Antifungalller, etki mekanizmalari ve kliNİk uygulamalar dr. Oğuz Reşat Sipahi
tarix 18.04.2017 ölçüsü 445 b. #14514
ANTİFUNGALLLER, ETKİ MEKANİZMALARI VE KLİNİK UYGULAMALAR
ANTİFUNGALLERİN SINIFLAMASI Uygulama yollarına göre Etki mekanizmalarına göre Ergosterol üzerine etkililer Pirimidin analogları Antimitotikler β-D glükan sentez inhibitörleri BAŞLICA SİSTEMİK ANTİFUNGAL İLAÇLAR YÜZEYEL MANTAR ENFEKSİYONLARINDA KULLANILAN ANTİFUNGALLER ANTİFUNGALLERİN ETKİ MEKANİZMALARI TERBİNAFİN Tineada (onikomikoz dahil) etkili Griseofulvinden daha etkili, flukonazole eşdeğer Deri, tırnak ve yağlı dokuda birikir %99 plazma proteinlerine bağlanır Karaciğerde metabolize olur Birincil yarı ömrü 12, ikincil yarı ömrü 200 saattir Gastrointestinal intolerans, tat almada bozukluk, başağrısı**, döküntü, pansitopeniye*** yol açar GRİSEOFULVİN Duyarlı organizmalara (Dermatofitler) enerji bağımlı yolla girer, kandidozlara etkisiz Penicillium Topikal olarak etkisi yoktur Oral olarak alındıktan sonra deri ve saçta birikir** Yağlı yemekle emilimi artar** P450 sistemi ile metabolize edilir, P450 sistemini aktive eder** Başağrısı, alerji, gastrointestinal intolerans, KCFT bozukluğu, sersemlik*** Gebelikte güvenilirliği şüphelidir NİSTATİN Oral, özefagiyal, vajinal kandidoz, dermatofitozlara etkisiz Yapı olarak amfoterisin B’ye benzer Sistemik emilimi ihmal edilebilir düzeyde Parenteral şekli çok toksik Nadiren bulantı ve kusma** AMFOTERİSİN B-1 Aspergillus Blastomyces dermatitidis Candida Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplazma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis (Schedesporium ve Trichosporon türlerine karşı etkisiz ) AMFOTERİSİN B-2 Mukozadan veya deriden emilim yok GİS’ten minimal emilim Plazma lipoproteinlerine bağlanır Seröz kavitelere girişi iyi Plasentayı geçebilir Böbrekten atılım yavaş, plazmadaki yarı ömrü 24 saat BOS’a geçişi kötü AMFOTERİSİN B-3 Böbrek fonksiyonları ve serum K seviyeleri yakından takip edilmeli, Na ve sıvı alımı sağlanmalı, haftada bir kan sayımı yapılmalıdır Kreatinin düzeyi %50’den fazla artarsa mannitol verilebilir Ateş, titreme, dispne (kortizon- parasetamol) , bulantı, kusma, anoreksi, anaflaksi, kızarma, normokromik anemi, azotemi, renal tübüler asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, çoğunlukla geçici bazen kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu Eş zamanlı nefrotoksik ilaçlardan kaçınılmalıdır. Kortikostereoitler hipokalemiyi arttırabilir KLASİK AMFOTERİSİN B’NİN UYGULANMASI LİPOZOMAL AM B Nedeni bilinmeyen ateşin ampirik tedavisi Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle (kreatinin>2,5 mg/dl) kontrendike olduğu hastalar SSS enfeksiyonları En yüksek ilaç seviyesi karaciğer ve dalakta, en düşük böbrekte elde edilir. 50 mg/500 cc %5 dekstroz/ 1 saat Am B Kolloidal Dispersiyon (ABCD) Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar 50mg/180cc/1-2 saat Flusitozinle kombinasyonu çalışılmamış Am B Lipit Kompleks (ABLC) Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar 50mg/500cc %5 dekstroz/2 saat AMFOTERİSİN B TÜREVLERİNİN BAŞLICA YAN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Amfoterisin B formülasyonlarının farmakokinetik karşılaştırması KETOKONAZOL Kronik mükokütanöz kandidiyoz, koksidiyoidomikoz, parakoksidiyoidomikoz, blastomikoz, histoplazmoz, Leishmania major pH<3 ortamlarda çözünür, mide pH’sından etkilenir Birincil yarı ömrü 2, ikincil yarı ömrü 9 saat Karaciğerde metabolize olur, büyük oranda safrayla atılır. >%90 plazma proteinlerine bağlanır Kan düzeyi hemodiyalizden, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Beyin omurilik sıvısına geçişi zayıf KETOKONAZOL 2 Anoreksi-bulantı-kusma (400mg %17, 800mg %29), döküntü ve kaşıntı (%10), karın ağrısı Hepatotoksisite (%5-15 asemptomatik KCFT yüksekliği, 1/15.000 fulminan hepatit) Doza bağlı testesteron ve kortizon sentezinde azalma p450 sistemi ile metabolize olan ilaçların seviyesinde artma p450 sistemini etkileyen ilaçlardan etkilenme Sterol sentezinde, libidoda azalma, adrenal yetmezlik, empotans, jinekomasti, menstrüel düzensizlik FLUKONAZOL Kandidalar (C. krusei dirençli, C. glabrata azalmış duyarlılık) Cryptococcus neoformans Aspergillozda etkisiz Mukozal, kutanöz, orofaringeyal kandidoz Nötropenik olmayan hastada derin kandidoz Akut kriptokok menenjiti tedavi ve idamesi Kandidoz profilaksisi FLUKONAZOL-2 Emilim iyi Emilim yemekten etkilenmez Tüm kompartmanlara iyi dağılır Böbreklerden atılır Proteine bağlanma oranı az Hemodiyalizden etkilenir Yarı ömrü 20-30 saat FLUKONAZOL-3 Terfenadin ve sisaprit ile kullanılmamalıdır Uzun süreli tedavilerde KCFT takibi Gebelerde kontrendike Bulantı-kusma (<%5), eksfolyatif döküntü, Stevens Johnson Send., AST ve ALT yükselmesi, %1-7 hepatit, P450 Hormonal yan etkileri çok nadir** ITRAKONAZOL Aspergillus Blastomyces dermatitidis Candida Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplazma capsulatum ITRAKONAZOL-2 Emilimi değişken, kapsül formu asiditeden etkilenir, %99 proteine bağlanır, BOS’a geçişi minimal Karaciğerde metabolize olur, hidroksi metabolitinin antifungal aktivitesi devam eder Karaciğer, mide, dalak, kas ve kemikte serumdaki konsantrasyonunun 2-3 katı daha fazladır IV formu NaCl infüzyonu varsa yapılamaz Itrakonazol: Bulantı-kusma (<%10), kaşıntı, döküntü, AST ve ALT yüksekliği, %1-5 hepatit, hipokalemi, hipertansiyon, ödem ender, P450 Böbrek fonksiyon bozukluklarında doz ayarlaması gerekmez** VORİKONAZOL Sentetik flukonazol türevi 14 alfa demetilaz ve 24 metilen dihidro lanosterol demetilazı inhibe eder. Flukonazole dirençli Candida enfeksiyonlarında ve aspergillozda etkili. Fotosensitivite, doza bağlı geçici görme bozukluğu, hepatotoksisite, nadiren böbrek yetmezliği VORİKONAZOL-2 277 kesin ya da olası aspergillozda 12. haftada amfoterisin B’ye karşı (144-133 vaka) tam ya da kısmi yanıt oranı %52,8 (%20,8 tam, %31,9 kısmi)-%31,6 (%16,5 tam, %15,0 kısmi) (p>0,05), sağkalım %70,9- %57,9). (açık etiketli randomize)* 256 kandida özefajitinde flukonazole eşit %98,3-95,1 (çift kör)** Febril nötropenide lipozomal Amfoterisin B ile fark yok. (837 hasta, %26-%30,6)*** DİĞER AZOLLER Mikonazol: Hem sistemik hem lokal kullanılabilir, bulantı, kusma (%5), kaşıntı, döküntü, anemi, lökopeni, trombositoz ya da trombositopeni, hiperlipidemi, hiponatremi Klotrimazol, oksikonazol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, posakonazol, rovukonazol ... FLUSİTOZİN Candida Cryptococcus neoformans Cladosporium corrionii Fonsecaea Phialophora verrucosa Genelde Am B ile kombine kullanılır. Oral emilimi, SSS geçişi iyi, proteine bağlanma (%12), doku dağılımı iyi, böbrekten atılır, yarı ömrü 2,5 saat FLUSİTOZİN Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde, trombositopenide, kemik iliği baskılanmış hastalarda kontrendike Haftada iki kez kreatinin takibi Kemik iliğini baskılayan ilaçlarla kullanıldığında dikkat KCFT ve kan sayımı düzenli olarak tekrarlanmalıdır Bulantı, kusma, hastaların %5’inde ishal, karın ağrısı, döküntü, AST ve ALT yükselmesi, %7 hepatit, anemi, lökopeni KASPOFUNGİN Aminoasit yapısında hekzamer, semisentetik, oral emilimi düşük, suda eriyebilen, geniş spektrumlu yeni bir antifungal Enjeksiyon yerinde kızarıklık, ateş, kızarma, bulantı, kusma Mukozal kandidozda ve özefagial kandidozda** flukonazole (161 vaka %81-85) ve amfoterisin B’ye*** (%89-%63) eşit 71 amfoterisin B’ye dirençli 12 amfoterisin B kontrendike olguda %45 tam ya da kısmi yanıt**** NÖTROPENİK OLMAYAN HASTADA KANDİDEMİ Durumu stabil, etken C. krusei değil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol Durumu stabil, iki günden uzun flukonazol almasına rağmen ateş: Amfoterisin B Durumu ağır, etken C. krusei değil ve daha önceden flukonazol tedavisi görmemiş: Flukonazol ya da amfoterisin B NÖTROPENİK HASTADA KANDİDEMİ Stabil, komplikasyonsuz kandidemi, flukonazol tedavisi görmemiş: Flukonazol Stabil, albicans dışı kandida veya azol tedavisi altında iken kan kültüründe C. glabrata ve C. krusei soyutlanması: Amfoterisin B Durumu ağır veya derin kandidoz belirti ve bulguları: Amfoterisin B ve flusitozin ÇEŞİTLİ KANDİDA ENFEKSİYONLARINDA TEDAVİ Solid organ tx sonrası kandidemi, stabil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol Solid organ tx sonrası kandidemi, hastanın durumu stabil daha önceden flukonazol almış: Am B C. krusei ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ KRİPTOKOKKOZ’DA TEDAVİ SEÇENEKLERİ ÇEŞİTLİ FUNGAL ENFEKSİYONLARDA SEÇENEKLER DERMATOFİTOZLAR Öncelikle topikal (mikonazol, ekonazol, klotrimazol, bifonazol, terbinafin, Whitfield solüsyonu) enfeksiyon yaygınsa oral sağaltım (terbinafin, griseofulvin, itrakonazol) Tinea kapitiste griseofulvin öncelikli tercih Tinea pediste potasyum permanganatlı banyo KOMBİNE TEDAVİ Amfoterisin B+flusitozin hariç yeterli kanıt yok (kriptokok menenjiti ve kandida peritoniti) Amfoterisin B+azol grubu sonuçlar çelişkili Nötropeni+kandidemi 104 vaka flukonazol (%56) 107 vaka flukonazol+Am B (%68), p<0,05** 23 kesin, 25 muhtemel Am B’ye dirençli invazif aspergillozda caspofungin+lipozomal amfoterisin B %42 başarı. (%22-%60)*** ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ Kandidoz: Aspergilloz Kriptokokkoz: ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ GEBELİKTE ANTİFUNGAL KULLANIMI Dostları ilə paylaş:
