidat napravio. • Kontrola kvaliteta zasniva se na kontroli distribucije debljine NT i slika koje dostavlja svaki operator koji uchestvuje u skriningu. Slika 12. Distribucija fetalne NT (a) pravilna distribucija, (b) mere su manje, (c) mere su vecae. 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Kranio Kaudalna duzina (mm) N uk al na tr an sl uc en ca (m m ) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Kranio kaudalna duzina (mm) N uk al na tr an sl uc en ca (m m ) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Kranio Kaudalna duzina (mm) N uk al na tr an sl uc en ca (m m ) (a) (b) (c) 32 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Debljina nuhalne translucence i rizik od hromozomopatija U ispitivanju objavljenom 1992. godine, tokom koga je fetalna NT merena pre nego što je uradjena biopsija horiona, objavljeno je da je debljina NT povećana kod velikog broja fetusa sa hromozomopatijama (Nicolaides et al 1992). Veza izmedju ove dve pojave je kasnije potvrdjena u nekoliko drugih ispitivanja tokom ranih devedesetih godina prošlog veka. U zajedničkim podacima 17 ispitivanja u kojima je bilo ukupno 1690 pacijenata sa povećanom debljinom NT, incidenca hromozomopatija bila je 29% (Nicolaides 2004). Medjutim, postoje velike razlike u incidenci izmedju razli- čitih studija koje se kreću od 11% do 88%, zbog različitih distribucija starosti ispitivanih trudnica, kao i definicije minimalne patološke debljine NT, koja se kretala od 2 mm do 10 mm. Ispitivanja tokom sredine devedesetih godina prošlog veka pokazale su da se (1) kod normalnih trudnoća debljina NT povećava sa odmicanjem gestacije, (2), debljina NT je povećana kod trizomija 21 i ostalih hromozomopatija I (3) rizik za trizomije se može izvesti množenjem početnog rizika baziranog na starosti majke sa faktorom rizika, koji zavisi od stepena odstupanja debljine NT od očekivane normalne medijane za datu dužinu teme-trtica (Nicolaides et al 1994, Piya et al 1995). Smatra se da bi se u populaciji u kojoj je srednja starost majke od 28 godina, koristeći graničnu vrednost rizika od 1 u 300 za definisanje skrining pozitivne grupe, moglo detektovati oko 80% fetusa sa trizomijom 21, uz stopu lažno pozitivnih rezultata od 5%. 33 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru Nuhalna translucencija – izrachunavanje individualnog rizika • Rizik za trizomije izvodi se množenjem pochetnog rizika bazi- ranog na starosti majke i gestaciji, sa faktorom rizika prema debljini NT. • Faktor rizika prema debljini NT zavisi od stepena odstupanja debljine fetalne NT od ochekivanje normalne medijane za dati CRL. Skrining pomocau nukalne translucence u svakodnevnoj praksi Više prospektivnih interventnih studija bavilo se impement- acijom NT skrininga u rutinski klinički rad (Nicolaides 2004). U nekim od ispitivanja, skrining pozitivna grupa bila je definisana graničnom vrednošću fetalne NT ili kombino- vanim rizikom izvedenim iz starosti majke i odstupanjem NT od normalne medijane za CRL. Važni rezultati ovih ispitivanja bili su: (1) NT je bila uspešno izmerena u više od 99% slučajeva, (2) postojala je neizbežna varijacija u lažno pozitivnim stopama i stopama detekcije izmedju različitih studija, zbog razlika u starosti ispitivanih žena, starosne distribucije ispitivane populacije i upotrebljene granične vrednosti NT ili rizika, i (3) u kombinovanim podacima više od 200 000 trudnoća, uključujući i više od 900 fetusa sa trizomijom 21, skrining pomoću NT identifikovao je više od 75% fetusa sa trizomijom 21 i drugim velikim hromozomopatijama uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%, a stopa detekcije je bila oko 60% za stopu lažno pozitivnih nalaza od 1% (Nicolaides 2004). U najvećoj studiji, koju je koordinirala Fondacija za fetalnu medicinu, 306 adekvatno obučenih operatera pregledalo je 100311 jednoplodnih