VasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te



Yüklə 115,37 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix03.04.2017
ölçüsü115,37 Kb.
#13368

112

vasKüler endotel FonKs‹yonu ve 

F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te

TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹

hemato

log


2012: 2

 



 2

dr. sefer Gezer

Rush University, Medical Center, Chicago, Illinois, USA

e-posta: sefer_gezer@rush.edu  

Tel: 001 312 942 35 85

anahtar sözcükler

Kanama diyatezi, Dissemine intravasküler koagülasyon  

G‹r‹


Fibrinolitik aktivite

 veya tromboliz, damar içinde oluşan pıhtıların çözün-

mesi anlamına gelir ve genelde vasküler hemostazın tamamlayıcısı olarak 

bilinir. Fibrinolitik aktivitenin tam olarak çalışmadığı durumlarda, vasküler 

yaralanma sonucu oluşan ufak kan pıhtıları zamanla büyüyerek dolaşımı 

bozar ve doku perfüzyonunu tehlikeye sokabilir. Sonuçta; miyokard enfak-

tüsü, inme veya akut pulmoner emboli gibi istenmeyen durumlar ortaya 

çıkar. Fibrinolitik aktiviteyi tam olarak incelemeden önce bu olayda rolü 

büyük olan vasküler endoteli incelemekte büyük yarar vardır.

Vasküler  endotel,  damarların  iç  kısmını  bir  astar  gibi  sararak  damar 

boşluğu  ile  dokular  arasında  fizyolojik  bir  bariyer  oluşturur.  Bu  sellüler 

tabaka artık edilgen bir yapı olarak nitelendirilmemekte ancak sağlıkta ve 

hastalıkta tüm doku ve organlara hizmet eden etken ve  dinamik ev sahi-

bi  bir  organ  olarak  görülmektedir.  Erişkinlerde,  tüm  endotelin  1.6x10

13

 



hücreden oluştuğu, yüzölçümünün 1-7 m

2

 arasında değiştiği ve ağırlığının 



da  1  kg  kadar  olduğu  düşünülmektedir    (1).  Vasküler  endotel,  multior-

gan fonksiyonu içeren bir yapı olup metabolik olarak edimsel ve fizyolojik 

yanıtlı hücrelerden oluşur. Bu hücreler, değişik metabolik koşullarda kan 

akımını düzenlemek için büyük bir özenle çalışırlar. Endotel hücreleri çok 

köşeli olup damar duvarında tek kat olarak dizilirler ve çapları da 10-50 

mikron,  genişlikleri  10-15  mikron  ve  derinlikleride  5  mikron  arasında 

değişir. Damar boşluğu ve damar duvarı arasında dizilen endotel hücre-


vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te

113


lerinin  zorunlu  görevleri  arasında;  vazo-regülasyonu,  anti-trombotik bir 

yüzey


 oluşturarak laminar kan akımını sağlamasını ve gerektiğinde hema-

topoetik  hücre  ve  besin  maddeleri  için  seçici permeabilite  göstermesini 

sayabiliriz. Glikokaliks olarak ta adlandırılan endotel hücrelerinin iç yüzü 

normal koşullarda trombojenik değildir ve bu nedenle de pıhtı oluşumu-

na  direnç  gösterirler.  Endotel  hücreleri  üzerindeki  bulunan  negatif  yük, 

kendisi gibi negatif yüklü kan hücrelerini endotelden uzaklaştırarak pıhtı 

oluşumunu  engellemektedir.  Endotel  hücrelerinin  dış  yüzü,  subendotel 

tabaka aracılığı ile konnektif doku ve miyoendotel hücrelerine bağlıdır. Bu 

hücreler birbirlerine adeta yapışarak ve herhangi bir boşluk bırakmadan 

damar duvarı devamlılığını sağlamaktadır ki buna “kapiller a¤ veya vaskü-

ler bütünlük”

 adı da verilmektedir. Hücrelerin birbirleriyle olan adhezyonu 

bazı yüzey reseptörleri aracılığı ile oluşur. 

Endotel  hücre-hücre  ilişkisi:  Burada  rol  oynayan  iki  önemli  adhezyon 

molekülü  vardır.  Bunlar;  plazma-endotel  hücre  adezyon  molekülü-1 

(PECAM-1)  ve  vasküler  endotel  kadherin  (VE  cadherin)’  dir.  PECAM-1 

(CD31)


, 130 kDa olup immünoglobulin süperfamilyasına aittir ve normal 

koşullarda  damar  endotelinde  yüksek  düzeyde  bulunmaktadır  (2).  Bu 

molekül, diğer proteinlerin endotele yanaşmasına ve onların kenetlenme-

sine yardımcı olur. PECAM-1 ile bağlantı sağlayan heterofil liganlar ara-

sında alfa ve beta 3 integrini, glikozaminoglikanları ve CD38’i sayabiliriz 

ki bunlar lökositlerin, trombositlerin ve heparan sulfatın endotele yapış-

masına yardımcı olurlar (3,4). Vasküler endotel kadherin (VE cadherin)’ler 

transmembran proteinleri olup sadece kalsiyumla homofilik ilişkiye girer 

ve hücreler arası zayıf bir bağlantıya neden olurlar. Ancak bu zayıf bağ 

daha sonra katenin denen intrasellüler proteinler aracılığı ile diğer hüc-

relerin aktin denen iskeletine bağlanarak stabil hale getirilir (5). Vasküler 

endotel kadherinin, hücre kavşaklarında çok yüksek düzeyde bulunması 

onun anjiogenez ile ilgili olduğunu  düşündürmektedir. Endotel hücreleri 

arasındaki  bazı  maddeler  onları  birbirlerine  çekme  kuvvetinde  yardımcı 

olur ve bu olay miyosin’ in aktivasyonu veya inhibisyonu ile yakından ilgi-

lidir (6). Besin maddeleri ve makromoleküller, inter-endotelyal boşluktan 

geçerek dışarıya çıkarlar. Bu boşluklar hücrelerin kontraksiyonu ile oluşur 

ve ayni zamanda lokal ödem oluşumundan da sorumludur. Besin madde-

leri alternatif olarak endotel hücreleri içersinden direk olarak da transfer 

edilebilmektedir.



