Wt1 peptide vaccine for the treatment of cancer



Yüklə 0,51 Mb.
Pdf görüntüsü
səhifə1/2
tarix15.04.2022
ölçüsü0,51 Mb.
#55449
  1   2
oka2008



Available online at www.sciencedirect.com

WT1 peptide vaccine for the treatment of cancer

Yoshihiro Oka

1

,



2

, Akihiro Tsuboi

2

, Yusuke Oji



3

,

4



, Ichiro Kawase

1

and Haruo Sugiyama



4

Wilms’ tumor gene WT1 is expressed in various kinds of

cancers. Human WT1-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs)

were generated, and mice immunized with WT1 peptide

rejected challenges by WT1-expressing cancer cells without

auto-aggression to normal organs. Furthermore, WT1

antibodies and WT1-specific CTLs were detected in cancer

patients, indicating that WT1 protein was immunogenic. These

findings provided us with the rationale for cancer

immunotherapy targeting WT1. Clinical trials of WT1 peptide

vaccination for cancer patients were started, and WT1

vaccination-related immunological responses and clinical

responses, including reduction of leukemic cells, reduction of

M-protein amount in myeloma, and shrinkage of solid cancer,

were observed. Valuable information about immune responses

against tumor antigens can be obtained by the analysis of

samples from the vaccinated patients, which should lead to

further improvement of cancer vaccine.

Addresses

1

Department of Respiratory Medicine, Allergy and Rheumatic Diseases,



Osaka University Graduate School of Medicine, Japan

2

Department of Cancer Immunotherapy, Osaka University Graduate



School of Medicine, Japan

3

Department of Bioinformatics, Osaka University Graduate School of



Medicine, Japan

4

Department of Functional Diagnostic Science, Osaka University



Graduate School of Medicine, Japan

Corresponding authors: Oka, Yoshihiro

(

yoshi@imed3.med.osaka-u.ac.jp



) and Sugiyama, Haruo

(

sugiyama@sahs.med.osaka-u.ac.jp



)

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220

This review comes from a themed issue on

Tumour Immunology

Edited by Haruo Sugiyama

Available online 24th May 2008

0952-7915/$ – see front matter

#

2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.



DOI

10.1016/j.coi.2008.04.009

Introduction

Wilms’ tumor gene WT1 was isolated as a gene respon-

sible for a childhood renal neoplasm, Wilms’ tumor [

1,2


].

This gene encodes a zinc finger transcription factor and

plays important roles in cell growth and differentiation

[

3,4



]. Although WT1 gene was categorized at first as a

tumor-suppressor gene, it was recently demonstrated that

the wild-type WT1 gene performed an oncogenic rather

than a tumor-suppressor function in many kinds of malig-

nancies. It is highly expressed in malignancies, including

hematological malignancies such as acute myeloid leu-

kemia (AML), acute lymphocytic leukemia (ALL),

chronic myelogenous leukemia (CML) and myelodys-

plastic syndromes (MDS), and solid cancers [

3–12


] (all the

literature were not cited because of limited space)

(

Table 1


). WT1 mRNA level in peripheral blood (PB)

or bone marrow (BM) is now being used as a marker of

minimal residual disease (MRD) of leukemia [

3,5,7


].

CD8


+

cytotoxic T lymphocytes (CTLs) are the most

important effectors for antitumor immune responses,

and they recognize tumor-associated antigen (TAA)-

derived peptides that are ‘processed’ and presented on

cancer cell surface in association with major histocompat-

ibility complex (MHC) class I molecules, leading to

killing of the cancer cells [

13,14

]. Clinical evidence for



effectiveness of antitumor immune responses was

obtained in several clinical settings including graft-ver-

sus-leukemia (GVL) effect after allogeneic hematopoie-

tic stem cell transplantation (HSCT) [

15

].

These findings strongly suggested that WT1 protein



might be a promising target antigen for cancer immu-

notherapy [

4,16–18

]. Tumor escape from immune sur-

veillance as a result of down-regulation of WT1 expression

is unlikely to occur, because expression of WT1 seems to

have an essential role in leukemogenesis or tumorigen-

esis, and to be required to maintain the transformed

phenotype/function [

8,11,12


]. This is a theoretical

advantage for using WT1 protein as a target antigen for

cancer immunotherapy.

Identification of WT1 protein-derived

CTL epitopes and in vitro generation of

WT1-specific CTLs

For the development of WT1 peptide cancer vaccine, the

identification of HLA class I-restricted CTL epitopes

derived from WT1 protein is essential [

4

]. Several groups



succeeded in the identification of the CTL epitopes with

the restriction of HLA-A*0201 or HLA-A*2402, which was

a frequent HLA class I type in Caucasian or Japanese,

respectively [

4,16,18–24

] (


Table 2

). These WT1 peptide-

induced CTLs killed endogenously WT1-expressing can-

cer cells [

18–26

], indicating that the epitope peptides were



‘processed’ from WT1 protein in cancer cells, followed by

presentation on the cell surface in association with HLA

class I molecules to be recognized by WT1-specific CTLs.

A modified HLA-A*2402-restricted WT1 peptide, in

which a single amino-acid substitution was introduced

www.sciencedirect.com

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220



at an anchor residue of a natural peptide, was reported

[

27



]. Binding affinity of the modified peptide to HLA-

A*2402 molecule was much increased, and the peptide

elicited WT1-specific CTLs more efficiently than the

natural peptide. Thus, this modified peptide was con-

sidered to be very useful for vaccination of HLA-A*2402

+

cancer patients. Another modified peptide with the



restriction of HLA-A*0201 was also reported recently

[

28



].

Since several kinds of normal cells, including hematopoie-

tic progenitor cells, physiologically express WT1, it is

critical to know whether WT1-specific CTLs cause

damage to normal tissues, if we apply WT1-directed

immunotherapy to the clinical setting. It was demonstrated

that WT1-specific CTLs, which killed WT1-expressing

leukemia cells, did not inhibit colony-formation by BM

cells, indicating that the CTLs did not attack WT1-expres-

sing normal hematopoietic progenitor cells [

18–20

]. The


selective CTL killing of leukemia cells but not normal

hematopoietic progenitor cells, both of which express WT1,

may be explained by the difference in WT1 expression

level between malignant and normal hematopoietic cells

[

19

]. Further studies are needed to address this issue.



Human WT1-specific CTLs and the restricting HLA

allele-matched WT1-expressing cancer cells were trans-

planted in immunodeficient mice to investigate the

CTLs’ killing activity in vivo [

21,29,30

]. In these exper-

iments, inhibition of cancer cell growth because of attack

by the CTLs and preferential accumulation of the CTLs

to tumor site was observed. It was also shown that the

CTLs did not inhibit engraftment of normal CD34

+

hematopoietic stem cells [



30

]. These results strongly

suggested that WT1-specific CTLs attacked cancer cells

but not normal cells in vivo as well as in vitro.

Spontaneous immune responses against WT1

protein in cancer patients

Recent

investigations



demonstrated

that


immune

responses against WT1 protein, both humoral and cellu-

lar, were naturally elicited in cancer patients, indicating

that WT1 protein is immunogenic [

31–36,37



]. These



findings provided us with a rationale for developing WT1-

targeting cancer immunotherapy.

In a report, it was demonstrated that many patients with

hematological malignancies such as AML, CML, and

MDS responded to leukemia cell-derived WT1 protein

and produced IgM-type and IgG-type WT1 antibody

[

33

], indicating that not only WT1-responding B cells



but also T cells needed to induce class-switch of WT1

antibody were activated in these patients. Analysis of

MDS patients revealed that class-switch of WT1 antibody

from IgM to IgG occurred along with the disease pro-

gression from refractory anemia (RA) to refractory anemia

with excess of blast (RAEB), and further to RAEB in

transformation (RAEB-t), that is with an increase in

amount of tumor that stimulates patients’ immune sys-

tem. Furthermore, in AML patients, WT1 antibody dis-

appeared after the achievement of complete remission,

suggesting that decrease in stimulation of the immune

system by leukemia cell-derived WT1 protein gave rise to

discontinuation of WT1 antibody production.

212


Tumour Immunology

Table 1


Malignant diseases that express WT1

Hematopoietic malignancies

Solid cancers

Acute myeloid leukemia (AML)

a

Lung cancer



a

Acute lymphocytic leukemia (ALL)

Breast cancer

a

Chronic myelogenous



leukemia (CML)

Head and neck squamous

cell carcinoma

Myelodysplastic syndromes (MDS)

a

Thyroid cancer



Multiple myeloma (MM)

a

,b



Esophageal cancer

Non-Hodgkin lymphoma (NHL)

Gastric cancer

Colorectal adenocarcinoma

Biliary duct cancer

Pancreatic ductal

adenocarcinoma

Renal cancer

a

Prostate cancer



Ovarian cancer

Uterus cancer

Primary astrocytic cancer

a

Bone and soft-tissue



sarcoma

Malignant melanoma

Malignant mesothelioma

Testicular germ cell tumor

a

Diseases for which WT1 peptide vaccination-induced clinical



responses were shown in the literature.

b

MM cells are susceptible to WT1-specific CTLs in spite of rather low



expression of WT1 mRNA in MM cells (see text for details).

Table 2


WT1 protein-derived CTL epitopes that elicit WT1-specific CTLs

HLA-A*0201 restriction (the 2nd and 9th amino acids are anchor

positions)

RMFPNAPYL

a

[126]


SLGEQQYSV

[187]


CMTWNQMNL

b

[235]



YMFPNAPYL

c

[126] (modified at the



1st position of peptide-a)

HLA-A*2402 restriction (the 2nd and 9th amino acids are anchor

positions)

CMTWNQMNL

b

[235]


CYTWNQMNL

d

[235] (modified at the



2nd position of peptide-b)

RWPSCQKKF

[417]

b

This peptide elicits WT1-specific CTLs with the restriction of both



HLA-A*0201 and HLA-A*2402. Peptide-c is not a natural WT1 peptide,

but was modified from peptide-a. Peptide-d is not a natural WT1

peptide, but was modified from peptide-b. Numbers in brackets

represent the first amino acid positions among the whole amino acid

sequences of human WT1 protein. These peptides shown here are

candidates for WT1 peptide vaccine.

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220

www.sciencedirect.com




It was also demonstrated that Th1-type, but not Th2-

type, WT1 antibody significantly increased in PB of

patients with leukemia or MDS, compared to healthy

volunteers [

34

], indicating that Th1-biased WT1-specific



immune responses, which were essentially needed for

cancer immunotherapy targeting WT1, might be elicited

in these patients.

The question of whether WT1-specific CD8

+

T cell


responses, the most important responses in cancer immu-

notherapy targeting WT1, spontaneously occurred in

leukemia patients was investigated [

35,36


]. T cells recog-

nizing HLA-A*0201/WT1 peptide complex could be

detected at a relatively high rate by ELISPOT or intra-

cellular IFN-g detection assay in PBMCs of HLA-

A*0201

+

AML patients [



35

], which provided us direct

evidence for spontaneous CTL responses against WT1

protein in leukemia patients. It is interesting that the

responses to leukemia-related antigens, including WT1,

were higher in CML or ALL patients after HSCT than

those before HSCT [

36,37




]. The increased responses to

WT1 in these patients after HSCT may be one of the

possible explanations for GVL effect of allogeneic

HSCT. Using quantitative reverse transcription-PCR to

measure IFN-gmRNA production by CD8

+

T cells, T



cell responses directed against HLA-A*0201-restricted

WT1 epitopes in leukemia patients and healthy donors

were also detected [

38

].



As for solid cancer, functional HLA-A*0201/WT1 tetra-

mer-binding T cells were expanded from tumor-draining

lymph nodes in patients with early stage breast cancer

[

39



], which suggested that WT1 protein-responding

CTLs were enriched or activated in the tumor-draining

lymph nodes. One report strongly suggested that WT1-

specific CTLs were involved in graft-versus-tumor

(GVT) effect in HSCT for solid cancer [

40

].



In cancer patients with HLA-A*2402, as well as those

with HLA-A*0201, it was also shown that HLA-A*2402/

WT1 tetramer-binding CD8

+

T cells were detected in PB



of patients with leukemia or solid cancer at higher fre-

quencies than that of healthy donors [

41



].



Mouse in vivo models for WT1 peptide cancer

vaccine


Mouse models are very useful to see whether WT1

protein can serve as a tumor rejection antigen in vivo.

When C57BL/6 mice were immunized with activated

APCs pulsed with WT1 peptide (Db126: a.a.126–134,

RMFPNAPYL: underlined letters represent anchor

motifs for H-2D

b

), which had relatively high-binding



affinity for H-2D

b

molecules, WT1-specific CTLs were



generated from the spleen cells [

17

]. Furthermore, the



immunized mice rejected challenges by WT1-expressing

cancer cells more efficiently than non-immunized mice,

while the vaccination-induced CTLs did not give damage

to normal tissues that physiologically expressed WT1 [

17

].

In mice injected with plasmid DNA encoding mouse full-



length WT1 protein, the similar results were obtained

[

42



].

WT1 peptide cancer vaccine Oka et al.