trudnoća u 22 centra u Velikoj Britaniji (Snijders et al 1998). U svim slučajevima izmerena je CRL 34 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja i NT i izračunati su individualni rizici, bazirani na starosti majke, gestacijskoj starosti i fetalnoj NT. Ishodi trudnoća dobijeni su u 96127 slučajeva, uključujući i 326 slučajeva sa trizomijom 21 i 325 sa drugim hromozomopatijama (Tabela 3). Srednja gestacija u vreme skrininga bila je 12 nedelja, a srednja starost majke 31 godina. Procenjeni rizik za trizomiju 21 bio je iznad 1 u 300 ili više u 8% normalnih trudnoća, u 82% trudnoća trizomijom 21 i u 78% sa drugim hromozomopatijama. Za skrining pozitivnu stopu od 5%, stopa detekcije bila je 77% (95% konfidens interval 72–82%). Pitanje fetalnog letaliteta Skrining hromozomopatija u prvom trimestru ima prednosti nad skriningom u drugom trimestru – raniju prenatalnu dijag- nozu i samim tim manje traumatičan prekid trudnoće kod onih parova koji se odluče za tu opciju. Potencijalni nedo- statak ranijeg skrininga je taj što identifikuje I one trudnoće Tabela 3. Multicentrichna studija koju je koordinisala Fondacija za fetalnu medicinu. Broj trudnocaa sa debljinom nuhalne translucencije (NT) iznad 95. percentile i procenjeni rizik za trizomiju 21, baziran na starosti majke, fetalnoj nuhalnoj translucenciji i CRL, 1 u 300 ili više (Snijders et al 1998). Fetalni kariotip N NT >95. percentile Rizik ≥1 u 300 Normalni 95.476 4209 (4,4%) 7907 (8,3%) Trizomija 21 326 234 (71,2%) 268 (82,2%) Trizomija 18 119 89 (74,8%) 97 (81,5%) Trizomija 13 46 33 (71,7%) 37 (80,4%) Tarnerov sindrom 54 47 (87,0%) 48 (88,9%) Triploidija 32 19 (59,4%) 20 (62,5%) Ostali* 64 41 (64,1%) 51 (79,7%) Ukupno 96.127 4,767 (5,0%) 8428 (8,8%) *Delecije, parcijalne trizomije, nebalansirane translokacije, aneuploidije polnih hromozoma 35 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru sa hromozomopatijama koje će biti pobačene spontano. Oko 30% svih fetusa sa trizomijom 21 umre izmedju 12 nedelja trudnoće i termina porodjaja. Pitanje spontane intrauterine smrti kod fetusa sa hromozomopatijama je, naravno, poten- cijalna kritika svih metoda antenatalnog skrininga, uključu- jući i biohemijski skrining u drugom trimestru, jer je fetalna smrtnost izmedju 16 nedelja gestacije i termina porodjaja oko 20%. Iz prenatalnih skrining studija nije moguće saznati koliko bi se trudnoća sa fetusima sa trizomijom 21 koje su prekinute, zaista i završile radjanjem žive dece, ali je ipak moguće proceniti uticaj prenatalnog skrininga na prevalencu trizomije 21 kod živorođene dece. To može da se uradi poredjenjem broja živorodjenih sa trizomijom 21 sa brojem procenjenim na bazi prevalence trizomije 21 živorodjenih prema starosti majke i distribucije starosti majke pregledane populacije. U skrining studiji Fondacije za fetalnu medicinu, kombinacijom starosti majke i fetalne NT, granična vrednost rizika od 1 u 300 imala je lažno pozitivnu stopu od 8% a stopu detekcije od 82% (Snijders et al 1998). Procenjeno je da bi prenatalni skrining nakon koga sledi invazivna dijagnostika i selektivna termina- cija fetusa sa trizomijom 21 smanjila prevalencu potencijalnih živorodjenih sa trizomijom 21 za oko 78–82%. Nuhalna translucencija – efikasnost skrininga trizomije 21 • Prospektivna ispitivanja više od 200.000 trudnocaa, medju kojima je više od 900 fetusa sa trizomijom 21, pokazala su da NT skrining može identifikovati više od 75% fetusa sa trizomijom 21 uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%. • Povecaana NT ne mora da identifikuje samo one fetuse sa trizomijom koji sigurno cheka intrauterina smrt. • Stopa detekcije trizomije 21 NT skriningom u prvom trimestru je samo za 2 – 3% viša nego stopa detekcije aficiranih trudnocaa koje bi potencijalno bile završene rodjenjem živog deteta. 