American Journal of Gastroenterology issn 0002-9270

American Journal of Gastroenterology

ISSN 0002-9270

C

2007 by Am. Coll. of Gastroenterology

doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01393.x

Published by Blackwell Publishing

American College of Gastroenterology Guideline

on the Management of Helicobacter pylori Infection

William D. Chey, M.D., F.A.C.G., A.G.A.F., F.A.C.P.,

1

Benjamin C.Y. Wong, M.D., Ph.D., F.A.C.G., F.A.C.P.

2

,

and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology

1

University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan; and

2

Department of Medicine, University

of Hong Kong, Hong Kong

Helicobacter pylori (H. pylori) remains a prevalent, worldwide, chronic infection. Though the prevalence of this

infection appears to be decreasing in many parts of the world, H. pylori remains an important factor linked to the

development of peptic ulcer disease, gastric malignanc and dyspeptic symptoms. Whether to test for H. pylori in

patients with functional dyspepsia, gastroesophageal reflux disease (GERD), patients taking nonsteroidal

antiinflammatory drugs, with iron deficiency anemia, or who are at greater risk of developing gastric cancer

remains controversial. H. pylori can be diagnosed by endoscopic or nonendoscopic methods. A variety of factors

including the need for endoscopy, pretest probability of infection, local availability, and an understanding of the

performance characteristics and cost of the individual tests influences choice of evaluation in a given patient.

Testing to prove eradication should be performed in patients who receive treatment of H. pylori for peptic ulcer

disease, individuals with persistent dyspeptic symptoms despite the test-and-treat strategy, those with H.

pylori-associated MALT lymphoma, and individuals who have undergone resection of early gastric cancer. Recent

studies suggest that eradication rates achieved by first-line treatment with a proton pump inhibitor (PPI),

clarithromycin, and amoxicillin have decreased to 70–85%, in part due to increasing clarithromycin resistance.

Eradication rates may also be lower with 7 versus 14-day regimens. Bismuth-containing quadruple regimens for

7–14 days are another first-line treatment option. Sequential therapy for 10 days has shown promise in Europe but

requires validation in North America. The most commonly used salvage regimen in patients with persistent H.

pylori is bismuth quadruple therapy. Recent data suggest that a PPI, levofloxacin, and amoxicillin for 10 days is

more effective and better tolerated than bismuth quadruple therapy for persistent H. pylori infection, though this

needs to be validated in the United States.

(Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825)

INTRODUCTION AND PREAMBLE

Helicobacter pylori (H. pylori) remains one of the most com-

mon worldwide human infections and is associated with a

number of important upper gastrointestinal (GI) conditions

including chronic gastritis, peptic ulcer disease, and gastric

malignancy. The prevalence of H. pylori is closely tied to

socioeconomic conditions and accordingly, this infection is

more common in developing countries than in developed

countries such as the United States (1). Regardless, it has been

estimated that 30–40% of the U.S. population is infected with

H. pylori (2). The vast majority of individuals acquire this in-

fection during childhood. Based upon this observation and

the fact that H. pylori infection rates in children are decreas-

ing, it is likely that the population-based prevalence of H.

pylori in the United States will continue to fall in the coming

years.

Guidelines for the management of H. pylori infection were

last published by the American College of Gastroenterol-

ogy in 1998 (3). Since that time, a significant amount of

new information regarding the management of this infection

has become available. Because of this, the authors, Practice

Parameters Committee, and Governing Board of the Amer-

ican College of Gastroenterology have produced this up-

dated management guideline to assist clinicians caring for

patients with H. pylori infection. To accomplish this task, lit-

erature searches using Medline, PubMed, and the Cochrane

Database were performed as part of the preparation for this

management guideline. The document makes summary rec-

ommendations (italicized statements) followed by a more de-

tailed description of the supporting evidence and rationale

for arriving at the topline recommendation. As with all guide-

lines, this document attempts to provide the preferred, but not

the only, means by which to diagnose and treat H. pylori in-

fection. Specific issues, which may or may not be discussed in

this document, will always influence the best course of action

to be taken in an individual patient.

WHAT ARE THE CLEAR INDICATIONS FOR DIAGNOSING

AND TREATING H. PYLORI INFECTION?

Recommendation

• Testing for H. pylori infection is indicated in patients with

active peptic ulcer disease, a past history of documented

peptic ulcer, or gastric MALT lymphoma.

1808

Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection

1809

• The test-and-treat strategy for H. pylori infection is a

proven management strategy for patients with uninvesti-

gated dyspepsia who are under the age of 55 yr and have

no “alarm features” (bleeding, anemia, early satiety, unex-

plained weight loss, progressive dysphagia, odynophagia,

recurrent vomiting, family history of GI cancer, previous

esophagogastric malignancy).

Although the majority of those infected remain clinically

silent, there are a number of well-established clinical con-

ditions that have been associated with H. pylori infection.

The indications for the diagnosis and treatment of H. pylori

infection are listed in Table 1.

DUODENAL AND GASTRIC ULCER. There is a clear link

between H. pylori infection and the pathogenesis of peptic

ulcer disease (PUD) (4). Given the overwhelming evidence

supporting this relationship, few would question the clinical

and economic merits of H. pylori eradication in a patient with

PUD. A meta-analysis including 24 randomized controlled

trials and randomized comparative trials including 2,102 pa-

tients with PUD revealed that the 12-month ulcer remission

rate was 97% (95% CI 95–99%) for gastric ulcer, and 98%

(95% CI 97–99%) for duodenal ulcer in patients success-

fully eradicated of H. pylori infection, compared with 61%

(95% CI 52–70%) for gastric ulcer and 65% (95% CI 50–

65%) for duodenal ulcer in those with persistent infection

(5). Recently, a meta-analysis by Ford et al., including 52 tri-

als, demonstrated that H. pylori eradication therapy yielded

superior healing rates for duodenal ulcer but not gastric ulcer

compared with short courses of ulcer healing medications

such as histamine-2 receptor antagoinists (H

2

RAs) or pro-

ton pump inhibitors (PPIs). This study found that H. pylori

eradication was superior to no treatment in preventing duo-

denal and gastric ulcer recurrence. H. pylori eradication was

also superior to maintenance therapy with acid suppressive

medications in preventing gastric ulcer but not duodenal ul-

cer recurrence (6). In a Markov model analysis, H. pylori

eradication was cost-effective for duodenal ulcer over 1 yr

and gastric ulcer over 2 yr. The authors concluded that H.

Table 1.

Indications for Diagnosis and Treatment of H. pylori

Established

• Active peptic ulcer disease (gastric or duodenal ulcer)

• Confirmed history of peptic ulcer disease (not previously

treated for H. pylori)

• Gastric MALT lymphoma (low grade)

• After endoscopic resection of early gastric cancer

• Uninvestigated dyspepsia (depending upon H. pylori

prevalence)

Controversial

• Nonulcer dyspepsia

• Gastroesophageal reflux disease

• Persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs

• Unexplained iron deficiency anemia

• Populations at higher risk for gastric cancer

pylori eradication reduces the recurrence of PUD and is cost-

effective (6).

GASTRODUODENAL BLEEDING. Sharma and col-

leagues performed a meta-analysis to compare the effective-

ness of eradicating H. pylori infection with other approaches

to prevent recurrent ulcer hemorrhage as well as a cost mini-

mization analysis to determine the least costly strategy. They

found that H. pylori treatment decreased recurrent bleeding

by 17% and 4% compared with ulcer healing treatment alone

(bismuth 120 mg q.i.d to ulcer healing, ranitidine 300 mg

q.h.s. for 16 wk or omeprazole 20 mg q.d. for 2 wk) or ulcer

healing treatment followed by maintenance therapy (raniti-

dine 150–300 mg q.h.s. or omeprazole 20 mg q.d. for 12–

24 months), respectively (7). A 5-yr prospective, randomized,

controlled study by Liu et al. in 82 Taiwanese patients with

a history of ulcer bleeding demonstrated that maintenance

acid suppression was not routinely necessary to prevent ulcer

recurrence after successful H. pylori eradication and ulcer

healing (8). Results from these studies have been confirmed

by a recent Cochrane systematic review (9)

Gastric MALT Lymphoma

A growing body of literature from nonrandomized observa-

tional trials supports the importance of H. pylori infection

in the pathogenesis and natural history of mucosa associated

lymphoid tissue (MALT) lymphoma (10, 11). For localized

gastric MALT lymphoma, H. pylori treatment achieves tu-

mor regression in 60–90% of patients (11). Several recent

prospective studies have addressed the long-term outcome of

gastric MALT lymphoma after eradication of H. pylori infec-

tion. These reports suggest that H. pylori eradication provides

durable remission in patients with low-grade MALT lym-

phoma with recurrence rates of 3–13% over 5 yr of follow-

up (12–14). Finally, Chen and colleagues evaluated a trial of

24 patients with high-grade transformed tumors (diffuse large

B-cell with features of MALT, DLBCL [MALT] lymphoma).

H. pylori eradication led to complete remission in 64% (95%

CI 42–86%) (14). Amongst patients with complete remission

following H. pylori cure, relapse rates were 0% for high-grade

MALT lymphoma after a median follow-up of more than 5 yr.

This is one of the first studies to suggest that H. pylori erad-

ication may offer a treatment option not only for low grade

MALToma but also for early-stage H. pylori-positive gastric

DLBCL (MALT).

Uninvestigated Dyspepsia

The test-and-treat strategy provides an evidence-based man-

agement strategy for patients with uninvestigated dyspepsia

who are under the age of 55 yr and have no alarm features.

For a detailed discussion of the role of H. pylori eradication

in the management of uninvestigated dyspepsia, the reader is

referred to the American College of Gastroenterology’s re-

cently published Practice Guideline on the Management of

Dyspepsia (15).

1810

Chey and Wong

WHAT ARE THE AREAS OF CONTROVERSY FOR WHICH

THERE MIGHT BE BENEFIT OF ERADICATING H. PYLORI

INFECTION?

• There is evidence to suggest that a small but significant

subgroup of patients with functional dyspepsia will expe-

rience clinical benefit following H. pylori eradication.

• There is no clear evidence to support that eradicating

H. pylori consistently worsens or improves GERD symp-

toms. Treatment of H. pylori should not be withheld related

to concerns of creating or worsening GERD.

• H. pylori and NSAIDs are independent risk factors for the

development of PUD. Therefore, regardless of whether or

not a patient is taking an NSAID, all patients with a peptic

ulcer should be tested and when infected, treated for H.

pylori.

• The available data support an association between H.

pylori infection and iron deficiency but do not prove cause

and effect.

• Though there is some evidence to suggest that curing H.

pylori may prevent progression of intestinal metaplasia to

gastric adenocarcinoma, there is no definitive population-

based data to suggest that H. pylori eradication reduces

the incidence of gastric adenocarcinoma. Pursuing H.

pylori in patients at increased risk for gastric cancer

should be individualized taking into consideration co-

morbid illness, which might have bearing on the benefits

offered by treatment, and patient preferences.

Functional Dyspepsia (FD)

Whether eradicating H. pylori infection is of clinical and eco-

nomic benefit in patients with dyspeptic symptoms who have

undergone a negative structural evaluation remains contro-

versial. Whereas some studies observed a beneficial effect

(16–19), others have failed to confirm such benefits (20–24).

The most recent meta-analyses and systematic reviews have

reported that eradication of H. pylori infection offers a small

but statistically significant clinical benefit (therapeutic gain

of H. pylori eradication over placebo

= 8%, NNT = 15, RR of

remaining symptomatic 0.91 [95% CI 0.86–0.95]) and may

be cost-effective in FD (25, 26).

Eradicating H. pylori in patients with FD may offer ben-

efits beyond symptom improvement. Studies have reported

that peptic ulcers develop in 1–14% of patients with FD

when followed over extended periods (16, 27–29). A placebo-

controlled study from Taiwan found that H. pylori eradica-

tion reduced the 1 yr incidence of peptic ulcer in patients

with ulcer-like functional dyspepsia but not in those with

dysmotility-like or unclassifiable FD (28). No such data from

the United States are currently available.

With these thoughts in mind, the decision of whether to test

for and treat H. pylori in FD should be individualized taking

into consideration patient concerns as well as the presence

of risk factors for PUD (age, NSAID use) (29) and gastric

malignancy (ethnic background, family history of gastric ma-

lignancy).

Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)

Despite a large number of studies that have addressed this is-

sue, the relationship between H. pylori infection and GERD

remains incompletely defined. It is known that H. pylori in-

fection results in different levels of severity and patterns of

gastric inflammation in different individuals. This in turn can

lead to varied effects on gastric acid secretion. For exam-

ple, it has been proposed that patients with antral predom-

inant gastritis, the phenotype most commonly encountered

in the United States, exhibit increased acid secretion and

are at increased risk of developing duodenal ulcer. On the

other hand, those with corpus-predominant or pangastritis

tend toward decreased acid secretion and a greater risk of

developing gastric cancer (30). As such, eradication of this

infection can be associated with a wide spectrum of effects on

gastric acid secretion. Whether a patient has abnormal lower

esophageal sphincter function or esophageal clearance mech-

anisms, which would predispose to a greater risk of GERD,

undoubtedly also affects outcomes. In this way, one can envi-

sion scenarios where eradication of H. pylori infection could

be associated with worsening, no change, or improvement in

GERD. A recent study found that antral predominant gas-

tritis was the most common H. pylori associated phenotype

in functional dyspepsia patients from western countries and

that eradication therapy in this subgroup of patients led to

overall improvements in heartburn and regurgitation at 1 yr

of follow-up (31).

Some investigators have suggested that H. pylori status is

inversely related to the likelihood of suffering with GERD

(32). Unfortunately, the heterogeneity of the available data

makes it difficult to arrive at a confident conclusion on this

matter. A recent systematic review pointed out that geograph-

ical location of the studies contributes to the confusion, as

GERD patients from the Far East tended to have a lower

prevalence of H. pylori than patients from Europe or North

America (33).

Regarding the issue of whether eradication of H. pylori

infection may provoke or worsen GERD, a recent system-

atic review by Raghunath et al. including 27 studies con-

cluded that the available evidence does not support an as-

sociation between H. pylori eradication and the develop-

ment of reflux esophagitis or worsening of heartburn in

patients with a duodenal ulcer (34). Perhaps more rele-

vant to North America, Laine and colleagues performed a

post hoc analysis of 8 double-blind, prospective U.S. trials

of H. pylori therapy for patients with active DU or a his-

tory of DU to quantify the development of GERD symp-

toms in patients without a prior history of symptomatic

GERD or esophagitis (35). They assessed whether GERD

symptoms worsened in patients with prior symptomatic

GERD. Their analysis found no difference in the likeli-

hood of developing new GERD symptoms or esophagitis in

individuals cured of H. pylori infection compared to those

with persistent infection. Further, they found that H. pylori

eradication was not associated with a worsening of symp-

toms in those with preexisting GERD. Recent evidence from

Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection

1811

North America and Europe suggests that esophageal acid ex-

posure, the severity of erosive esophagitis, and efficacy of

proton pump inhibitor therapy is similar in GERD patients

with and without H. pylori infection (36–38).

There is no clear evidence to support that a test-and-treat

strategy for H. pylori consistently worsens or improves GERD

symptoms. Therefore, it is reasonable to conclude that ther-

apy for H. pylori should not be withheld related to concerns

of creating or worsening GERD.

Persons Using Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs

(NSAIDs) or Aspirin

The interaction between H. pylori infection and NSAIDs in

the pathogenesis of PUD remains controversial. Studies at-

tempting to clarify this interaction have yielded conflicting

results (39–44). The discordant results can, in part, be ex-

plained by differences in study methodology, outcome mea-

sures, definitions of ulcer, and patient populations. It is also

important to realize that there may be differences in clini-

cal outcomes based upon whether a patient has or has not

previously taken NSAIDs and whether one is contemplating

primary or secondary prophylaxis (40).

From a practical standpoint, the clinician is interested in

knowing whether testing for and treating H. pylori in pa-

tients taking an NSAID will reduce the risk of developing

ulcers or more importantly, ulcer complications. A meta-

analysis, which included data from 25 observational stud-

ies, demonstrated that both H. pylori infection and nonse-

lective NSAID use are independent risk factors for the de-

velopment of peptic ulcer and ulcer bleeding. Moreover, this

meta-analysis also suggested that these risk factors are at

least additive and possibly synergistic for the development

of peptic ulcer and ulcer bleeding (41). In another recent

meta-analysis of five studies including 939 patients, H. py-

lori eradication was associated with a reduced incidence

of peptic ulcer in patients taking NSAIDs (OR 0.43, 95%

CI 0.20–0.93). Subanalyses demonstrated that risk reduc-

tion was evident in NSAID-na¨ıve individuals (OR 0.26, 95%

CI 0.14–0.49) but not for those previously taking NSAIDs

(OR 0.95, 95% CI 0.53–1.72) (42). While H. pylori eradica-

tion may reduce the risk of PUD, it does not eliminate the

risk of ulcer development or complications in those using an

NSAID.

At present, it seems reasonable to recommend that any pa-

tient with an ulcer should be tested for H. pylori regardless

of whether or not he/she is taking an NSAID or aspirin (44).

There are some data to support the identification and treat-

ment of H. pylori in NSAID-na¨ıve patients who are to be

treated with an NSAID (45). To date, similar data demon-

strating the utility of H. pylori eradication in aspirin-na¨ıve

patients starting aspirin are not available. In patients already

taking an NSAID, H. pylori eradication appears to be less

effective than PPI therapy in reducing the risk of peptic ul-

cer recurrence or ulcer bleeding (6 month rate of recurrent

bleeding 18.8% for H. pylori therapy vs 4.4% for PPI therapy,

P

= 0.005). On the other hand, there is evidence to suggest

that recurrent ulcer bleeding in persons using low-dose as-

pirin is similar 6 months after H. pylori eradication or with

PPI therapy (6 month rate of recurrent bleeding 1.9% for H.

pylori therapy vs 0.9% for PPI therapy, P

= NS) (46). For

patients with a history of an ulcer complication who require

subsequent therapy with an NSAID or aspirin, H. pylori erad-

ication alone may not be a sufficient risk reduction strategy.

Co-therapy with a PPI in such patients at high risk for re-

currence of an ulcer complication has been recommended

(44).