Vazoregülasyon’da endotelin rolü: Endotel hücreleri kan akımını düzenle-

diği gibi bazal vazomotor tonusüde (ve böylelikle kan basıncını da) düzen-

lerler. Bu işlev, vazodilatasyon için nitrik oksit (NO) ve prostasiklin (PGI

2

), 



vazokonstriksiyon içinse platelet aktive edici faktörü (PAF) ve endotelin (ET) 

gibi faktörlerin endotel hücrelerinden salınımı ile yapılır. Normal koşullar-

da, bazal vazomotor tonüsten nitrik oksit ve endotelin sorumludur, PGI

2

 



ve PAF ancak vasküler tonusun ve onun dinamiğinin bozulduğu koşullarda 

devreye girer. Nitrik oksit endotel hücrelerinden L-arjininin L-sitrüline, 



hemato

log


2012: 2

● 

2



114

nitrik asit sentetaz (NOS)’la dönüştürülmesi sonucu sentezlenir (7). Endo-

telyal  NOS  (eNOS)  temelde  edimsel  bir  enzim  olmasına  karşın,  trombin, 

adenosin 5’-difosfat, bradikinin ve P-maddesi (substance P), histamin ve 

tromboksan-A

2

 gibi reseptör uyarıcıları ile de uyarılırmaktadır. Nitrik oksit, 



guanil siklazı bağlayarak  damar düz kas hücrelerinde gevşemeye neden 

olur ve böylelikle de bazal vazomotor tonüsü idame ettirir. Nitrik asit aynı 

zamanda; trombositlerin adhezyon, aktivasyon ve sekresyonunu da inhibe 

ederek tromboz oluşumunun inhibisyonunda çok önemli ve kritik bir rol 

oynar. Nitrik asit, trombosit aggregasyonunu da önlemektedir. Bu işlemi, 

intraselüler siklik guanosin monofosfatı arttırmak, intraselüler kalsiyumu 

ve  fosfatidil  inositol  3-kinazı  (PI3-kinase)  ise  baskılayarak  yapmaktadır 

(8,9). Sonuçta, fibrinojen reseptörleri olarak bilinen glikoprotein IIb/IIIa’da 

konformasyonel değişiklik oluşamamakta ve bu nedenle de fibrinojen bu 

reseptörlere  bağlanamamaktadır  (10).  Nitrik  oksit  ve  PGI

2

’nin  yanı  sıra 



yine  endotelden  salınan  bir  madde  (enzim)  olan  ADPase, endotel yüze-

yindeki ADP’yi parçalayarak ortamdan uzaklaştırmakta ve sonuçta trom-

bosit aktivasyonunu inhibe etmektedir. Endotelial ecto-ADPase aktivitesi 

CD39  olarak  tanımlanmaktadır  (11).  Atherosklerozlu  hastalarda  sürekli 

endotel  fonsiyon  bozukluğu  nedeniyle,  asetikolinin  uyardığı  nitrik  oksit 

salınımında bir azalma görülür (12). Eldeki veriler, ilerlemiş aterosklerozda 

asetilkolin  ile  salgılanan  nitrik  asit  sentetazda  bir  fonksiyon  bozukluğu 

olduğunu göstermektedir (13). Bu nedenle de, aterosklerozlu hastalarda 

artmış trombosit aggregasyonuna ve trombotik olaylara oldukça sık rast-

lanmaktadır. Endotelin (ET)’ler 21 amino asit içeren peptidler olup, ET-1, 

ET-2  ve  ET-3  olmak  üzere  üç  izoformu  vardır.  Sadece  ET-1  endotel  ve 

düz kas hücrelerinden salınır. ET-2 böbrek ve barsaktan, ET-3 ise; beyin, 

gastroentestinal sistem, akciğer ve böbrekten salgılanmaktadır. Endotelin 

uyarıcıları  arasında,  trombin,  hipoksi,  büyüme  faktörleri,  katekolaminler 

ve anjiotensin-II gibi ajanlar vardır. Endotelini inhibe eden ajanlar arasında 

ise; ET-3, prostasiklin ve atrial natüretik hormon sayılabilir. ET-1, bilinen 

en  kuvvetli  vazokonstriktör  olup  hipertansiyona  eğilim  yaratabilir  ve  bu 

etkisi  noradrenalinden  100  kez  daha  fazladır.  Normal  koşullarda  endo-

telin, diğer mekanizmalar tarafından sıkı bir denge altında  tutulmakta-

dır ancak aşırı salındığında da kalp, damar ve beyin hastalıklarına neden 

olabilir (14,15). Prostasiklin (PGI

2

bir eikosanoid olup normal koşullarda 

sentez edilmemekte ancak endotel ve vasküler dinamik bozukluklarında 

da  sentezi  artmaktadır.  Sentez  yeri  endotel  hücreleri  olan  PGI

2

, kuvvetli 



bir vazodilatatör etki içermekte ve ayni zamanda da intrasellüler cAMP’yi 

arttırarak trombosit aggregasyonunu da inhibe etmektedir (16). Platelet 



aktive edici faktör (PAF) kuvvetli bir fosfolipit aktivatörü olarak bilinir ve 

birçok lökosit fonksiyonlarında, platelet aggregasyonunda, inflamasyonda 

ve anafilakside rolü vardır. Özgün bir uyarım sonucu, endotelden, trom-

bositlerden, nötrofil ve bazofillerden salınır, ve böylelikle bu hücreleride 

vasküler  endotele  doğru  çeker.  Damar  duvarına  olan  etkisi  daha  çok 

vazodilatasyon şeklindedir ancak doza bağlı olarak vazokonstriksiyon da 

oluşturabilir. Bronkokonstriksiyonda önemli bir aracıdır (17,18).


vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te

115


Endotel hücreleri, ayni zamanda çevre dokudaki konnektif dokunun geli-

şimini  de  regüle  etmektedir.  Endotel  hücrelerinin  aktive  olmadığı  temel 

koşullarda,  bu  hücreler  transforming  growth  faktör-b  (TGFb)  salarak, 

endotel yüzeyindeki heparana benzer moleküller aracılığı ile birlikte düz 

kas hücrelerinin proliferasyonunu önler. Endotel hücreleri aktive olduğun-

da bu hücrelerde bazı değişiklikler oluşmakta ve bu hücrelerden yüksek 

düzeyde  sitokin  ve  büyüme  faktörü  salgılanması  sonucu  düz  kaslarda 

proliferasyon olmaktadır. Fonksiyonu bozulmuş endotel hücreleri yüksek 

düzeyde  platelet-güdümlü  büyüme  faktörü  (PDGF)  salgıyabilir  ve  bu  da 

insuline-benzer büyüme faktörü (IGF) ve bazik fibroblast büyüme faktörü 

(bFGF) ile birlikte düz kas üzerine mitojenik etki gösterir ve damarlarda 

aterosklerotik plakların oluşumuna neden olur. 

Endotel hücreleri değişik koşullarda aktive olabilir ve bunlar arasında; aşırı 

sitokin salınımı, viral hastalıklar, serbest radikallerin oluşumu, ve lipidlerin 

oksidasyonu sayılabilir. Endotel hücre bozukluğu birçok hastalalık süre-

cindede görülebilir ve bu koşullar arasında; aterosklerozu, kanser metas-

tazlarını,  inflamatuar  hastalıkları  ve  hipertansiyonu  sayabiliriz.  Nitekim, 

anti-endotel antikorlar; diyabette, Reynoud hastalığında, sklerodermada, 

Kawasaki hastalığında, vaskülitlerde ve transplant rejeksiyonunda yüksek 

olarak saptanmaktadır.

Özet olarak; endotel hücreleri birçok protein sentezine yardımcı olmaktadır 

ve bunlar arasında bazı vazodilatatörleri, vazokonstriktörleri, antikoagu-

lanları, prokoagülanları, prostanoidleri ve fibrinolitik proteinleri sayabilir 

(16). Endotel hücrelerinin en önemli fonksiyonu, fizyolojik olmayan trom-

büs oluşumunu engellemektir ve bu etkide birçok faktörün rolü vardır. Bu 

faktörler arasında prostasiklini, nitrik oksiti, plazminojen aktivatörlerini, 

plazminojen aktivatör-1’i, heparine benzer molekülleri, natürel antikoa-

gülanları (AT3, Protein C+S, TFPI) ve Annexin V’i sayabiliriz. Prostasiklin 

(PGI

2

); 



kuvvetli  bir  vazodilatatör  madde  olup  ayni  zamanda  intracelluler 

cAMP’yi arttırarak trombosit aggregasyonunu inhibe ettiği yukarıda açık-

lanmıştı ancak burada bu etkisinin tromboxan’nın tam tersine olduğunu 

hatırlatmakta büyük yarar vardır (19, 20).



Endotel ve koagülasyon sistemi: Sakin ve istirahat halinde bulunan damar 

endoteli, temelde antikoagülan bir aktivite içerir. Endotelin en önemli fonk-

siyonu,  damar  içinde  anti-trombotik  bir  yüzey  oluşturarak  koagülasyon 

kaskadını inhibe etmektir. Endotel hücrelerinin bu görevi yerine getirebil-

meleri için zorunlu olan olay ise trombin aktivasyonunu ve onun oluşumu-

nu önlemektir. Aksi halde trombin, birçok koagülasyon faktörü aracılığı ile 

koagülasyon kaskadını ve trombositleri kolayca aktive eder. Endotel hüc-

releri heparan sulfat salgılayarak antitrombin-III (AT-III)’ü stimüle ederler. 

AT-III

, bir plazma glikoproteini olup; thrombin (IIa), VIIa, IXa, Xa, XIa ve 



XIIa gibi koagülasyon faktörleri ile kovalan bir bağ oluşturak onları nötra-

lize etmektedir. Herhangibir nedenle endotel hücrelerinden salınan doku 

faktörü (TF)

, Faktör VII’yi, onun edimsel şekli olan VIIa’ya dönüşür. Ancak 



hemato

log


2012: 2

● 

2



116

doku faktörünün karşıtı olan doku faktör yolu inhibitörü (TFPI) de, doku 

faktörü (TF)’nün salınmasından hemen sonra vasküler endotelden salınır 

ve trombini (IIa) bağlıyarak onu inaktive eder (21, 22). TFPI, tek zincirli bir 

polipeptid olup revesibl olarak trombin (IIa)’nın yanı sıra faktör Xa’yı da 

inhibe etmektedir. Xa’ya bağlanan TFPI (Xa+TFPI kompleksi), daha sonra 

VIIa+doku faktörü (TF) kompleksini inhibe etmektedir. Bilindiği üzere, VIIa; 

hem faktör X’nu Xa’ya ve hemde faktör IX’u, IXa’ya çevirerek koagülasyon 

sisteminin intrensek, ektrensek ve anayol’dan uyarılmasına ve bu nedenle 

de  tromboz  oluşmasına  neden  olur,  ancak  bu  reaksiyon  TFPI  tarafından 

yukarıda  açıklandığı  üzere  inhibe  edilir  (23).  Tromboz  oluşumuna  engel 

olan  diğer  bir  mekanizmada  thrombin-thrombomodulin  kompleksidir. 