36 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Opservacione studije Sposobnost da se dobije pouzdana mera debljine NT zavisi od adekvatne obuke, upotrebe standardne tehnike i motivacije operatera. Važnost sve tri komponente može se videti u primeru razlike u rezultatima izmedju interventnih i opservacionih ispitivanja, tokom kojih su operatori merili debljinu NT, ali nisu delovali u slučaju povećane debljine (Nicolaides 2004). U interventnim studijama, u preko 99% slučajeva merenje debljine NT je bilo je uspešno, za razliku od opservacionih studija, gde je NT bila uspešno izmerena u svega 75% slučajeva. Sem toga, u interventnim studijama, debljina NT je bila povećana u 76,8% slučajeva trizomije 21 i 4,2% hromozomski normalnih fetusa, u poredjenju sa 38,4% i 5,0% slučajeva u opservacionim studijama. U opservacionim studijama, ultrazvučni pregledi bili su često radjeni u neadekvatnoj gestaciji, a operateri ili nisu bili pravilno obučeni ili nisu bili dovoljno motivisani da izmere NT. U jednoj od studija, na primer, u kojoj je operatorima rečeno da ne utroše više vremena za merenje NT nego što im je potrebno da izmere CRL, debljina NT bila je uspešno izmerena u svega 66% of slučajeva (Roberts et al 1995). U jednom drugom ispitivanju, CRL je bio manji od 33 mm u 54% slučajeva i operatorima, kojima je rečeno da izmere NT u roku od tri minuta, to nisu mogli da urade u 42% slučajeva (Kornman et al 1996). Ovi metodološki problemi se naglašeni u ispitivanju izvedenom na 47.053 jednoplodnih trudnoća pregledanih izmedju 6 i 16 nedelja (Wald et al 2003a). U 23% pacijenata nije bilo moguće dobiti validan NT jer je merenje izvodjeno u neadekvatnoj gestaciji, operatori nisu mogli da dobiju odgovarajuće mere ili nijedna od slika nije bila prihvatljivog kvaliteta. Primer razlike izmedju opservacione i interventne studije predstavlja i ispitivanje Kroslija i saradnika (2002). U ovom 37 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru opservacionom ispitivanju, pregledano je 17.229 a fetalna NT uspešno je izmerena u 73% slučajeva. U sledećem ispi- tivanju na više od 2000 trudnoća kod kojih su rezultati pregleda dati ženama, fetalna NT bila je uspešno izmerena u 99,8% slučajeva. Nuhalna translucenca i biohemijski skrining Trudnoće sa trizomijama povezane su sa izmenjenim kon- centracijama različitih fetoplacentarnih produkata u serumu majke – AFP, slobodni b-hCG, uE3, inhibin A i PAPP-A. Skrining u drugom trimestru pomoću starosti majke i razli- čitih kombinacija slobodnog b-hCG, AFP, uE3 i inhibina A može identifikovati 50–75% trudnoća sa trizomijom 21 uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%. Skrining u prvom trimestru kombinacijom starosti majke i serumskog slobod- nog b-hCG i PAPP-A identifikuje oko 60% trudnoća sa trizomijom 21, uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%. Medjutim, osnovna komponenta biohemijskog skrininga je tačno datiranje trudnoće pomoću ultrazvuka, jer se inače stopa detekcije smanjuje za oko 10%. Fetalna NT i biohemijski skrining u prvom trimestru Kod trudnoća sa trizomijom 21 oko 12 nedelja gestacije, koncentracija slobodnog b-hCG u serumu majke je viša nego kod hromozomski normalnih fetusa (oko 2 MoM), dok je koncentracija PAPP-A niža (oko 0,5 MoM). Razlika u serumskom slobodnom b-hCG-u izmedju nor- malnih trudnoća i onih sa trizomijom 21 povećava se sa odmicanjem gestacije, a razlika u nivou PAPP-A smanjuje se sa gestacijom. Zavisnost nivoa markera od momenta ispitivanja kao i od težine majke mora se uzeti u obzir 38 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja pri razvijanju algoritama rizika u cilju izvodjenja tačnih individualnih rizika. Nema značajne veze izmedju fetalne NT i slobodnog b-hCG ili PAPP-A u serumu majke ni u trudnoćama sa trizomijom 21 ni u normalnim trudnoćama i samim tim ultrazvučni i biohemijski markeri mogu se kombinovati u cilju skrininga efikasnijeg nego kada se koriste odvojeni metodi (Spencer et al 1999). Šest prospektivnih skrining studija potvrdile su da je moguće efikasno kombinovati fetalnu NT i serumski slobodni b-hCG i PAPP-A. U udruženim podacima ispi- tivanja 38804 trudnoće, uključujući i 182 sa trizomijom 21, stopa detekcije trizomije 21 uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5% bila je 86,3% (Nicolaides 2004). Kod trizomije 18 i 13 slobodni b-hCG i PAPP-A u serumu majke su sniženi. Kod anomalija polnih hromozoma, slobodni b-hCG je normalan a PAPP-A je nizak. Kod paternalno izvedene triploidije slobodni b-hCG u serumu majke je veoma povećan, dok je PAPP-A blago snižen. Triploidija maternalnog porekla povezana je sa značajno sniženim serumskim slobodnim b-hCG i PAPP-A. Skrin- ing kombinacijom fetanel NT i koncentracijom PAPP-A i slobodnog b-hCG u serumu majke, može identifikovati oko 90% svih ovih hromozomopatija uz skrining pozitivnu stopu od 1%, uz 5% potrebnih u skirningu trizomije 21. Važna prekretnica u biohemijskim analizama bilo je uvod- jenje nove tehnike (random access immunoassay analizator koji koristi time-resolved-amplified-cryptate-emission), koja omogućava automatizovano, tačno i reproducibilno merenje u roku od 30 minuta od uzimanja krvi. Ovo je omogućilo kombinovanje biohemijskog i ultrazvučnog testiranja kao i sledstveni razgovor o daljim mogućnostima u okviru 39 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru posebnih ustanova za rano ustanovljavanje rizika (One-stop clinics for early assessment of fetal rizik (OSCAR) (Bindra et al 2002, Spencer et al 2003b). Fetalna NT i biohemijski skrining u drugom trimestru Kod žena koje imaju biohemijski skrining u drugom tri- mestru nakon NT skrining u prvom trimestru, početni rizik mora da se izmeni da bi se uzeli u obzir i rezultati skrininga u prvom trimestru. Prospektivna ispitivanja skrininga kombinacijom fetalne NT u prvom trimestru i biohemijskog skrininga u drugom trimestru pokazale su da je, za stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%, stopa detekcije trizomije 21 (85–90%) slična kombinovanom skriningu u prvom trimestru (Nicolaides 2004). Integracija skrininga u prvom i drugom trimestru Procenjeno je da bi statistički model kombinacije skrininga fetalnim NT i PAPP-A u prvom tirmestru, sa odredjivanjem slobodnog b-hCG, uE 3 i inhibina A, u drugom trimestru, uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%, mogao imati stopu detekcije trizomije 21 od 94% (Wald et al 1999). Ovaj test podrazumeva da žene, kao prvo, pristanu na dva ispitivanja, medjusobno odvojena periodom od mesec dana. Kao drugo, da u prvom trimestru imaju ultrazvučni pregled nakon koga im se ne kaže da li fetus izgleda normalno ili ne, i kao treće, da prihvate terminaciju u drugoim a ne u prvom trimestru. Najverovatnije je da, čak i ako se u prospektivnim studijama dokaže da su procene ovog hipotetičkog testa tačne, on neće imati široku kliničku primenu. 40 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Neki od logističkih problema u implementaciji integralnog testa naglašeni su u rezultatima multicentrične opservacione studije (SURUSS) koja se bavila skriningom trizomije 21 u prvom i drugom trimestru (Wald et al 2003a). Cilj ispitivanja je bio da se izmeri fetalni NT u prvom trimestru, i uzme uzorak majčinog seruma i urina u prvom i drugom trimestru. Intervenisalo se na osnovu rezultata biohemijskog skrininga u drugom trimestru, a svi drugi podaci analizirani su retrogradno. Medjutim, od 47053 žene koje su ušle u ispitivanje, svega 60% završilo je sve faze protokola. U ovom ispitivanju nadjen je 101 fetus sa trizomijom 21, a zadovoljavajuće slike NT dobijene su u samo 75 slučajeva. Podaci su korišteni da bi se napravio statistički model koji je ukazivao na to da, uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%, integralnim testom bilo bi otkriveno 93% fetusa sa trizomijom 21. Verovatno je, medjutim, da je ovaj model netačan. Na primer, predvidjena stopa detekcije, uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%, bio je 71% za “double” test, 77% za “triple” test i 83% za “quadruple” test, što je značajno više nego stope koje su dosada objavljivali neki autori u svojim prospektivnim skrininzima (61%, 66% i 75%) (Wald et al 2003b). Slična studija u Sjedinjenim Američkim Državama, (FASTER ispitivanje), objavila je svoje rezultate podgrupe od 33557 trudnoća sa kompletnim podacima iz prvog i drugog trimestra, ukljujčujući I 84 slučaja trizomije 21 (Malone et al 2004). Procenjeno je da bi, uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5,4%, bilo otkriveno 90% trudnoća sa rizomijom 21. Prospektivna ispitivanja pokazala su da su takvi rezultati mogući i sa skriningom u prvom trimestru pomoću NT i slobodnog b-hCG i PAPP-A u serumu majke (Bindra 41 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru et al 2002, Spencer et al 2003b). Zato je veoma važno da se u skriningu obrati pažnja na pružanje usluga visokog kvaliteta kako ultrazvučnog pregleda tako i biohemijskog skrininga radi rane dijagnoze hromozomopatija, a ne razvijati modele koji bi odložili dijagnozu do drugog trimestra i najverovatnije ne bi ni zaživeli u kliničkoj praksi. Skrining nuhalnom translucencijom i serumskom biohemijom • Kod trudnocaa sa trizomijom 21 u periodu izmedju 11 – 13 +6 nedelja, koncentracija slobodnog b -hCG u serumu majke je viša (oko 2 MoM) a PAPP-A je niža (oko 0.5 MoM) nego kod trudnocaa sa hromozomski normalnim fetusima. • Nema znachajne veze izmedju fetalne NT i slobodnog b -hCG ili PAPP-A u serumu majke ni kod trudnocaa sa trizomijom 21 ni kod normalnih trudnocaa. Ultrazvuchni i biohemijski markeri mogu se kombinovati u cilju efikasnijeg skrininga nego kad se ova dva metoda koriste odvojeno. • Prospektivna ispitivanja na više od 50.000 trudnocaa, ukljuchu- jucai i više od 250 fetusa sa trizomijom 21, pokazala su da skrining pomocau kombinacije fetalne NT i serumske biohemije u prvom ili drugom trimestru, može da identifikuje 85 – 90% fetusa sa trizomijom 21, uz stopu lažno pozitivnih nalaza od 5%. • U trudnocaama sa trizomijom 18 i 13 slobodni beta HCG I PAPP-A u serumu majke su sniženi. Kod anomalija polnih hromozoma slobodni b-hCG u serumu majke je normalan a PAPP-A je nizak. Kod triploidije sa duplim setom hromozoma od oca slobodni b-hCG u serumu majke je znatno povišen, dok je PAPP-A blago snižen. Triploidija koja potiche od oca povezana je sa znatno smanjenim slobodnim b-hCG i PAPP-A u serumu majke. Skrining kombinacijom fetalne NT, PAPP-A i slobodnog b-hCG može identifikovati oko 90% svih hromozomopatija, uz skrining pozitivnu stopu od 1%, uz 5% u skriningu trizomije 21. 42 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja ODNOS ŽENA PREMA SKRININGU U PRVOM I DRUGOM TRIMESTRU Rezultati ispitivanja koja su se bavila stavovima žena prema metodima skrininga pokazali su da velikoj većini više odgo- vara skrining u prvom nego u drugom trimestru. Jedna od kri- tika na račun nuhalne translucencije bila je da će neke od žena kod kojih je nadjena povećana NT morati da donese nepo- trebne odluke o tome da li da odaberu invazivne intervencije ili ne, s obzirom na to da će se trudnoća i inače završiti spon- tanim pobačajem. U ispitivanjau stavova žena, oko 70% reklo je da bi i dalje odabrale da prodju kroz NT skrining, čak i ako bi sve trudnoće koje bi na taj način bile identifikovane bile završene pobačajem pre drugog trimestra (Mulvey i Wallace 2000). Žene su želele da znaju da li njihov fetus ima Daunov sindrom bez obzira na jehod trudnoće, kao što im je bilo stalo da znaju šta je dovelo do pobačaja ukoliko bi do njega došlo. Klinichka važnost poštovanja autonomnosti Postovanje autonomnosti je glavni princip medicinske etike i zakona. Ovaj etički princip obavezuje lekara da poštuje želje pacijenata. Važnost poštovanja autonomnosti sa stanovišta skrininga u prvom trimestru je dvostruka. Kao prvo, rana dijagnoza fetalnih anomalija i mogućnost rane terminacije je mnogim ženama veoma važna. Kao drugo, rezultati skrin- inga u prvom trimestru nakon kojih se rizici od hromozo- mopatija smanje, dovoljan su razlog da se žene koje ne žele invazivne intervencije u slučaju dobrih rezultata, povinuju svojim željama. Samim tim, dobar i kvalitetan skrining u prvom trimestru značajno povećava autonomnost trudnica (Chasen et al 2001). Izbor žena • Velika vecaina trudnica više voli da se skrining i prenatalna dijagnostika urade u prvom nego u drugom trimestru. 43 Glava 1 • Dijagnoza hromozomopatija u prvom trimestru BIBLIOGRAFIJA Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11–14 weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:219–25. Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consent for sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J Ultrasound Med 2001;20:1147–52. Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasound and biochemical screening for Down’s syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. BJOG 2002;109:667–76. Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital 1866;3:259–62. Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn 1994;14:729–38. Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A. Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996;16:797–805. Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results of the NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1. Mulvey S, Wallace EM. Women’s knowledge of and attitudes to first and second trimester screening for Down’s syndrome. BJOG 2000;107:1302–5. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304:867–9. Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994; 101:782–6. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191:45–67. Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. BJOG 1995;102:957–62. Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995; 102:381–5. 44 Ultrazvuchni pregled izmedju 11–13 +6 nedelja Snijders RJM, Sebire NJ, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age and gestational age-specific risks for chromosomal defects. Fetal Diag Ther 1995;10:356–67. Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultra- sound markers for fetal chromosomal defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing, 1996, pp109–13. Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6. Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167–70. Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21 at 10–14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free b -human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231–7. Spencer K, Bindra R, Nix ABJ, Heath V, Nicolaides KH. Delta- NT or NT MoM: which is the most appropriate method for calculating accurate patient-specific risks for trisomy 21 in the first trimester? Ultrasound Obstet GynecoI 2003a;22:142–8. Spencer K, Spencer CE, Power M, Dawson C, Nicolaides KH. Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry in a one stop clinic: A review of three years prospective experience. BJOG 2003b;110:281–6. Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4,606 low-risk women. Lancet 1986; 1:1287–93. Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999;341:461–7. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM; SURUSS Research Group. First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003a;7:1–77. Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK. Antenatal screening for Down’s syndrome with the quadruple test. Lancet 2003b;361:835–6. 45 Glava 2 • Ultrazvuchni markeri hromozomopatija Yüklə 2,83 Kb. Dostları ilə paylaş:
|