213

Figure 1


Elicitation of immune responses against WT1 protein in cancer patients. Cancer cell-derived WT1 protein is ingested by antigen-presenting cells

(APCs) such as dendritic cells (DCs) (i), and is processed in them, followed by presentation of WT1 peptides in association with HLA class I or II

molecules on the surface of the APCs (ii and iii), while the WT1 protein stimulates B lymphocytes to produce anti-WT1 antibody (iv). WT1

peptide/HLA class I complexes stimulate CD8

+

T cells to make WT1-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) (ii). WT1 peptide/HLA class II



complexes stimulate CD4

+

T cells to make WT1-specific helper T cells (iii), which more activate (‘help’) CTLs and B cells, respectively. Activated



B cells produce anti-WT1 antibody of class-switched IgG-type as well as IgM-type. Activated WT1-specific CTLs attack cancer cells that have

WT1 peptide/HLA class I complexes on the cell surfaces (v).

www.sciencedirect.com

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220




214

Tumour Immunology

Figure 2

Representative cases that showed clinical responses to WT1 peptide vaccination. (a) An MDS-derived overt AML patient. After a single

injection of WT1 peptide, leukemic blast cells and WT1 mRNA levels in BM decreased (lower). At the same time, leukocytopenia appeared

(upper) because hematopoiesis was mainly sustained by WT1-expressing malignant hematopoietic stem/progenitor cell-derived blood cells

in MDS patients (see text for details). Modified from a figure in Int J Hematol 2003, 78:56–61 (Copyright). (b) A de novo AML patient. During WT1

peptide vaccination, leukemic blast cell percentage and WT1 mRNA level gradually decreased. In contrast to an MDS patient (a), leukocytopenia

did not occur. Modified from a figure in Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101:13885–13890 (Copyright). (c) A CMML patient treated with a very low dose

of WT1 peptide. During WT1 peptide vaccination, counts of white blood cells (open circles), monocytes (closed circles), and myelocytes plus

metamyelocytes (open squares) as well as WT1 mRNA level ‘gradually’ decreased. This clinical course was in contrast to an MDS patient treated

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220

www.sciencedirect.com



The question of whether WT1 peptide vaccination had the

potency to reject cancer cells in therapeutic settings was

also addressed [

43

]. Intradermal injection of Mycobacterium



bovis bacillus Calmette-Guerin cell wall skeleton (BCG-

CWS) as an adjuvant to C57BL/6 mice, followed by intra-

dermal injection of WT1 peptide (Db126) at the same site

on the next day, generated WT1-specific CTLs and led to

rejection of WT1-expressing cancer cells which had been

implanted into the mice before the vaccinations. Mice

treated with WT1 peptide and BCG-CWS survived sig-

nificantly longer than those vaccinated with WT1 peptide

alone, or injected with BCG-CWS alone. No damage in

physiologically

WT1-expressing

normal


tissues

was


observed in the treated mice.

Clinical trials of WT1 peptide cancer vaccine

On the basis of preclinical results, which strongly

suggested

occurrence

of

WT1-directed



immune

responses in patients (

Figure 1

), clinical trials of WT1

peptide vaccine were started (

Table 2


).

Clinical responses

Patients with myeloid malignancies, including AML and MDS

Oka et al. reported results about a phase I clinical trial of

WT1 peptide vaccine for HLA-A*2402

+

cancer patients



[

41





,44,45

]. 0.3, 1.0, or 3.0 mg of WT1 peptide was

injected intradermally at two-week intervals with Mon-

tanide ISA51 adjuvant. Clinical responses in leukemia or

MDS patients were reported [

41





,44

].

A patient with MDS-derived leukemia was injected with



0.3 mg of WT1 peptide emulsified with Montanide ISA51

(

Figure 2



a). The vaccination resulted in an increase in

frequency of WT1-specific CTLs in PB, followed by a

rapid reduction in leukemic blast cells and WT1 level in

BM, accompanied with severe leukocytopenia in PB. It

was speculated that leukocytopenia was induced because

most normal-appearing hematopoietic cells in MDS

patients were derived from WT1-expressing malignant

hematopoietic stem/progenitor cells, which were attacked

by the vaccination-induced CTLs. It is probably that

leukocytopenia was specific to MDS patients in whom

hematopoiesis was mainly sustained by transformed

hematopoietic cells. Therefore, the induced leukocyto-

penia was considered to be a clinical effect as well as an

adverse effect. Another WT1 peptide-vaccinated MDS

patient (collectively, two among two MDS patients) also

showed the similar clinical course.

In some de novo AML patients who were in hematological

complete remission (CR) but had MRD at microscopic

and/or molecular level, a decrease in leukemic cells and/

or WT1 mRNA level was observed (

Figure 2

b). In contrast

to MDS patients, leukocytopenia was not observed,

because normal hematopoiesis remained enough in de

novo AML patients. In this phase I trial, of the 14 patients

with leukemia, including de novo AML and MDS, 7

patients showed clinical responses such as a reduction

of leukemic cells and/or WT1 mRNA level.

Mailaender et al. reported a WT1 peptide-vaccinated

HLA-A*0201

+

AML patient [



16,46

]. Injections of WT1

peptide with GM-CSF and KLH led the patient to CR,

and the remission persisted for more than one year.

Very recently, Rezvani et al. reported results about a

phase I trial in which WT1 peptide and proteinase 3-

derived PR1 peptide in Montanide ISA51 were injected

with GM-CSF to HLA-A*0201

+

patients with myeloid



malignancies [

47





]. Decrease in WT1 expression level, a

MRD marker, was observed after the combined vaccina-

tion in patients with AML or MDS.

Patients with multiple myeloma (MM)

WT1 mRNA level in myeloma cells was lower than that in

acute leukemia cells, leading to a tentative conclusion

that MM might not be a good target disease for WT1-

directed cancer immunotherapy. However, a recent

investigation showed that myeloma cells were lysed

efficiently by WT1-specific CTLs in spite of rather

low WT1 mRNA level in the cells [

48

]. The high sensi-



tivity of myeloma cells to CTL-mediated cytotoxicity

appeared to be because of high susceptibility of the cell

membrane to perforin. On the basis of these findings, a

clinical trial of WT1 peptide vaccination for MM patients

was started [

49

]. Clinical responses, including decrease in



M-protein amount in urine, decrease in myeloma cell

percentages in BM, and improvement in bone scinti-

gram, were observed in a WT1 peptide-vaccinated MM

patient.


Patients with MDS, vaccinated with ‘very low dose’

of WT1 peptide

As we mentioned before, injection of 0.3 mg WT1 pep-

tide, a usual dose in peptide vaccination therapy, induced

severe leukocytopenia as well as a decrease in leukemic

blast cells and/or WT1 mRNA level in MDS patients,

which led us to construct new WT1 peptide treatment

strategies for MDS patients with little normal hematopoi-

esis [

41





,44,45

]. Very low dose (0.005 mg/body) of WT1

peptide vaccine was intradermally injected at two-week

intervals with Montanide ISA51 to a patient with chronic

WT1 peptide cancer vaccine Oka et al.

215


with a usual dose of WT1 peptide (a). Modified from a figure in Int J Hematol 2007, 85:426–429 (Copyright). (d) A breast cancer patient with

lung metastasis. After the repeated WT1 peptide vaccination, tumor size of lung metastasis decreased. Modified from a figure in Proc Natl

Acad Sci U S A 2004, 101:13885–13890 (Copyright).

www.sciencedirect.com

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220



myelomonocytic leukemia (

Figure 2


c) [

50

]. The patient



showed immunological responses such as an increase in

WT1 tetramer

+

cell frequencies in PB, and the resultant



clinical responses, including a ‘gradual’ decrease in leu-

kocyte, monocyte, and immature cell count into a normal

range, instead of ‘rapid’ leukocytopenia.

Patients with solid cancer

A phase I trial performed by Oka et al. also reported

clinical responses in patients with lung or breast cancer

[

41





,51

]. One clinical response-positive case is shown in

Figure 2

d, in which breast cancer metastasis in lung

regressed after vaccination. One lung cancer patient

and one breast cancer patient have been vaccinated for

more than one year with maintained clinical benefit and

good quality-of-life (QOL), which may be characteristic

of immunotherapy. Among 12 patients with lung or breast

cancer, 5 patients showed clinical responses such as a

decrease in tumor size or tumor marker [

41





].

A phase I/II trial of weekly injection of WT1 peptide

vaccine for HLA-A*2402

+

patients with various kinds of



solid cancers was started. The phase I part composed of

the first 10 patients was finished [

52

]. The vaccination-



related systemic toxicities were not observed. As disease-

specific phase II part of this trial, a result about 21

recurrent glioblastoma patients was reported [

10,53


].

Two partial response (PR) and 10 stable disease (SD)

in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

(RECIST) were obtained. The median progression-free

survival (PFS) period was 20.0 weeks, and PFS rate at 6

months was 33.3%. WT1 peptide vaccination was con-

sidered active for the treatment of recurrent glioblastoma,

because a review of the literature suggested that an agent

demonstrating a six-month PFS rate of 10% or greater

would be considered active [

53

].

Long-term SD in renal cancer patients was also reported



[

54

].



No damage to normal tissues by WT1 peptide vaccination

In phase I clinical trials for WT1 peptide vaccination, no

damage to physiologically WT1-expressing normal tissues

was reported [

40,41



,46,47





,49


], which was expected

from preclinical data that was described before in this

article [

17–20


]. This result demonstrated that WT1 vac-

cination-induced CTLs attacked WT1-expressing cancer

cells, but not physiologically WT1-expressing normal

cells. Even if WT1 peptide vaccination-related side effect

might occur, the probability of occurrence of severe side

effect should be very low.

Immunological responses and their correlation with

clinical responses

In a phase I trial (AML, MDS, breast or lung cancer)

reported by Oka et al., a significant correlation between

immunological (increase in frequencies of WT1 tetra-

mer


+

CD8


+

T cells in PB) and clinical responses was

observed in the 19 evaluable patients, indicating that

WT1-specific CTLs induced by WT1 vaccination

played important roles in the clinical responses [

41





].

A case report (AML) by Mailaender et al. showed an

increase in frequencies of WT1 tetramer

+

CD8



+

T cells


in PB in correlation with a decrease in leukemic blast

cells and WT1 mRNA level [

46

]. In a phase I trial (AML,



MDS, and CML) reported by Rezvani et al., in which

both WT1 and PR1 peptides were injected to patients,

the emergence of WT1 or PR1 tetramer

+

CD8



+

T cells


was associated with a decrease in WT1 mRNA level,

suggesting a vaccine-driven antileukemic effect [

47



].



They also showed that the loss of WT1 or PR1 response

was associated with reappearance of WT1 transcripts, a

MRD marker.

In a phase II trial targeting glioblastoma and a case report

for an MM patient, WT1 vaccination-driven induction of

clinical responses was not obviously associated with an

increase in frequencies of WT1 tetramer

+

CD8



+

T cells in

PB [

49,53


]. However, these patients had relatively high

frequencies of the tetramer

+

cells already before the



vaccination [

49,53


].

A case report for two renal cancer patients showed that

delayed type hypersensitivity (DTH) response for WT1

peptide turned positive after the vaccination, associated

with stabilization of disease [

54

]. In one of the two



patients, an increase in frequencies of WT1 tetramer

+

CD8



+

T cells in PB was also observed after the vaccina-

tion.

It is difficult to directly compare immunogenecity of



WT1 protein with that of other TAAs in the clinical

setting, because each clinical trial did not use the same

protocol. For example, the following might be different:

first, were a single kind of peptide or multiple kinds of

peptide administered?; second, if multiple kinds of pep-

tide were administered, were pre-existing immune

responses against target antigens examined before vacci-

nation for ‘selection’ of the kinds of peptide to be admi-

nistered? [

55

]; third, what are the patient characteristics?



(early or advanced stages?; hematological malignancies or

solid cancers?); and fourth, what kind of adjuvant or

cytokine was used? According to accumulating evidences,

however, it seems obvious that WT1 protein-derived

CTL epitopes (peptides) identified so far are highly

immunogenic in the clinical setting. It is notable that

only a single kind of WT1 peptide, such as WT1-126 or

WT1-235, could induce an increase in WT1 tetramer

+

CD8


+

T cell frequencies and/or make the peptide-

specific DTH reaction positive after vaccination, leading

to the emergence of clinical responses [

41,44,46,50,54

]. It


was also shown that only a single injection of WT1

peptide could induce an increase in WT1 tetramer

+

CD8


+

T cells [

44,47



].



216

Tumour Immunology

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220

www.sciencedirect.com




Perspectives

New target diseases for WT1-directed cancer

immunotherapy

Drakos et al. recently demonstrated that WT1 protein was

frequently detected, primarily in the cytoplasm, of a

subset of high-grade NHLs [

56

] (


Table 1

). Clinical trials

of WT1 peptide vaccination for NHL patients should also

be planned.

Enhancement of clinical efficacy and usefulness of WT1

peptide vaccine

Although it was revealed that WT1 peptide vaccination

had clinical efficacy and usefulness at least for some

patients [

41





,44–46,47



,49–54



], we need to further

improve the vaccine. Strategies to immunologically

enhance the power of the vaccine may include first, to

find or develop more strong adjuvants; second, to use

HLA class II-restricted helper epitopes which enhance

induction/activation of CTLs and make ‘memory’ CTLs

in combination with CTL epitopes [

57–59,60




,61


]; and

third, to use multiple CTL epitopes [

55,62



].



In addition to treatment using only cancer vaccine with

appropriate adjuvant/cytokine, combined usage of cancer

vaccine and other kinds of drugs, including molecular-

target-based drugs such as imatinib [

62



], or chemother-



apy drugs [

63–65


], might be another strategy to develop a

novel modality for anticancer action. It was recently

reported that addition of a multiple peptide vaccine

against BCR-ABL-derived fusion protein to imatinib

treatment in CML patients induced improved cytoge-

netic responses [

62



]. Blockade or removal of regulatory



T cells by using approaches such as administration of

cyclophosphamide

or

gemcitabine-containing



che-

motherapy might improve the efficacy of peptide

vaccines [

63–65


]. Gemcitabine was also revealed in a

mouse model to eliminate splenic Gr-1

+

/CD11b


+

myeloid


suppressor cells [

65

].



Optimization of WT1 peptide dose for the treatment of

MDS patients is also a major subject. Although vaccina-

tion of a CMML patient with a very low dose of WT1

peptide safely reduced leukocyte, monocyte and imma-

ture cell count and WT1 mRNA level, these parameters

started to increase again three months after the start of the

vaccination. The dose (0.005 mg/body) might be too low

to elicit enough immune reaction.

Since human T cell receptors (TCRs) that recognized

WT1peptide/HLA class I complex were cloned, WT1-

specific T cell gene therapy is also expected [

66–68


].

Translational research and reverse-translational

research

Translational research is composed of basic research and

the subsequent clinical trials. The latter is based on

‘scientific’ data obtained from the former. Therefore,

we can obtain ‘science’-based valuable information about

TAA-directed immune responses by analyzing samples

from the vaccinated patients.

According to accumulating evidences, it seems convin-

cing that WT1 vaccine has potential for anticancer action.

As the next step, we must investigate what kind of

immune responses are induced by the vaccination, and

how the induced immune responses lead to clinical

responses. Even after cancer cells are damaged by CTLs,

immune reactions continue. For example, epitope (of

WT1 protein)-spreading or antigen (other than WT1

protein)-spreading occurs, followed by the activation of

various kinds of CTLs or helper T cells.

To clarify these immune reactions lead to construction of

‘proof of concept’ for WT1 peptide vaccination, and may

lead to establishment of reliable immune reaction-

monitoring methods to predict clinical responses, or im-

provement of cancer vaccine.

Evaluation of cancer vaccine-induced clinical responses

Cancer chemotherapy drugs directly attack cancer cells,

while cancer vaccine does not. The latter indirectly give

damage to cancer cells by the activation of immune

system. Therefore, we may need cancer vaccine-specific

response evaluation criteria [

45,69,70

].

It is probable that some of the cancer vaccine-treated



patients survive long-term with good QOL even if tumor

regression is not obvious [

41



,53,54



], or that the tumor

growth may be stabilized after an initial increase in its size

because immunotherapy is generally not as quick-acting

as chemotherapy [

45,69,70

]. Therefore, when we evalu-

ate vaccination-induced clinical responses with RECIST,

which is a gold standard in the field of cancer chemother-

apy, it may be recommended that SD is highly regarded

in cancer immunotherapy, particularly when SD persists

long-term. It may also be recommended that the stabil-

ization of disease after initial progression of disease,

which is categorized as progressive disease (PD) in

RECIST, is also evaluated favorably, like ‘SD after PD’.

Appropriate clinical settings for cancer vaccine

Once we accumulate evidences that show the potential of

WT1 peptide vaccine to induce WT1-specific immuno-

logical responses that lead to clinical responses in early

phase clinical trials, we should start clinical trials in

‘adjuvant setting’, in which disease is ‘morphologically

or radiologically undetectable but high risk of relapse’

after operation and/or chemotherapy. In this setting,

effecter/target ratio is high, and immuno-suppressive

environment induced by high amount of cancer cells is

improbable. Adjuvant setting should be the most appro-

priate setting in which cancer vaccine show its ability.

Recurrence of disease may be reduced or postponed by

the vaccination.

WT1 peptide cancer vaccine Oka et al.

217


www.sciencedirect.com

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220




Conclusion

We summarized recent investigation about elicitation of

cancer antigen WT1-directed immune responses, and its

clinical application as WT1 peptide cancer vaccine. Our

understanding

of

cancer



antigen-directed

immune


responses at the cellular and molecular level continues

to grow, which should lead to further development of

cancer immunotherapy.

Acknowledgements

This study was supported in part by a Grant-in-Aid from the Ministry of

Education, Science, Sports, and Culture and the Ministry of Health, Labor,

and Welfare, Japan.

References and recommended reading

Papers of particular interest, published within the period of review,

have been highlighted as:

 of special interest

 of outstanding interest

1.

Call KM, Glaser T, Ito CY, Buckler AJ, Pelletier J, Haber DA,



Rose EA, Kral A, Yeger H, Lewis WH et al.: Isolation and

characterization of a zinc finger polypeptide gene at the

human chromosome 11 Wilms’ tumor locus. Cell 1990, 60:509-

520.


2.

Gessler M, Poustka A, Cavenee W, Neve RL, OrkinSH, Bruns GA:

Homozygous deletion in Wilms tumours of a zinc-finger gene

identified by chromosome jumping. Nature 1990, 343:774-778.

3.

Sugiyama H: Wilms’ tumor gene WT1: its oncogenic function



and clinical application. Int J Hematol 2001, 73:177-187.

4.

Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Elisseeva OA, Nakajima H,



Udaka K, Kawase I, Sugiyama H: Development of WT1 peptide

cancer vaccine against hematopoietic malignancies and solid

cancers. Curr Med Chem 2006, 13:2345-2352.

5.

Inoue K, Sugiyama H, Ogawa H, Nakagawa M, Yamagami T,



Miwa H, Kita K, Hiraoka A, Masaoka T, Nasu K et al.: WT1 as a new

prognostic factor and a new marker for the detection of

minimal residual disease in acute leukemia. Blood 1994,

84:3071-3079.

6.

Bergmann L, Miething C, Maurer U, Brieger J, Karakas T,



Weidmann E, Hoelzer D: High levels of Wilms’ tumor gene (wt1)

mRNA in acute myeloid leukemias are associated with a worse

long-term outcome. Blood 1997, 90:1217-1225.

7.

Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, Soma T, Kawakami M, Tsuboi A,



Kim EH, Hosen N, Murakami M, Fujioka T et al.: The usefulness of

monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and

management of relapse following allogeneic stem cell

transplantation in acute type leukemia. Blood 2003, 101:1698-

1704.

8.

Oji Y, Ogawa H, Tamaki H, Oka Y, Tsuboi A, Kim EH, Soma T,



Tatekawa T, Kawakami M, Asada M et al.: Expression of the

Wilms’ tumor gene WT1 in solid tumors and its involvement in

tumor cell growth. Jpn J Cancer Res 1999, 90:194-204.

9.

Oji Y, Miyoshi S, Maeda H, Hayashi S, Tamaki H, Nakatsuka S,



Yao M, Takahashi E, Nakano Y, Hirabayashi H et al.:

Overexpression of the Wilms’ tumor gene WT1 in de novo lung

cancers. Int J Cancer 2002, 100:297-303.

10. Oji Y, Suzuki T, Nakano Y, Maruno M, Nakatsuka S, Jomgeow T,

Abeno S, Tatsumi N, Yokota A, Aoyagi S et al.: Overexpression of

the Wilms’ tumor gene W T1 in primary astrocytic tumors.

Cancer Sci 2004, 95:822-827.

11. Yamagami T, Sugiyama H, Inoue K, Ogawa H, Tatekawa T,

Hirata M, Kudoh T, Akiyama T, Murakami A, Maekawa T et al.:

Growth inhibition of human leukemic cells by WT1 (Wilms

tumor gene) antisense oligodeoxynucleotides: implications

for the involvement of WT1 in leukemogenesis. Blood 1996,

87:2878-2884.

12. Inoue K, Tamaki H, Ogawa H, Oka Y, Soma T, Tatekawa T, Oji Y,

Tsuboi A, Kim EH, Kawakami M et al.: Wilms’ tumor gene (WT1)

competes with differentiation-inducing signal in

hematopoietic progenitor cells. Blood 1998, 91:2969-2976.

13. Melief CJ, Kast WM: T-cell immunotherapy of tumors by

adoptive transfer of cytotoxic T lymphocytes and by

vaccination with minimal essential epitopes. Immunol Rev

1995, 145:167-177.

14. Rosenberg SA: Progress in human tumour immunology and

immunotherapy. Nature 2001, 411:380-384.

15. Ritz J: Tumor immunity: will new keys unlock the door? Clin

Oncol 1994, 12:237-238.

16. Oka Y, Elisseeva OA, Tsuboi A, Ogawa H, Tamaki H, Li H, Oji Y,

Kim EH, Som T, Asada M et al.: T-lymphocyte responses

specific for peptides of the wild-type Wilms’ tumor gene (WT1)

product. Immunogenetics 2000, 51:99-107.

17. Oka Y, Udaka K, Tsuboi A, Elisseeva OA, Ogawa H, Aozasa K,

Kishimoto T, Sugiyama H: Cancer immunotherapy targeting

Wilms’ tumor gene WT1 product. J Immunol 2000, 164:1873-

1880.

18. Oka Y, Tsuboi A, Elisseeva OA, Udaka K, Sugiyama H: WT1 as a



novel target antigen for cancer immunotherapy. Curr Cancer

Drug Targets 2002, 2:45-54.

19. Gao L, Bellantuono I, Elsasser A, Marley SB, Gordon MY,

Goldman JM, Stauss HJ: Selective elimination of leukemic

CD34(+) progenitor cells by cytotoxic T lymphocytes specific

for WT1. Blood 2000, 95:2198-2203.

20. Ohminami H, Yasukawa M, Fujita S: HLA class I-restricted lysis

of leukemia cells by a CD8(+) cytotoxic T-lymphocyte clone

specific for WT1 peptide. Blood 2000, 95:286-293.

21. Makita M, Hiraki A, Azuma T, Tsuboi A, Oka Y, Sugiyama H,

Fujita S, Tanimoto M, Harada M, Yasukawa M: Antilung cancer

effect of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes. Clin Cancer

Res 2002, 8:2626-2631.

22. Bellantuono I, Gao L, Parry S, Marley S, Dazzi F, Apperley J,

Goldman JM, Stauss HJ: Two distinct HLA-A0201-presented

epitopes of the Wilms tumor antigen 1 can function as targets

for leukemia-reactive CTL. Blood 2002, 100:3835-3837.

23. Li Z, Oka Y, Tsuboi A, Masuda T, Tatsumi N, Kawakami M,

Fujioka T, Sakaguchi N, Nakajima H, Fujiki F et al.: WT1(235), a

ninemer peptide derived from Wilms’ tumor gene product, is a

candidate peptide for the vaccination of HLA-A*0201-positive

patients with hematopoietic malignancies. Int J Hematol 2005,

82:458-459.

24. Azuma T, Makita M, Ninomiya K, Fujita S, Harada M, Yasukawa M:

Identification of a novel WT1-derived peptide which induces

human leucocyte antigen-A24-restricted anti-leukaemia

cytotoxic T lymphocytes. Br J Haematol 2002, 116:

601-603.


25. Savage P, Gao L, Vento K, Cowburn P, Man S, Steven N, Ogg G,

McMichael A, Epenetos A, Goulmy E et al.: Use of B cell-bound

HLA-A2 class I monomers to generate high-avidity, allo-

restricted CTLs against the leukemia-associated protein

Wilms tumor antigen. Blood 2004, 103:4613-4615.

26. Koesters R, Linnebacher M, Coy JF, Germann A, Schwitalle Y,

Findeisen P, von Knebel M, Doeberitz M: WT1 is a tumor-

associated antigen in colon cancer that can be recognized by

in vitro stimulated cytotoxic T cells. Int J Cancer 2004, 109:

385-392.


27. Tsuboi A, Oka Y, Udaka K, Murakami M, Masuda T, Nakano A,

Nakajima H, Yasukawa M, Hiraki A, Oji Y et al.: Enhanced

induction of human WT1-specific cytotoxic T lymphocytes

with a 9-mer WT1 peptide modified at HLA-A*2402-binding

residues. Cancer Immunol Immunother 2002, 51:614-620.

28. Pinilla-Ibarz J, May RJ, Korontsvit T, Gomez M, Kappel B,

Zakhaleva V, Zhang RH, Scheinberg DA: Improved human T-cell

responses against synthetic HLA-0201 analog peptides

derived from the WT1 oncoprotein. Leukemia 2006, 20:2025-

2033.


218

Tumour Immunology

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220

www.sciencedirect.com




29. Doubrovina ES, Doubrovin MM, Lee S, Shieh JH, Heller G,

Pamer E, O’Reilly RJ: In vitro stimulation with WT1 peptide-

loaded Epstein–Barr virus-positive B cells elicits high

frequencies of WT1 peptide-specific T cells with in vitro and in

vivo tumoricidal activity. Clin Cancer Res 2004, 10:7207-7219.

30. Gao L, Xue SA, Hasserjian R, Cotter F, Kaeda J, Goldman JM,

Dazzi F, Stauss HJ: Human cytotoxic T lymphocytes specific for

Wilms’ tumor antigen-1 inhibit engraftment of leukemia-

initiating stem cells in non-obese diabetic-severe combined

immunodeficient recipients. Transplantation 2003, 75:1429-1436.

31. Gaiger A, Reese V, Disis ML, Cheever MA: Immunity to WT1 in the

animal model and in patients with acute myeloid leukemia.

Blood 2000, 96:1480-1489.

32. Gaiger A, Carter L, Greinix H, Carter D, McNeill PD, Houghton RL,

Cornellison CD, Vedvick TS, Skeiky YA, Cheever MA:

WT1-specific serum antibodies in patients with leukemia.

Clin Cancer Res 2001, 7:761s-765s.

33. Elisseeva OA, Oka Y, Tsuboi A, Ogata K, Wu F, Kim EH, Soma T,

Tamaki H, Kawakami M, Oji Y et al.: Humoral immune responses

against Wilms tumor gene WT1 product in patients with

hematopoietic malignancies. Blood 2002, 99:3272-3279.

34. Wu F, Oka Y, Tsuboi A, Elisseeva OA, Ogata K, Nakajima H,

Fujiki F, Masuda T, Murakami M, Yoshihara et al.: Th1-biased

humoral immune responses against Wilms tumor gene WT1

product in the patients with hematopoietic malignancies.

Leukemia 2005, 19:268-274.

35. Scheibenbogen C, Letsch A, Thiel E, Schmittel A, Mailaender V,

Baerwolf S, Nagorsen D, Keilholz U: CD8 T-cell responses to

Wilms tumor gene product WT1 and proteinase 3 in patients

with acute myeloid leukemia. Blood 2002, 100:2132-2137.

36. Rezvani K, Grube M, Brenchley JM, Sconochia G, Fujiwara H,

Price D, Gostick E, Yamada K, Melenhorst J, Childs R et al.:

Functional leukemia-associated antigen-specific memory

CD8


+

T cells exist in healthy individuals and in patients with

chronic myelogenous leukemia before and after stem cell

transplantation. Blood 2003, 102:2892-2900.

37.



Rezvani K, Yong AS, Savani BN, Mielke S, Keyvanfar K, Gostick E,



Price DA, Douek DC, Barrett AJ: Graft-versus-leukemia effect

associated with detectable Wilms tumor-1 specific T

lymphocytes after allogeneic stem-cell transplantation for

acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007, 110:1924-1932.

This paper suggested that WT1-specific T cells had important roles in

anti-leukemia effect in lymphoid malignancies as well as myeloid malig-

nancies.

38. Rezvani K, Brenchley JM, Price DA, Kilical Y, Gostick E, Sewell AK,

Li J, Mielke S, Douek DC, Barrett AJ: T-cell responses directed

against multiple HLA-A*0201-restricted epitopes derived from

Wilms’ tumor 1 protein in patients with leukemia and healthy

donors: identification, quantification, and characterization.

Clin Cancer Res 2005, 11:8799-8807.

39. Gillmore R, Xue SA, Holler A, Kaeda J, Hadjiminas D, Healy V,

Dina R, Parry SC, Bellantuono I, Ghani Y et al.: Detection of

Wilms’ tumor antigen-specific CTL in tumor-draining lymph

nodes of patients with early breast cancer. Clin Cancer Res

2006, 12:34-42.

40. Morita Y, Heike Y, Kawakami M, Miura O, Nakatsuka S,

Ebisawa M, Mori S, Tanosaki R, Fukuda T, Kim SW et al.:

Monitoring of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes after

allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J

Cancer 2006, 119:1360-1367.

41.




Oka Y, Tsuboi A, Taguchi T, Osaki T, Kyo T, Nakajima H,

Elisseeva OA, Oji Y, Kawakami M, Ikegame K, Hosen N et al.:

Induction of WT1 (Wilms’ tumor gene)-specific cytotoxic T

lymphocytes by WT1 peptide vaccine and the resultant cancer

regression. Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101:13885-13890.

This paper described obvious clinical responses induced by WT1 peptide

vaccination, and a correlation between immunological and clinical

responses in the vaccinated patients.

42. Tsuboi A, Oka Y, Ogawa H, Elisseeva OA, Li H, Kawasaki K,

Aozasa K, Kishimoto T, Udaka K, Sugiyama H: Cytotoxic T-

lymphocyte responses elicited to Wilms’ tumor gene WT1

product by DNA vaccination. J Clin Immunol 2000, 20:195-202.

43. Nakajima H, Kawasaki K, Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M,

Ikegame K, Hoshida Y, Fujiki F, Nakano A, Masuda T et al.:

WT1 peptide vaccination combined with BCG-CWS is more

efficient for tumor eradication than WT1 peptide vaccination

alone. Cancer Immunol Immunother 2004, 53:617-624.

44. Oka Y, Tsuboi A, Murakami M, Hirai M, Tominaga N,

Nakajima H, Elisseeva OA, Masuda T, Nakano A, Kawakami M

et al.: Wilms tumor gene peptide-based immunotherapy for

patients with overt leukemia from myelodysplastic syndrome

(MDS) or MDS with myelofibrosis. Int J Hematol 2003,

78:56-61.

45. Oka Y, Tsuboi A, Elisseeva OA, Nakajima H, Fujiki F,

Kawakami M, Shirakata T, Nishida S, hosen N, Oji Y et al.:

WT1 peptide cancer vaccine for patients with hematopoietic

malignancies and solid cancers. TheScientificWorldJournal

2007, 7:649-665.

46. Mailaender V, Scheibenbogen C, Thiel E, Letsch A, Blau IW,

Keilholz U: Complete remission in a patient with recurrent

acute myeloid leukemia induced by vaccination with WT1

peptide in the absence of hematological or renal toxicity.

Leukemia 2004, 18:165-166.

47.



Rezvani K, Yong ASM, Mielke S, Savani BN, Musse L, Superata J,



Jafarpour B, Boss C, Barrett AJ: Leukemia-associated antigen

specific T-cell responses following combined PR1 and WT1

peptide vaccination in patients with myeloid malignancies.

Blood 2008, 111:236-242.

This paper described association of leukemia-associated antigen (WT1

and PR1)-specific T cell responses with a decrease in WT1 mRNA level

(a marker of MRD) in patients vaccinated with WT1 and PR1 peptide,

suggesting the vaccination-driven antileukemia effect.

48. Azuma T, Otsuki T, Kuzushima K, Froelich CJ, Fujita S,

Yasukawa M: Myeloma cells are highly sensitive to the granule

exocytosis pathway mediated by WT1-specific cytotoxic T

lymphocytes. Clin Cancer Res 2004, 10:7402-7412.

49. Tsuboi A, Oka Y, Nakajima H, Fukuda Y, Elisseeva OA,

Yoshihara S, Hosen N, Ogata A, Kito K, Fujiki F et al.: Wilms’ tumor

gene WT1 peptide-based immunotherapy induced minimal

response in a patient with advanced, therapy-resistant

multiple myeloma. Int J Hematol 2007, 86:414-417.

50. Kawakami M, Oka Y, Tsuboi A, Harada Y, Elisseeva OA,

Furukawa Y, Tsukaguchi M, Shirakata T, Nishida S, Nakajima H

et al.: Clinical and immunological responses to the vaccination

with very low dose (5 mg/body) of WT1 peptide in a patient with

chronic myelomonocytic leukemia. Int J Hematol 2007,

85:426-429.

51. Tuboi A, Oka Y, Osaki T, Kumagai T, Tachibana I, Hayashi S,

Murakami M, Nakajima H, Elisseeva OA, Wu F et al.: WT1 peptide-

based immunotherapy for patients with lung cancer: report of

two cases. Microbiol Immunol 2004, 48:175-184.

52. Morita S, Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Maruno M, Izumoto,

Osaki T, Taguchi T, Ueda T, Myoui A et al.: A phase I/II trial of a

WT1 (Wilms’ tumor gene) peptide vaccine in patients with solid

malignancy: safety assessment based on the phase I data. Jpn

J Clin Oncol 2006, 36:231-236.

53. Izumoto S, Tsuboi A, Oka Y, Suzuki T, Hashiba T, Kagawa N,

Hashimoto N, Maruno M, Elisseeva OA, Shirakata T et al.: Phase II

clinical trial of WT1 (Wilms tumor gene) peptide vaccination for

patients with recurrent glioblastoma. J Neurosurg 2008,

108:963-971.

54. Iiyama T, Udaka K, Takeda S, Takeuchi T, Adachi YC, Ohtsuki Y,

Tsuboi A, Nakatsuka S, Elisseeva OA, Oji Y et al.: WT1 (Wilms’

Tumor 1) peptide immunotherapy for renal cell carcinoma.

Microbiol Immunol 2007, 51:519-530.

55. Noguchi M, Itoh K, Suekane S, Yao A, Suetsugu N, Katagiri K,

Yamada A, Yamana H, Noda S: Phase I trial of patient-oriented

vaccination in HLA-A2-positive patients with metastatic

hormone-refractory prostate cancer. Cancer Sci 2004, 95:

77-84.


56. Drakos E, Rassidakis GZ, Tsioli P, Lai R, Jones D, Medeiros LJ:

Differential expression of WT1 gene product in non-Hodgkin

lymphomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2005, 13:

132-137.


WT1 peptide cancer vaccine Oka et al.

219


www.sciencedirect.com

Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220




57. Knights AJ, Zaniou A, Rees RC, Pawelec G, Muller L: Prediction of

an HLA-DR-binding peptide derived from Wilms’ tumour 1

protein and demonstration of in vitro immunogenicity of

WT1(124-138)-pulsed dendritic cells generated according to

an optimised protocol. Cancer Immunol Immunother 2002,

51:271-281.

58. Muller L, Knights A, Pawelec G: Synthetic peptides derived from

the Wilms’ tumor 1 protein sensitize human T lymphocytes to

recognize chronic myelogenous leukemia cells. Hematol J

2003, 4:57-66.

59. Kobayashi H, Nagato T, Aoki N, Sato K, Kimura S, Tateno M,

Celis E: Defining MHC class II T helper epitopes for WT1 tumor

antigen. Cancer Immunol Immunother 2006, 55:850-860.

60.




Fujiki F, Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Kawakatsu M, Nakajima H,

Elisseeva OA, Harada Y, Ito K, Li Z et al.: Identification and

characterization of a WT1 (Wilms tumor gene) protein-derived

HLA-DRB1*0405-restricted 16-mer helper peptide that

promotes the induction and activation of WT1-specific

cytotoxic T lymphocytes. J Immunother 2007, 30:282-293.

In this paper, it was demonstrated that an HLA class II-restricted, WT1-

specific helper peptide had capacity to enhance induction/activation of

WT1-specific CTLs.

61. May RJ, Dao T, Pinilla-Ibarz J, Korontsvit T, Zakhaleva V,

Zhang RH, Maslak P, Scheinberg TA: Peptide epitopes from the

Wilms’ tumor 1 oncoprotein stimulate CD4

+

and CD8



+

T cells


that recognize and kill human malignant mesothelioma tumor

cells. Clin Cancer Res 2007, 13:4547-4555.

62.



Bocchia M, Gentili S, Abruzzese E, Fanelli A, Iiuliano F, Tabilio A,



Amabile M, Forconi F, Gozzetti A, Raspadori D et al.: Effect of a

p210 multipeptide vaccine associated with imatinib or

interferon in patients with chronic myeloid leukaemia and

persistent residual disease: a multicentre observational trial.

Lancet 2005, 365:657-662.

This paper gave us evidence that TAA-derived peptide vaccination was a

promising strategy for cancer treatment, particularly when the tumor

burden was low.

63. Ercolini AM, Ladle BH, Manning EA, Pfannenstiel LW,

Armstrong TD, Machiels JP, Bieler JG, Emens LA, Reilly RT,

Jaffee EM: Recruitment of latent pools of high-avidity CD8(+)

T cells to the antitumor immune response. J Exp Med 2005,

201:1591-1602.

64. Chong G, Morse MA: Combining cancer vaccines with

chemotherapy. Expert Opin Pharmacother 2005, 6:2813-2820.

65. Suzuki K, Kapoor V, Jassar AS, Kaiser LR, Albelda SM:

Gemcitabine selectively eliminates slpenic Gr-1+/CD11b+

myeloid suppressor cells in tumor-bearing animals and

enhances antitumor immune activity. Clin Cancer Res 2005,

11:6713-6721.

66. Tsuji T, Yasukawa M, Matsuzaki J, Ohkuri T, Chamoto K, Wakita D,

Azuma T, Niiya H, Miyoshi H, Kuzushima K et al.: Generation of

tumor-specific, HLA class I-restricted human Th1 and Tc1

cells by cell engineering with tumor peptide-specific T-cell

receptor genes. Blood 2005, 106:470-476.

67. Stauss HJ, Thomas S, Cesco-Gaspere M, Hart DP, Xue SA,

Holler A, King J, Wright J, Perro M, Pospori C et al.: WT1-specific

T cell receptor gene therapy: Improving TCR function in

transduced T cells. Blood Cells Mol Dis 2008, 40:113-116.

68. Thomas S, Xue SA, Cesco-Gaspere M, San Jose E, Hart DP,

Wong V, Debets R, Alarcon B, Morris E, Stauss HJ: Targeting the

Wilms tumor antigen 1 by TCR gene transfer: TCR variants

improve tetramer binding but not the function of gene

modified human T cells. J Immunol 2007, 179:5803-5810.

69. Hori A, Kami M, Kim S-W, Murashige N, Sakiyama M, Kojima R,

Hamaki T, Makimoto A, Miyakoshi S, Masuo S et al.: Urgent need

for a validated tumor response evaluation system for use in

immunotherapy. Bone Marrow Transplant 2004, 33:255-256.

70. Hoos A, Parmiani G, Hege K, Sznol M, Loibner H, Eggermont A,

Urba W, Blumenstein B, Sacks N, Keilholz U et al.: A clinical

development paradigm for cancer vaccines and related

biologics. J Immunother 2007, 30:1-15.

220

Tumour Immunology



Current Opinion in Immunology 2008, 20:211–220

www.sciencedirect.com




Yüklə 0,51 Mb.

Dostları ilə paylaş:
  1   2




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin