AĞri kontrol sġstemġ

AĞRI KONTROL SĠSTEMĠ 

 

Sevgi Arslan , Ege Su Çağlar , Fulya Görgülü , Elif Güler , Nurdan Kol , Ayça Pınar Nas 

Danışman : Mehmet Tuğrul Cabıoğlu 

 

ÖZET  

Ağrılı uyaranların nosiseptörleri uyarmasıyla başlayan uyarıların medulla spinalis, beyin sapı 

ve kortekse ulaşmasıyla birlikte bu bölgelerden özellikle mezensefalon bölgesinden harekete 

geçen  analjezik  sistemin  açıklanması  amaçlanmıştır.  Uyarılar  nosiseptörlerden  duyusal  arka 

kök gangliyon hücreleri vasıtasıyla medulla spinalise taşınır. Medulla spinalise gelen uyarılar 

medulla  spinalisin  arka  boynuzdaki  nöronlar  vasıtasıyla,  bulbus-pons-mezensefalon  ve 

talamus  üzerinden  kortekse  taşınır.  Ağrı  impulsunun  medulla  spinalisten  kortekse  geçmesi 

sırasında  mezensefalonda  bulunan  nöronların  uyarılmasıyla  analjezik  sistem  harekete  geçer. 

Ağrılı  uyaranla  nosiseptörlerin  uyarılması  merkezi  sinir  sisteminde  ve  plazmada  endorfin, 

enkefalin,  serotonin  ve  norepinefrinin  yükselmesine  neden  olarak  analjezik  etki  meydana 

getirir. 

 

GĠRĠġ 

 

AĞRI UYARISININ MERKEZĠ SĠNĠR SĠSTEMĠNE ĠLETĠLMESĠ 

 

Ağrı  uyarısının  nosiseptörlerden  başlayarak,  medulla  spinalis,  beyin  sapı  ve  serebrum 

korteksine  kadar  iletilmesiyle  birlikte  analjezik  etkiden,  diğer  bir  tanımlamayla  ağrı  kontrol 

sisteminin nasıl aktive olduğu kademe kademe aşağıda bahsedilecektir.

 

 

I. Nosiseptörlerin uyarılması 

  

 Nosiseptör  aktivasyonu  ile  oluşan  ağrı  uyarıları  nosiseptörler  vasıtasıyla  merkezi  sinir 

sistemine (MSS) taşınır. Nosiseptörler ağrılı uyaranlara hassas tüm deri, deri altı dokularında 

bulunan çıplak ve serbest sinir uçlarıdır. (8)

 

Nosiseptörler, miyelinsiz C lifleriyle miyelinli A 

delta  liflerinin  distal  uçlarındadır;  küçük  kan  damarları  ve  mast  hücreleri  kenarında 

sonlanmaktadır. (10) 

 

A delta lifleri 30 m/sn hızla keskin, iğneleyici, iyi lokalize edilebilen, C lifleri 2 m/sn hızla 

yanıcı  ve  inatçı  karakterde  ağrı  oluşturur.  Periferik  çıplak  sinir  uçlarının  uyarılması 

nörotransmitter  salınımına  yol  açar.  (3,  9)  Substans  P  (SP)  ve  taşikininlerin  lokal  salınımı 

vazodilatasyon  ve  plazma  ekstravazasyonuna  yeter  miktarda  ise  ödem  meydana  gelmesine 

sebep  olur.  (5)

 

P  maddesi  mast  hücrelerinden  histamin  salgılatır.  (12,  13)

 

Vazodilatasyonu 

takiben histamin ve bradikinin, kan hücrelerinden lokal olarak salınır ve ikisi de nosiseptörleri 

daha  hassas  hale  getirir.  Doku  yaralanması  ve  SP  mast  hücrelerini  aktive  eder.  SP  sinir 

terminallerinden  salınır.  Nosiseptörlerde  hassasiyet  meydana  getirir.  Histamin,  trombosit  ve 

mast  hücresinden  salınır.  Sinir  uçlarında  aktivasyon  meydana  getirir.  Prostoglandinler, 

araşidonik asitten ya da zedelenmiş hücreden meydana gelir.

 

Lökotrienler, araşidonik asitten 

veya  zedelenmiş  hücrelerden  meydana  gelir  ve  nosiseptörlerde  hassasiyet  meydana  getirir. 

Bradikininler,  mekanik  uyarı  ile  hücre  zarı  permeabilitesini  bozar  ve  hücre  yıkımı  sonrası 

hücre  dışına  öncül  maddeler  çıkartır.  Serotonin  trombositlerden  salınır.  Direkt  olarak 

nosiseptörleri aktive eder. Hücre zarına  etki ederek prostoglandinlerin salınmasına  yol  açar. 

Direkt  doku  travması  sonucu  salınan  serotonin  ve  bradikinin  hücre  membranında  bulunan 

fosfolipitleri  etkileyerek  prostoglandinlerin  ve  lökotrienlerin  serbest  hale  geçmesini  sağlar. 

(14) 

 

Prostoglandinler  hem  nosiseptiflerin  duyarlılığını  artırırlar  hem  de  lokal  dolaşımda 

vazodilatasyon  yaparlar.  Vazodilatasyon  oluşması  ise  algojenik  maddelerin  birikimine  yol 

açar. 

 

II. Ağrı Uyarısının Nosiseptörlerden Arka Kök Gangliyonuna TaĢınması 

 

Nosiseptörlerin uyarılması sonucu meydana gelen aksiyon potansiyeli hızlı ağrıda miyelinli A 

delta  lifleriyle,  yavaş  ağrıda  ise  miyelinsiz  C  lifleriyle  psöidopolar  arka  kök  gangliyonuna 

taşınır. Arka kök gangliyonu nöronlarının diğer aksonal ucu dorsal boynuz içine girer. Hızlı 

ağrıda  A  delta  lifleri  Lamina  I’de  sonlanırken,  yavaş  ağrıda  C  lifleri  Lamina  II’de 

sonlanmaktadır. (8) 

 

III. Uyarının Medulla Spinalisten Beyin Sapına TaĢınması 

 

Uyarıların  medulla  spinalisten  beyin  sapına  taşınmasında;  spinotalamik,  spinoretiküler, 

spinomezensefalik, dorsal kolon ve spinohipotalamik yollar görev almaktadır. 

 

Hızlı ağrı uyarısını taiıyan lifler medulla spinalisin Lamina I’inde hücre gövdelerinde burada 

olan aksonları beyin sapına giden nöronlarla sinaps yapar. Burada arka kök gangliyonundan 

gelen uyarılar sinaptik aralığa glutamat salınmasına neden olur. Yavaş ağrı uyarısını taşıyan 

lifler  Lamina  II’de  sonlanırken  buradan  başlayan  ara  nöronlar  Lamina  V’te  sonlanır.  Yavaş 

ağrıyı  ileten  nöronların  uyarılması  sonucu,  Lamina  II’deki  sinaptik  aralığa  glutamat  ve  P 

maddesi salınır. Medulla spinalis Lamina Vte sonlanan ara nöronlar, hücre gövdeleri burada 

olan aksonları beyin sapına giden nöronlarla sinaps yapar. 

 

III. A. Spinotalamik Yol 

 

Medulla spinalisteki Lamina I ve V’ten köken alan nöronlar uyarıları, orta hattan karşı tarafa 

geçirerek  anterolateral  yolun  lateral  kısmından  ilerletir  ve  talamusun  ventral  posterolateral 

çekirdeklerinde kadar taşır. Bu çekirdeklerden  ağrı uyarısı  üçüncü sıra nöronlara iletilir.  Bu 

nükleus ve çevresinde vücudun topografyası bulunmaktadır. Bu topografyadan çıkan uyarılar 

topografyaya  ait  primer  duyusal  kortekse  projekte  olurlar.  Bu  projeksiyon  korteksin 

postsentral girusunda sonlanır. Bu yol ağrının yer, şiddet ve zaman gibi özelliklerinin birlikte 

algılanmasını sağlar (Şekil 1). 

 

 

III. B. Spinoretiküler Yol 

 

Medulla spinalisteki Lamina I ve V’ten köken alan nöronlar uyarıları, orta hattan karşı tarafa 

geçirerek  anterolateral  yolun  lateral  kısmından  ilerletir,  bulbus  ve  ponstaki  retiküler 

çekirdeklere kadar taşır. Buradan ağrı uyarıları talamusun intralaminer çekirdeklerine iletilir. 

Bu çekirdeklerden başlayan nöronlar uyarıları korteks ve subkortikal yapılara taşır. Bu yolun 

aktive olması genel bir uyanıklık hali içinde olma ve zararlı uyaranlara karşı genel bir alarm 

yaratmaktadır (Şekil 1). 

 

III. C. Spinomezensefalik Yol 

 

Medulla  spinalis,  dorsal  boynuz,  Lamina  I  ve  V’ten  başlayan  nöronlar  uyarıları,  orta  hattan 

karşıya  geçerek  anterolateral  yolun  lateralinden  mezensefalik  periaquaduktal  gri  cevher  ve 

periventriküler  nükleuslara  taşır.  Bu  bölgeden  başlayan  nöronlar  uyarıları,  ön  beyindeki 

parabrakial  çekirdek  ve  limbik  sistemin  çeşitli  kısımlarına  iletir.  Bu  yolun  uyarılması 

mezensefalik periaquaduktal gri bölge ve periventriküler bölgedeki nöronların uyarılmasıyla 

ağrı kontrol sisteminin aktive olmasına neden olur (Şekil 1). 

 

III. D. Dorsal Kolon Yolu 

 

Visseral  damarlardaki  nosiseptörlerin  uyarılması,  somatik  dokunma  ve  pozisyon  duyusu 

talamusa bu yolla taşınmaktadır. 

 

III. E. Spinohipotalamik Yol 

  

Deri,  dudak,  genital  organlar,  gastrointestinal  traktus,  intrakranial  kan  damarları,  dil  ve 

korneadan emosyonel önem taşıyan bilgi direk olarak bu yolla hipotalamusa taşınır. (Şekil 1) 

(14) 

 

IV. Uyarının Beyin Sapından Kortekse TaĢınması 

 

Ağrının bilinçli algılanmasında serebral korteksin görevi tam olarak anlaşılamamıştır. Ağrıyla 

ilgili  olayların  kompleksliği  ve  beyin  alanları  arasındaki  bağlantılara  rağmen  nadiren  özel 

beyin  alanlarının  birebir  aktivasyonunun  ağrı  ile  ilişkisi  bulunmaktadır.  Serebrumda  ağrıyla 

ilgili  bölümler;  I  ve  II.  duyusal  alanlar,  frontal  lob,  IX  ve  XII.  alanlar,  posterolateral 

bölgelerdir (Şekil 1) (1).

 

 

 

 

Şekil 1: Çıkan Ağrı Yolları

 

ANALJEZĠK SĠSTEMĠN UYARILMASI 

 

Merkezi  sinir  sistemine  giren  ağrı  sinyallerini  bastırmak  amacıyla  analjezik  sistem  harekete 

geçer.  Nosiseptörlerde  meydana  gelen  impulslar  medulla  spinalisten  beyin  sapına  ve 

talamusa,  oradan  da  duyusal  kortekse  iletilirler.  Nosiseptörlerden  başlayan  bu  impulslar 

medulla spinalisten kortekse doğru iletilirken mezensefalondaki periaquaduktal gri cevher ve 

periventriküler bölgedeki  nöronları  uyarmaları sonucu analjezik  sistemi harekete  geçirir. Bu 

bölgedeki  nöronlara  enkefalinerjik  nöronlar  denir.  Bu  enkefalinerjik  nöronlar  ponsun  üst 

kısmıyla medulla oblangatanın alt kısmında bulunan nucleus reticularis paragigantocellularis 

ve  raphe  magnus  çekirdeklerinde  sonlanırlar.  Enkefalinerjik  nöronların  uyarılması  sonucu, 

sonlandıkları bu sinaptik aralığa enkefalin salgılarlar. Enkefalinin,  pons  ve bulbusta bulunan 

nucleus  reticularis  paragigantocellularis  ve  raphe  magnus  çekirdeklerindeki  nöronları 

uyarmasıyla,  burada  bulunan  serotoninerjik  nöronlar  aktive  olur.  Bu  nöronlar,  medulla 

spinalis  arka  boynuzunda  nosiseptörlerin  uyarılmasıyla  aktive  olan  arka  kök  gangliyon 

hücrelerinin aksonlarında sonlanarak inhibe edici etki gösterirler. (Şekil 2a) (7)

 

 

Somaları 

hipotalamusta 

bulunan 

endorfinerjik 

nöronlar, 

nucleus 

reticularis 

paragigantocellularis  ve  raphe  magnus  çekirdeklerinde  sonlanırlar.  Ağrı  impulslarının 

spinohipotalamik  yolu  uyarmasıyla  hipotalamusta  bulunan  endorfinerjik  nöronların  aktive 

olması,  bu  nöronların  nucleus  reticularis  paragigantocellularis  ve  raphe  magnus 

çekirdeklerindeki nöronlar ile yaptığı sinapslardan endorfin salgılanmasına neden olurlar. Bu 

bölgeden  köken  alan  nöronların  aksonları  omurilik  arka  boynuzundaki  enkefalinerjik  ara 

nöronlarda sonlanarak, buradaki sinaptik aralığa serotonin salgılarlar. (Şekil 2a) (8) 

 

 

 

Şekil 2a: İnen Ağrı Yolları 

 

Ayrıca  hipotalamustan  köken  alan  bu  endorfinerjik  nöronlar,  pons  ve  bulbusta  bulunan 

noradrenalin  salgılayan  adrenerjik  nöronlarda  sonlanarak,  buradaki  sinaptik  aralığa  endorfin 

salgılarlar.  Serotoninerjik  ve  adrenerjik  nöronlar  medulla  spinalis  arka  boynuzunda 

enkefalinerjik  ara  nöronlarda  sonlanır.  Bu  nöronların  uyarılmasıyla  sinaptik  aralıklarından 

enkefalin salınmaktadır. (Şekil 2b) (1,8) 

 

 

 

Şekil 2b: İnen Ağrı yolları 

 

Pons, Bulbus ve Medulla Spinaliste Enkefalinlerin Etkisi 

 

Enkefalinler  sinaptik  aralıkta  µ1  ve  delta  reseptörleri  üzerinden  etkili  olmaktadırlar. 

Enkefalinler µ1 reseptörlerine bağlanarak supraspinal, delta reseptörlerine bağlanarak spinal 

analjeziye sebep olurlar. 

 

Nosiseptörlerin  aktive  olmasıyla  uyarılan  A  delta  ve  C  sinir  lifleriyle  medulla  spinalis  arka 

boynuzunda  sinaps  yapan  enkefalinerjik  nöronlardan  salınan  enkefalinler,  presinaptik 

membranda  kalsiyum  kanallarını  bloke  ederek  presinaptik  inhibisyona  neden  olur.  (4) 

Enkefalinlerin antidepresan, antikonvülsif ve anksiyolitik etkileri bulunmaktadır. (11) 

 

Pons, Bulbus ve Medulla Spinaliste Endorfinlerin Etkisi 

 

Beta endorfin, µ1 reseptörlerine karşı yüksek afinite gösterir. Periaquaduktal gri madde, raphe 

magnus ve medial talamusta bulunan µ1 reseptörlerine bağlanarak supraspinal analjezide rol 

alır.  Opioid  reseptörlerle  hücre  membranında  bulunan  G  proteinler  arasında  ilişki 

bulunmaktadır.  Opioidler,  nörotransmitterlerin  sinaptik  aralığa  salınımını  ve  membrandan 

kalsiyum  iyon  geçişini  engellemektedirler.  Bunlar,  G  proteinleri  aracılığıyla  adenil  siklazın 

inhibisyonuna  neden  olarak  hiperpolarizasyon  meydana  getirirler.  Beta  endorfinin  analjezik 

ve anti-inflamatuar etkisi bulunmaktadır. (15) 

Ponsta, Medulla Oblangatada ve Medulla Spinaliste Serotoninin Etkileri 

Raphe  magnus  çekirdeğinden  kaynaklanan  serotoninerjik  nöronların  uyarılması  medulla 

spinalis  arka  boynuzunda  serotonin  salınmasına  neden  olur.  Serotonin,  5-HT1B  ve  5-HT3 

reseptörleri  aracılığıyla  analjezik  etki  yapar  (2).

 

Serotonin  iştahın  düzenlenmesinde,  vücut 

biyoritminin  ayarlanmasında  seks  dürtülerinin  normal  düzeyde  olmasında,  psikomotor 

dengenin sağlanmasında ve kişinin kendisini iyi hissetmesinde rol alır. (16) 

 

Noradrenalinin Medulla Spinalis Üzerine Etkisi 

 

Noradrenerjik nöronlar medulla spinalis arka boynuzunda bulunan enkefalinerjik ara nöronlar 

üzerinde  sonlanarak  buradaki  sinaptik  aralığa  noradrenalin  salgılarlar.  Noradrenalin,  burada 

bulunan  alfa  adrenerjik  reseptörler  aracılığıyla  inhibisyon  yaparak  analjezik  etki  meydana 

getirir. (Şekil 2c) (6)

 

 

 

Şekil 2c: İnen Ağrı Yolları 

 

SONUÇ 

Ağrılı  uyaranla  nosiseptörlerden  başlayan  uyarılar,  medulla  spinalis,  beyin  sapı  ve  kortekse 

doğru  giderken  mezensefalonda  bulunan  periaquaduktal  gri  cevher  ve  periventriküler 

bölgedeki  nöronların  uyarılmasını  sağlayarak,  analjezik  sistemi  harekete  geçirir.  Analjezik 

sistemin harekete geçmesiyle MSS’de ve plazmada BE, enkefalin, serotonin ve norepinefrin 

düzeylerinde  artma  gözlenir.  Bu  nörotransmitterlerin  MSS’de  ve  plazmada  artışı  sonucu 

analjezik,  immünomodülatör  ve  anti-inflamatuar  etki  meydana  geldiği  belirlenmiştir.

KAYNAKLAR 

 

1.

 

Bear  MF,  Connors  BW,  Paradiso  MA.  Neuroscience  exploring  the  brain.  3th  ed. 

Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2007.  

2.

 

Chang FC, Tsai HY, Yu MC, Yi PL, Lin JG. The central serotonergic system mediates 

the analgesic  effect  of electroacupuncture on  ZUSANLI  (ST36) acupoints.  J Biomed 

Sci. 2004 Mar-Apr;11(2):179-85. 

3.

 

Cervero  F.  Sensory  innervation  of  the  viscera:  Peripherals  basis  of  visceral  pain. 

Physiol Rev. 1994;74: 95-138.      

4.

 

Chen  Z,  Hendner  J,  Hedner  T.  Substance  P  induced  respiratory  excitation  is  blunted 

by  delta-receptor  specific  opioids  in  the  rat  medulla  oblongata.  Acta  Physiol  Scand 

1996;157:165-73. 

5.

 

Dray  A,  Perkins  MN.  Bradykinin  and  inflammatory  pain,  trends.  Physiol  Rev. 

1994;74:95-138. 

6.

 

Ertekin C. Ağrının nöroanatomisi ve nörofizyolojisi.  İçinde: Yegül  İ, editör. Ağrı ve 

tedavisi. İzmir: Yapım Matbaacılık; 1993. p.1-18.  

7.

 

Ganong WF. Tıbbi fizyoloji. 20. baskı. İstanbul: Nobel; 2002.  

8.

 

Guyton  AC,  Hall,  JE.  Textbook  of  medical  physiology.  11th  ed.  Philadelphia:  WB 

Saunders; 2007. 

9.

 

Mense  S.  Nociception  from  skeletal  muscle  in  relation  to  clinical  muscle  pain.  Pain 

1993; 54: 241-89. 

10.

 

Merskey HM, Bogduk N. Classification of Chronic Pain, 2nd ed. Seattle: IASP Pres, 

1994: 211-8. 

11.

 

Plotnikoff  NP,  Murgo  AJ,  Miller  GC,  Corder  CN,  Faith  RE.  Enkefalins: 

immunomodulators. Federation Proc 1985;44:118-22.  

12.

 

Schouenborg  J,  Sjolund  B.  First-order  nociceptive  synapses  in  rat  are  blocked  by  an 

amino acid antagonist. Brain Res 1986;376:394-8. 

13.

 

Sorkin L, McAdoo DJ. Amino acids and serotonin are released into the lumbar spinal 

cord  of  the  anesthesized  cat  following  intradermal  capsaicin  injections.  Brain  Res 

1993;607:89-98. 

14.

 

Sorkin LS. Basic pharmacology and physiology of acute pain proccessing. In: Wallace 

MS,  Dunn  JS,  Yaksh  TL  (eds).  Anesthesiology  Clinics  of  North  America. 

Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1997;235-50.  

 

 

15.

 

Sacerdote P, Bianchi M, Panerai AE. Involvement of beta endorfin in the modulation 

of paw inflammatory edemma in the rat. Regul Pept 1996;63:79-83.  

16.

 

Tamam  L,  Zeren  T.  Depresyonda  serotonerjik  düzenekler.  Klinik  Psikiyatri  Derg 

2002;5:11-8.