Endotel  hücreleri  aktive  olduklarında  hücre  yüzeyinde  trombomodulin 

oluştururlar  ki  bu  trombinin  spesifik  resöptörü  olarak  bilinir  (24,  25). 

Trombomodulin  (CD  141),  trombinin  (IIa)  protein  C’yi  aktivasyonu  sıra-

sında  kofaktör  olarak  rol  oynar.  Trombin-trombomodulin  kompleksinin 

herhangibir prokoagülan etkisi yoktur ancak karaciğer tarafından sentez 

edilen protein C’yi, edimsel  Protein C (APC) şekline dönüştürür ve daha 

sonra da APC, önceden aktive olmuş faktör V ve VIII (Va, VIIIa)’i etkisiz hale 

getirir. Gerek karaciğer ve gereksede endotelde sentez edilen protein S, 

bu reaksiyonda  kofaktör  olarak  rol oynar  (26).  Trombin-trombomodulin 

kompleksi, aynı zamanda trombinle aktive fibrinoliz inhibitörü (TAFI)’nü 

bölerek onu edimsel şekline (TAFIa) dönüştürür ve böyleliklede  fibrinolitik 

aktiviteyi inhibe eder (27).

Tüm bu açıklamalardan anlaşıldığı üzere, sağlıklı endotel, normal koşul-

larda dengeyi antikoagülan faktörler  yönüne  doğru  çekmektedir.  Ancak 

bu denge endotel zedelenmesi durumlarında kolaylıkla prokoagülan akti-

vite


 yönüne de çekilebilir. Aktive olan endotel, tromboza kolaylıkla eğilim 

gösterir.  Bakteryel  endotoksinler,  inflamatuar  sitokinler  (ör.  IL-1,  IL-6, 

TNFa) ve glikolize olmuş proteinler endoteli aktive ederek prokoagülan bir 

ortam oluştururlar. Bu süreçte, endotel hücrelerinin antikoagülan ortam-

dan prokoagülan ortama dönüşmesi söz konusudur ve bu durum sonuçta 

doku faktörü (TF)’nün salınımına neden olur. Normalde endotel üzerinde 

doku faktörü bulunmaz ancak bazı koşullarda (ör. trombin jenerasyonu, 

endotoksin, sitokin, hipoksi, okside olmuş lipoproteinler ve şir etkisi) ile 

doku faktörü yapımı aktive olabilir. Daha önce de tartışıldığı üzere doku 

faktörü, faktör IX ve faktör X’u aktive eder (IXa, Xa) ve sonuçta protrombi-

naz aktivitesi oluşturarak fibrinojenin fibrine dönüşümüne neden olur (28, 

29). Açığa çıkan trombin, endotel yüzeyinde bulunan trombin reseptör-

lerine (proteaz edimsel reseptör-1, PAR-1) bağlanır. Bu bağlanış endotel 

yüzeyinde  değişiklikler  oluşmasına;  doku  faktörü  (TF),  nitrik  oksit  (NO), 

endotelin (ET), platelet aktive edici faktör (PAF) ve plazminojen aktivatör 

inhibitör-1  (PAI-1)  gibi  faktörlerin  endotel  yüzeyinden  salınımına  neden 

olur.

Endotel  hücreleri  ve  fibrinoliz:  Plazminojen  aktivatörleri  arasında; 

doku  plazminojen  aktivatörü  (tPA)

,  ürokinaz  tipi  plazminojen  aktivatörü  


vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te

117


(Ürokinaz,  UK)  ve  kallikreini saymak mümkündür.  tPA  endotel hücrele-

rinde sentez edilerek tek zincirli bir zimojen (serin proteaz) olarak kana 

karışır ancak daha sonra proteolitik bölünmeye uğrayarak iki zincirli bir 

yapı haline dönüşür (30, 31). Ekzersiz, venöz oklüzyon, vazodilatasyon, 

trombin ve sitokin gibi maddeler tPA oluşumunu stimüle ederler. Plazmada 

tPA’yi bağlıyarak inhibe eden faktör, plazminojen aktivatör inhibitör-1 



(PAI-1)  olarak  bilinir.  PAI-1,  bir  serin  proteaz  inhibitörü  (SERPIN)  olup 

sağlıklı koşullarda plazmadaki aktivitesi, tPA’dan çok daha fazladır ve bu 

nedenle de tPA plazminojeni aktive edemez. Plazminojen aktivatör inhi-

bitör-1 (PAI-1) endotel hücrelerinde ve karaciğerde üretilir ancak adipoz 

dokudada üretildiği gösterilmiş olup şişman hastalarda görülen trombozla 

olan ilişkisi araştırılmaktadır. Plazmada bulunan PAI-1 edimsel şekildedir 

ancak  PAI-1’in  %  90’ı  da  trombositler  içerisinde  saklanmaktadır.  PAI-1 

sentezini stimüle eden ajanlar arasında trombini, sitokinleri, lipoprotein 

(a)’yı ve okside olmuş düşük densiteli lipoproteinleri sayabiliriz (32). PAI-

2 ise, plasenta tarafından salgılanmakta olup gebelikte yüksek düzeylerde 

saptanır (33). Bu nedenle de gebelikte görülen trombozların etyolojisinde 

yer  almaktadır.  Özet  olarak  söylemek  gerekirse,  PAI-1’nın  esas  görevi, 

tPA  ve  UK  gibi  kan  pıhtılarını  çözen  serin  proteazları  (fibrinolitik  ajan-

ları)  inhibe  etmektir.  Onkolojik  koşullarda  artmış  PAI-1  düzeyi,  matriks 

metalloproteinlerinin aktivitesini inhibe ederek malign hücrelerin bazal 

laminadan  geçmelerini  kolaylaştırmakta  ve  kanser  metaztazlarında  rolü 

olduğu düşünülmektedir. Trombin-trombomodulin etkileşmesi, trombin-



le aktive olabilen fibrinoliz inhibitörü’nün aktivasyonuna (TAFIa) neden 

olur ve bu bir karboksipeptidaz olarak plazmada dolaşmaya başlar. Oysaki 

TAFI, normal koşullarda plazmada bir prokarboksipeptitaz olarak dolaş-

maktadır. Edimsel TAFI (TAFIa), fibrin fragmanlarının C-terminalinden lizin 

residülerini  ayırır.  Normal  koşullarda  plazminojen,  fibrin  fragmanlarının 

C-terminalindeki  lizin  rezidülerine  karşı  yüksek  affinite  gösterek  onlara 

bağlanır  ve  böylelikle  de  normal  fibrinolitik  aktivite  ortaya  çıkar.  TAFIa, 

fibrin  fragmanlarının  C-terminalindeki  lizin  residülerini  ayırdığından 

plazminojen bu bölgeye bağlanamaz ve bu nedenle de fibrinolitik aktivite 

inhibe olmuş olur (34, 35, 36).  

Fibrinoliz

Genel anlamda fibrinoliz, koagülasyon sürecinde oluşan fibrin pıhtısının 

parçalanması anlamına gelmektedir (37). Bu olay, plazmin denen ana bir 

enzim tarafından fibrin ağına yapılan bir atak sonucu oluşur. Olay sonu-

cunda, fibrin yıkım ürünleri (FDP) açığa çıkar ve bunlarda ya proteaz gibi 

bazı enzimlerle parçalanarak veya karaciğer ve böbrek tarafından alınarak 

sistemik sirkülasyondan uzaklaştırılırlar.

Plazmin,  plazminojen  denen  öncül  molekülden  oluşur  ve  sentez  yeri 

karaciğerdir. Her ne kadar plazminojen fibrini parçalayamasa da yine de 

ona  karşı  büyük  bir  affinite  gösterir  ve  pıhtı  oluştuğunda  hemen  orada 

yerini  alır.  Plazminojen,  üzerindeki  bazı  özel  bölgeler  (kringle)  aracılığı 


hemato

log


2012: 2

● 

2



118

ile  fibrinojenin  lizin  ve  arjinin  residülerine  bağlanır.  Plazminojen,  t-PA 

ve/veya  ürokinaz  tarafından  plazmine  dönüştüğünde  edimsel  bir  serin 

proteaz olarak çalışmaya başlar ve böylelikle de fibrin(ojen) molekülünün 

C-terminalinden  lizin  ve  arjinin  residülerini  ayırır  ve  sonuçta  molekül 

solubl hale dönüşür (38). 

Plazminojeni, plazmine dönüştüren iki önemli enzim vardır ve bunlar doku 

plazminojen  aktivatörü  (t-PA)

 ve ürokinaz  olarak  bilinirler  (39).  Bunların 

ana görevleri fibrinolizi başlatmaktır. Her ne kadar doku plazminojen akti-

vatörü (t-PA), endotel zedelenmesi oluştuğunda yavaşça kana karışırsada, 

fibrin(ojen) yıkımının başlaması birkaç günü alır. Bunun da nedeni, plaz-

minojenin başlangıçta pıhtı içersinde sıkışıp kalması ve yavaş bir şekilde 

aktive  olmasıdır.  Doku  plazminojen  aktivatörü  (t-PA) ve ürokinaz,  plaz-

minojen aktivatör-1 (PAI-1) ve plazminojen aktivatör-2 (PAI-2) tarafından 

kontrol  ve  inhibe  edilirler.  Plazmini  inaktive  eden  diğer  iki  molekül  ise; 

alfa 2-antiplazmin

 ve alfa 2-makroglobulin olarak bilinir. Plazmin aktivi-

tesi, aynı zamanda TAFIa tarafından da azaltılmakta ve bu molekül fibrini 

t-PA’nın oluşturduğu plazminojene daha da dirençli bir hale getirmektedir. 

Fibrinolitik mekanizmanın çalışmasını ve değişik bölgelerdeki enzim inhi-

bisyonlarını Şekil 1’de özetlemek mümkündür. 

Normal fizyolojik koşullarda, fibrin üretimi ve yıkımı oldukça sıkı bir kont-

rol altındadır. Fibrinolitik aktivitenin fibrin oluşumuna üstünlüğü durum-

larında “hiperfibrino(jeno)liz” oluşur ve sonuçta kanama diyatezleri ortaya 

çıkar. Hiperfibrino(jenoliz) de ana olay genel sirkülasyonda aşırı plazmin 

ekil  1

 

■   



Fibrinolitik  sistemin  fizyolojisi:  Endotel  hücrelerinden  salınan  t-PA  ile 

ürokinaz  (üriner  plazminojen  aktivatörü),  plazminojenin  plazmine  dönüşmesine 

yardımcı  olur.  Plazminojen  aktivatör  inhibitör-1  (PAI-1)  bu  yolu  kontrol  eder  ve 

kendisi  de  APC  tarafından  kontrol  edilir.  Faktör  XII,  kallikrein  sistemi  aracılığı  ile 

pro-ürokinazın  ürokinaza  döşümüne  yardımcı  olur  ve  bu  yol  C1-inhibitörü    ile 

kontrol edilir. Tüm uğraşılara karşın kontrol edilemeyen plazmin ise son basamakta 

a-2 antiplazmin ve a-2 makroglobulin tarafından inaktive edilir.


vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te

119


oluşumu nedeniyledir ve bu durum bazen literatürde “plazminemi” olarak-

ta  adlandırılır. Sirkülasyonda aşırı plazminojen/plazmin varlığı, olayı bas-

kılayacak inhibitör kapasitesinin çok üzerine çıktığında kanama diyatezleri 

her an başlayabilir. Plazminemi nedenleri arasında; hipotansiyon, travma, 

sıcak çarpması, kardiyak bypass, karaciğer hastalığı, genito-üriner sistem 

kanserleri ve/veya cerrahisi sayılabilir. Bu durum, akut promyelositik löse-

mi (APL)’de ve metastatik prostat kanserlerinde de görülebilir ve kendisini 

genelde gastrointestinal, genitoüriner kanamalar şeklinde gösterir, ancak 

diğer kanama şekilleri de görülebilir. Bu hastaların, tümör doku ve/veya 

hücrelerinde özellikle ürokinaz tipinde plazminojen aktivatörleri saptanmış 

olup bunun hiperfibrino(jeno) lizis’e neden olduğu ve kanama diyatezleri 

oluşturduğu gösterilmiştir. Hastaların koagülasyon profilleri incelendiğin-

de;  genelde  normal  veya  hafifçe  uzamış  PT  ve  aPTT,  normal  trombosit 

sayımları,  yüksek  fibrin  yıkım  ürünleri  ancak  normal  d-dimer  düzeyleri 

olduğu  görülür.  Bu  durumu  kısaca  şu  şekilde  açıklamak  mümkündür; 

hiperfibrino(jeno)lizde  herhangi  bir  trombin  jenerasyonu  olmadığından 

d-dimer oluşamaz. Koagülasyon faktörlerinin çoğu normaldir ancak Fak-

tör V ve VIII düzeyleri bazen düşük olarak saptanabilir ve bunun da nedeni 

bu faktörlerin plazminin proteolitik etkisine son derece duyarlı olmalarıdır. 

Fibrino(jeno)liz  genelde  iki  şekilde  incelenebilir:  Bunlardan  ilki  pri-



mer  fibrino(jeno)liz  olup, kendisini yüksek düzeyde plazminojen 

aktivatörlerinin  oluşması  ve  plazminojen  inhibitörlerinde  azalma  ile 

gösterir.  Bunun  en  güzel  örneğini;  karaciğer  hastalığı,  sıcak  çarpma-

sı  ve  malignensiler  oluşturur.  İkinci  fibrino(jeno)liz  türü  ise,  sekonder 



fibrino(jeno)liz olup, yaygın damar içi pıhtılaşması (DİK)’na bir yanıt ola-

rak ortaya çıkar. Yaygın damar içi pıhtılaşsı olan hastaların kanında yüksek 

düzeyde t-PA gösterilebilir. Bu olgularda görülen anormal hemostaz; koa-

gülasyon sisteminin aktivasyonu ve hızlanmış fibrino(jeno)lizin birlikteliği 

nedeniyledir. DİK ve primer fibrino(jeno)lizin klinik görünümleri oldukça 

eşbenzerlik gösterdiğinden bunların birbirlerinden ayırımı zordur. Ancak 

DİK; trombositopeni, koagülasyon faktörlerinde düşüklük, PT ve aPTT’de 

uzama, AT-III düzeyinde düşüklük, d-dimer düzeyinde artma ve periferik 

kanda  şistozitler  görülmektedir.  Oysa  hiperfibrino(jeno)liz’de;  trombosit 

sayımı normaldir, d-dimer’da artma görülmez ve periferik kanda da şizto-

sitler yoktur. Hiperfibrino(jeno)lizin DİK ile karşılaştırılmasında, Tablo 1’de 

görülen kriterler kullanılabilir.

Hiperfibrino(geno)liz’in tanısında kullanılan testler arasında; fibrin y›k›m 

ürünleri (FDP)

, d-dimer, trombin p›ht›lama zaman› veya trombin zaman› 

(TCT  veya  TT)

,  Tromboelastografi  (TEG) ve öglobulin  lizis  zaman›  (ELT) 

sayılabilir.  Plazmin  fibrini  parçaladığında  birçok  fibrin  parçacıkları  açığa 

çıkmakta  ve  bunlara  fibrin  yıkım  ürünleri  (FYÜ,  FDP)  adı  verilmektedir. 

Bunlar,  trombin  ile  yarışmaya  girerek  fibrinojenin  fibrine  dönüşümünü 

engellemekte ve sonuçta pıhtı oluşumu yavaşlamaktadır. Bu durum en iyi 

trombin zamanında (TT) uzama ile gösterilebilir. Günümüzde, fibrin yıkım 



hemato

log


2012: 2

● 

2



120

ürünleri ve özel bir fibrin yıkımı olan d-dimer, antijen ve antikor teknolo-

jisi ile kolayca ölçülebilmektedir. Aslında bunlar, trombin zamanından (TT) 

daha spesifik testler olup, fibrinolizin gerçekten oluştuğunu kanıtlamak-

tadır. Bu testler günümüzde; derin ven trombozunu, pulmoner emboliyi, 

yaygın damar içi pıhtılaşmasını ve akut miyokard infarktüsünde etkin bir 

tedavinin verilip verilmedigini göstermede kullanılmaktadır. Tromboelasto-

metri (TEM)

 hızlanmış fibrinolitik aktiviteyi göstermede kullanılan diğer bir 

test olup heparin verilen hastalarda da kullanılabilir (4). Bu yöntemde, fibri-

noliz inhibitörü olarak aprotinin kullanılmakta ve fibrinolizisin varlığı, TEM 

profilini aprotininli ve aprotininsiz ortamda karşılaştırılarak yapılmaktadır. 

Klinikte daha çok cerrahi esnasında çok fazla kan kaybeden hastalarda fib-

rinolitik sistemin aktive olup olmadığını saptamada kullanılmaktadır. Tüm 

fibrinolitik aktiviteyi göstermede kullanılan diğer bir test ise öglobulin lizis 

zaman› (ELT)’ 

dır. Bu test plazmanın eugobulin kısmını (fibrinojen, PAI-1, 

t-PA, alfa-2 antiplazmin ve plazminojen) pıhtılaştırdıktan sonra, pıhtının 

çözünmesi için geçen zamanı ölçerek yapılmaktadır. Bu sürenin kısalması, 

tablo 1


 

■   


Hiperfibrino(jeno)liz ve Dissemine İntravasküler Koagülasyonda 

Laboratuvar Bulguları

hiperfibrino(jeno)liz

dissemine intravasküler 

koagülasyon

Trombosit say›m›

normal 

düük


PT

normal veya uzamış

uzamış

aPTT


normal veya uzamış

uzamış


Trombin zamanı

uzamış


uzamış

Fibrinojen

düşük

düşük


Faktör II

normal


düşük

Faktör V


normal veya düşük

düşük


Faktör VII

normal 


düşük

Faktör VIII

normal veya düşük

düşük


Faktör IX

normal


düşük

Faktör X


normal

düşük


Faktör XI

normal


düşük

Faktör XII

normal

düşük


FDP

artmış


artmış

D-dimer


normal

artm›


Antitrombin

normal 


düşük

Plazminojen

düşük

düşük


α2-antiplazmin

düşük


düşük

α2-antiplazmin-plamin

artmış

artmış


Eritrosit morfolojisi 

normal


istozitler

vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te

121


artmış hiperfibrinolitik aktiviteyi ve kanama riskini göstermektedir. Artmış 

fibrinolitik  aktivite,  karaciğer  hastalıklarında,  PAI-1  veya  alfa-2  antip-

lazmin eksikliğinde görülebilir. Ancak yüksek doz DDAVP verilmesinden 

sonra ve şiddetli stres sonucu da ortaya çıkabilir (40,41). 

Hiperfibrino(jeno)lizde  genel  tedavi  prensibi  epsilon aminokaproik asit 

(EACA -Amikar-IV veya oral)

 ve traneksamik asit (Transamin IV-tablo) gibi 

antifibrinolitik ajanları kullanmaktır. Traneksamik asit,aminoasit lizinin bir 

türevi  olup  Amikar’a  karşın  8  kez  daha  fazla  antifibrinolitik  etki  göste-

rir. Bu ajanlar plazminojen aktivasyonunun kuvvetli inhibitörleridir. Daha 

sıkça kullanılan ajan EACA olup, başlangıç dozu 4-5 gramdır ve 250 ml. 

%5’lik dekstroz veya serum fizyolojikte dilue edilerek 60 dakikada intra-

venöz olarak verilir. İdame dozu saatte 1 gram olmak üzere toplam 8 saat  

veya  kanama  duruncaya  kadar  verilmelidir.  Günde  maksimum  30  gramı 

geçmemelidir. Daha az sıklıkla kullanılan ajan Traneksamik asitin dozu ise 

günde 3-4 kez intravenöz olarak, 10 mg/kg’dır ve tedaviye 2-8 gün veya 

kanama duruncaya kadar devam edilir. Antifibrinolitik ajanlar genelde dis-

semine intravasküler koagülasyonda çok tehlikeli olduğundan, bu ajanları 

kullanmadan önce (yaygın damar içi pıhtılaşmanın) dışlaması zorunludur.

Kaynaklar

1. Augustin  HG,  Kozian  DH,  Johnson  RC.  Differentiation  of  endotheliel  cells: 

analysis of the constitutive and activated endothelial cell phenotypes. Bioassays 

1994;16:901-6.

2.  Newman  PJ,  Bernt  MC,  Gorski  J  et  al.  PECAM-1  (CD31)  cloning  and  relation 

to adhesion molecules of the immunoglobulin gene superfamily. Science 

1990;247:1912-22.

3.  Piali L, Hammel P, Uherek C et al. CD31/PECAM-1 is a ligand for vbeta 3 integrin 

involved  in  adhesion  of  leukocytes  to  endothelium.  Journal  of    Cell  Biology 

1995;130:451-60.

4.  Muller WA, Berman ME, Newman PJ et al. A heterophilic adhesion mechanism  

for  platelet/endothelial  cell  interaction.  Journal  of  Experimental  Medicine 

1992;175:1401-4.

5.  Dejana E. Endothelial adherence junctions: implications in the control of vascular 

permeability and angiogenesis. J Clin Invest 1996;98:1949-53.

6.  Liu Z, Tan JL, Cohen DM et al. Mechanical tugging force regulates the size of 

cell-cell junctions. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:9944.

7.  Stramler  JS,  Single  DJ,  Lozcalzo  J.  Biochemistry  of  nitric  acid  and  its  redox-

activated forms. Science 1992;258:1898-902.

8.  Furchgott  RF,  Zawadski  JV.  The  obligatory  role  of  endotheliel  cells  in  the 

relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288-373. 

9.  Palmer RM, Ferigge AG, Moncada S. Nitric acid release accounts for the biological 

activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327:524.

10. Radomski  MW,  Palmer  RM,  Moncado  S.  The  anti-aggregating  properties  of 

vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide. Br J 

Pharmacol 1987;92:639.


hemato

log


2012: 2

● 

2



122

11. Marcus  AJ,  Broekman  MJ,  Drosopoulos  JH  et  al.  The  endothelial  cell  ecto-

ADPase  responsible  for  inhibition  of  platelet  function  is  CD39.  J  Clin  Invest 

1997;99:1351-60.

12. Diodati JG, Dakak N, Gilligan DM et al. Effect of atherosclerosis on endothelium-

dependent inhibition of platelet activation in humans. Circulation 2000;101:2144.

13. Minor SE,Hesayen A, Nield LE et al. Acethylcholine acutely modifies nitrix oxide 

synthase function in human coronary circulation. Exp Physiol 2010;95:1167.

14. Agapitov AV, Haynes WG. Role of endothelin in cardiovascular disease. J Renin 

Angiotensin Aldesterone Sys 2002;3:1-15

15. Schinelli S. Pharmacology and pathophysiology of the brain endothelin system: 

an overview. Curr Med Chem 2006;13:627-38. 

16. Piper P, Vane J. The release of prostaglandins from lung and other tissues. Ann 

N Y Acad Sci 1971;180:263.

17. Benveniste J, Henson, PM, Cochrane CG. Leukocyte-dependent histamine release 

from rabbit platelets. The role of IgE, basophils and platelet activating factor. J 

Exp Med 1972;136:1356-77. 

18. Beneviste J. Platelet activating factor, a new mediator of anaphylaxis and immune 

complex deposition from rabbit and human baspphils. Nature 1974;249:581-2.

19. Willis AL, Smith DL, Vigo C. Effect of protacyclin and orally active stable mimetic 

agent RS-93427-007 on basic mechanism of atherogenesis. Lancet 1986;2:682.

20. Gleim  S,  Kasza  Z,  Martin  K.  Prostacyclin  receptor/thromboxane  receptor 

interaction and cellular responses in human atherothrombotic disease. Curr 

Atheroscler Rep 2009;11:227.

21. Bajaj MS, Birktoft JJ, Steer SA et al. Structure and biology of tissue factor pathway 

inhibitor. Thromb Haemost 2002;86:959-72.

22. Lwaleed BA, Bass PS. Tissue factor pathway inhibitor, biology and involvement in 

disease. J Pathol 2006;208:327-39.

23. Osterud B, Bajaj MS, Bajaj SP. Sites of tissue pathway inhibitor (TFPI) and tissue 

factor  expression  under  physiologic  and  pathologic  conditions.  On  behalf  of 

the  Subcommittee  on  Tissue  Factor  Pathway  inhibitor  (TFPI)  of  Scientific  and 

Standdardızation Comittee of the ISTH. Thromb Haemost 1995;73:873.

24. Wen  DZ,  Dittman  WA,  Ye  RD,  et  al.  Human  thrombomodulin:  complete  cDNA 

sequence and chromosome localization of the gene. Biochemistry 1987:26:4350-

7.

25. Jakubowski HV, Owen WG. Macromolecular specificity determinants on thrombin 



for fibrinogen and thrombomodulin. J Biol Chem 1989;264 :11117-2. 

26. Van  de  Wouwer  M,  Collen  D,  Conway  EM.  “Thrombomodulin-protein  C-EPCR 

system:  integrated  to  regulate  coagulation  and  inflammation.  Arterioscler 

Thromb Vasc. Biol. 2005;24:1374-83.

27. Bajzar, L; Morser J, Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples 

the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin 

complex. J. Biol. Chem 1996;271:16603-8.

28. Konigsberg W, Kirchhofer D, Riederer MA, Nemerson Y. The TF:VIIa complex: 

clinical  significance,  structure-function  relationships  and  its  role  in  signaling 

and metastasis. Thromb Haemost. 2002;86:757-71.



vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te

123


29. Wiiger  MT,  Prydz  H.  The  changing  faces  of  tissue  factor  biology.  A  personal 

tribute  to  the  understanding  of  the  extrinsic  coagulation  activation.  Thromb 

Haemost. 2007;98: 38-42.

30. Tsurupa,  G;  Medved  L.  Identification  and  characterization  of  novel  tPA-  and 

plasminogen-binding sites within fibrin(ogen) alpha C-domains. Biochemistry 

2001;40:801-8.

31. Ichinose, A; Takio K, Fujikawa K. Localization of the binding site of tissue-type 

plasminogen activator to fibrin. J. Clin. Invest. 1986;78:163-9.

32. Dellas  C,  Loskutoff  DJ.  Historical  analysis  of  PAI-1  from  its  discovery  to  its 

potential role in cell motility and disease. Thromb Haemost. 2005;93:631-40.

33. De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE. Plasminogen activator inhibitor-1: a common 

denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease. Current opinion in 

Pharmacology 2005;5:149-54.

34. Bajzar L, Morser J, Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples 

the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin 

complex. J Biol Chem 1996;27:16603-8.

35. Bouma BN, Mosnier LO. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) at the 

interface between coagulation and fibrinolysis. Pathophysiol  Haemost Thromb. 

2005;33: 375-81.

36. Mosnier LO, Elisen MG, Bouma BN, Meijers JC (2002). Protein C inhibitor regulates 

the thrombin-thrombomodulin complex in the up-and down regulation of TAFI 

activation. Thromb Haemost. 2002;86:1057-64.

37. Ceasarman-Maus, G, Hajjar KA. Molecular basis of fibrinolysis. British Journal of 

Haematology 2005;129:307-2.

38. Walker  JB,  Nesheim  ME.  The  molecular  weights,  mass  distribution,  chain 

composition  and  structure  of  soluble  fibrin  degradation  products  released 

from  a  fibrinclot  perfused  with  plasmin.  The  Journal  of  Biological  Chemistry 

1999;274:5201-12.

39. Cotran RS, Kumar V, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 

St. Louis. Mo: Elsevier Saunders. pp 125.

40. Levrat  et  al.  Evaluation  of  rotation  thromboelastography  for  the  diagnosis  of 

hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesthesia 2008;100:792-7. 

41. Tieu BH, Holcomb, JB, Schreiber, MA. Coagulapathy: It is pathophysiology and 

treatment ın the injured patients. World J Surg 2007;31:1055-64




Yüklə 115,37 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2022
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə