Antifungalller, etki mekanizmalari ve kliNİk uygulamalar dr. Oğuz Reşat Sipahi



Yüklə 445 b.
tarix18.04.2017
ölçüsü445 b.



ANTİFUNGALLLER, ETKİ MEKANİZMALARI VE KLİNİK UYGULAMALAR

  • Dr.Oğuz Reşat Sipahi



ANTİFUNGALLERİN SINIFLAMASI

  • Uygulama yollarına göre

    • Sistemik
    • Topikal
  • Etki mekanizmalarına göre

    • Ergosterol üzerine etkililer
    • Pirimidin analogları
    • Antimitotikler
    • β-D glükan sentez inhibitörleri


BAŞLICA SİSTEMİK ANTİFUNGAL İLAÇLAR



YÜZEYEL MANTAR ENFEKSİYONLARINDA KULLANILAN ANTİFUNGALLER



ANTİFUNGALLERİN ETKİ MEKANİZMALARI









TERBİNAFİN

  • Tineada (onikomikoz dahil) etkili

  • Griseofulvinden daha etkili, flukonazole eşdeğer

  • Deri, tırnak ve yağlı dokuda birikir

  • %99 plazma proteinlerine bağlanır

  • Karaciğerde metabolize olur

  • Birincil yarı ömrü 12, ikincil yarı ömrü 200 saattir

  • Gastrointestinal intolerans, tat almada bozukluk, başağrısı**, döküntü, pansitopeniye*** yol açar





GRİSEOFULVİN

  • Duyarlı organizmalara (Dermatofitler) enerji bağımlı yolla girer, kandidozlara etkisiz

  • Penicillium spp.’den elde edilir, fungustatiktir

  • Topikal olarak etkisi yoktur

  • Oral olarak alındıktan sonra deri ve saçta birikir**

  • Yağlı yemekle emilimi artar**

  • P450 sistemi ile metabolize edilir, P450 sistemini aktive eder**

  • Başağrısı, alerji, gastrointestinal intolerans, KCFT bozukluğu, sersemlik***

  • Gebelikte güvenilirliği şüphelidir





NİSTATİN

  • Oral, özefagiyal, vajinal kandidoz, dermatofitozlara etkisiz

  • Yapı olarak amfoterisin B’ye benzer

  • Sistemik emilimi ihmal edilebilir düzeyde

  • Parenteral şekli çok toksik

  • Nadiren bulantı ve kusma**



AMFOTERİSİN B-1

  • Aspergillus spp.

  • Blastomyces dermatitidis

  • Candida spp.

  • Coccidioides immitis

  • Cryptococcus neoformans

  • Histoplazma capsulatum

  • Paracoccidioides brasiliensis

  • (Schedesporium ve Trichosporon türlerine karşı etkisiz)



AMFOTERİSİN B-2

  • Mukozadan veya deriden emilim yok

  • GİS’ten minimal emilim

  • Plazma lipoproteinlerine bağlanır

  • Seröz kavitelere girişi iyi

  • Plasentayı geçebilir

  • Böbrekten atılım yavaş, plazmadaki yarı ömrü 24 saat

  • BOS’a geçişi kötü



AMFOTERİSİN B-3

  • Böbrek fonksiyonları ve serum K seviyeleri yakından takip edilmeli, Na ve sıvı alımı sağlanmalı, haftada bir kan sayımı yapılmalıdır

  • Kreatinin düzeyi %50’den fazla artarsa mannitol verilebilir

  • Ateş, titreme, dispne (kortizon- parasetamol) , bulantı, kusma, anoreksi, anaflaksi, kızarma, normokromik anemi, azotemi, renal tübüler asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, çoğunlukla geçici bazen kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu

  • Eş zamanlı nefrotoksik ilaçlardan kaçınılmalıdır.

  • Kortikostereoitler hipokalemiyi arttırabilir



KLASİK AMFOTERİSİN B’NİN UYGULANMASI



LİPOZOMAL AM B

  • Nedeni bilinmeyen ateşin ampirik tedavisi

  • Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları

  • Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar

  • Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle (kreatinin>2,5 mg/dl) kontrendike olduğu hastalar

  • SSS enfeksiyonları

  • En yüksek ilaç seviyesi karaciğer ve dalakta, en düşük böbrekte elde edilir.

  • 50 mg/500 cc %5 dekstroz/ 1 saat



Am B Kolloidal Dispersiyon (ABCD)

  • Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları

  • Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar

  • Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar

  • 50mg/180cc/1-2 saat

  • Flusitozinle kombinasyonu çalışılmamış



Am B Lipit Kompleks (ABLC)

  • Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları

  • Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar

  • Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar

  • 50mg/500cc %5 dekstroz/2 saat



AMFOTERİSİN B TÜREVLERİNİN BAŞLICA YAN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI



Amfoterisin B formülasyonlarının farmakokinetik karşılaştırması





KETOKONAZOL

  • Kronik mükokütanöz kandidiyoz, koksidiyoidomikoz, parakoksidiyoidomikoz, blastomikoz, histoplazmoz, Leishmania major

  • pH<3 ortamlarda çözünür, mide pH’sından etkilenir

  • Birincil yarı ömrü 2, ikincil yarı ömrü 9 saat

  • Karaciğerde metabolize olur, büyük oranda safrayla atılır.

  • >%90 plazma proteinlerine bağlanır

  • Kan düzeyi hemodiyalizden, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez.

  • Beyin omurilik sıvısına geçişi zayıf



KETOKONAZOL 2

  • Anoreksi-bulantı-kusma (400mg %17, 800mg %29), döküntü ve kaşıntı (%10), karın ağrısı

  • Hepatotoksisite (%5-15 asemptomatik KCFT yüksekliği, 1/15.000 fulminan hepatit)

  • Doza bağlı testesteron ve kortizon sentezinde azalma

  • p450 sistemi ile metabolize olan ilaçların seviyesinde artma

  • p450 sistemini etkileyen ilaçlardan etkilenme

  • Sterol sentezinde, libidoda azalma, adrenal yetmezlik, empotans, jinekomasti, menstrüel düzensizlik



FLUKONAZOL

  • Kandidalar (C. krusei dirençli, C. glabrata azalmış duyarlılık)

  • Cryptococcus neoformans

  • Aspergillozda etkisiz

  • Mukozal, kutanöz, orofaringeyal kandidoz

  • Nötropenik olmayan hastada derin kandidoz

  • Akut kriptokok menenjiti tedavi ve idamesi

  • Kandidoz profilaksisi



FLUKONAZOL-2

  • Emilim iyi

  • Emilim yemekten etkilenmez

  • Tüm kompartmanlara iyi dağılır

  • Böbreklerden atılır

  • Proteine bağlanma oranı az

  • Hemodiyalizden etkilenir

  • Yarı ömrü 20-30 saat



FLUKONAZOL-3

  • Terfenadin ve sisaprit ile kullanılmamalıdır

  • Uzun süreli tedavilerde KCFT takibi

  • Gebelerde kontrendike

  • Bulantı-kusma (<%5), eksfolyatif döküntü, Stevens Johnson Send., AST ve ALT yükselmesi, %1-7 hepatit, P450

  • Hormonal yan etkileri çok nadir**



ITRAKONAZOL

  • Aspergillus spp.

  • Blastomyces dermatitidis

  • Candida spp.

  • Coccidioides immitis

  • Cryptococcus neoformans

  • Histoplazma capsulatum



ITRAKONAZOL-2

  • Emilimi değişken, kapsül formu asiditeden etkilenir, %99 proteine bağlanır, BOS’a geçişi minimal

  • Karaciğerde metabolize olur, hidroksi metabolitinin antifungal aktivitesi devam eder

  • Karaciğer, mide, dalak, kas ve kemikte serumdaki konsantrasyonunun 2-3 katı daha fazladır

  • IV formu NaCl infüzyonu varsa yapılamaz

  • Itrakonazol: Bulantı-kusma (<%10), kaşıntı, döküntü, AST ve ALT yüksekliği, %1-5 hepatit, hipokalemi, hipertansiyon, ödem ender, P450

  • Böbrek fonksiyon bozukluklarında doz ayarlaması gerekmez**



VORİKONAZOL

  • Sentetik flukonazol türevi

  • 14 alfa demetilaz ve 24 metilen dihidro lanosterol demetilazı inhibe eder.

  • Flukonazole dirençli Candida enfeksiyonlarında ve aspergillozda etkili.

  • Fotosensitivite, doza bağlı geçici görme bozukluğu, hepatotoksisite, nadiren böbrek yetmezliği



VORİKONAZOL-2

  • 277 kesin ya da olası aspergillozda 12. haftada amfoterisin B’ye karşı (144-133 vaka) tam ya da kısmi yanıt oranı %52,8 (%20,8 tam, %31,9 kısmi)-%31,6 (%16,5 tam, %15,0 kısmi) (p>0,05), sağkalım %70,9- %57,9). (açık etiketli randomize)*

  • 256 kandida özefajitinde flukonazole eşit %98,3-95,1 (çift kör)**

  • Febril nötropenide lipozomal Amfoterisin B ile fark yok. (837 hasta, %26-%30,6)***



DİĞER AZOLLER

  • Mikonazol: Hem sistemik hem lokal kullanılabilir, bulantı, kusma (%5), kaşıntı, döküntü, anemi, lökopeni, trombositoz ya da trombositopeni, hiperlipidemi, hiponatremi

  • Klotrimazol, oksikonazol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, posakonazol, rovukonazol ...



FLUSİTOZİN

  • Candida türleri

  • Cryptococcus neoformans

  • Cladosporium corrionii

  • Fonsecaea spp

  • Phialophora verrucosa

  • Genelde Am B ile kombine kullanılır.

  • Oral emilimi, SSS geçişi iyi, proteine bağlanma (%12), doku dağılımı iyi, böbrekten atılır, yarı ömrü 2,5 saat



FLUSİTOZİN

  • Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde, trombositopenide, kemik iliği baskılanmış hastalarda kontrendike

  • Haftada iki kez kreatinin takibi

  • Kemik iliğini baskılayan ilaçlarla kullanıldığında dikkat

  • KCFT ve kan sayımı düzenli olarak tekrarlanmalıdır

  • Bulantı, kusma, hastaların %5’inde ishal, karın ağrısı, döküntü, AST ve ALT yükselmesi, %7 hepatit, anemi, lökopeni





KASPOFUNGİN

  • Aminoasit yapısında hekzamer, semisentetik, oral emilimi düşük, suda eriyebilen, geniş spektrumlu yeni bir antifungal

  • Enjeksiyon yerinde kızarıklık, ateş, kızarma, bulantı, kusma

  • Mukozal kandidozda ve özefagial kandidozda** flukonazole (161 vaka %81-85) ve amfoterisin B’ye*** (%89-%63) eşit

  • 71 amfoterisin B’ye dirençli

  • 12 amfoterisin B kontrendike olguda

  • %45 tam ya da kısmi yanıt****





NÖTROPENİK OLMAYAN HASTADA KANDİDEMİ

  • Durumu stabil, etken C. krusei değil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol

  • Durumu stabil, iki günden uzun flukonazol almasına rağmen ateş: Amfoterisin B

  • Durumu ağır, etken C. krusei değil ve daha önceden flukonazol tedavisi görmemiş: Flukonazol ya da amfoterisin B



NÖTROPENİK HASTADA KANDİDEMİ

  • Stabil, komplikasyonsuz kandidemi, flukonazol tedavisi görmemiş:

  • Flukonazol

  • Stabil, albicans dışı kandida veya azol tedavisi altında iken kan kültüründe C. glabrata ve C. krusei soyutlanması: Amfoterisin B

  • Durumu ağır veya derin kandidoz belirti ve bulguları:

  • Amfoterisin B ve flusitozin



ÇEŞİTLİ KANDİDA ENFEKSİYONLARINDA TEDAVİ

  • Solid organ tx sonrası kandidemi, stabil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol

  • Solid organ tx sonrası kandidemi, hastanın durumu stabil daha önceden flukonazol almış: Am B

  • C. krusei enfeksiyonu: Am B



ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ



ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ



KRİPTOKOKKOZ’DA TEDAVİ SEÇENEKLERİ



ÇEŞİTLİ FUNGAL ENFEKSİYONLARDA SEÇENEKLER



DERMATOFİTOZLAR

  • Öncelikle topikal (mikonazol, ekonazol, klotrimazol, bifonazol, terbinafin, Whitfield solüsyonu) enfeksiyon yaygınsa oral sağaltım (terbinafin, griseofulvin, itrakonazol)

  • Tinea kapitiste griseofulvin öncelikli tercih

  • Tinea pediste potasyum permanganatlı banyo



KOMBİNE TEDAVİ

  • Amfoterisin B+flusitozin hariç yeterli kanıt yok (kriptokok menenjiti ve kandida peritoniti)

  • Amfoterisin B+azol grubu sonuçlar çelişkili

  • Nötropeni+kandidemi

  • 104 vaka flukonazol (%56)

  • 107 vaka flukonazol+Am B (%68), p<0,05**

  • 23 kesin, 25 muhtemel Am B’ye dirençli invazif aspergillozda caspofungin+lipozomal amfoterisin B %42 başarı. (%22-%60)***



ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ

  • Kandidoz: HIV+ hastalarda tekrarlayan enfeksiyon, kemik iliği transplantasyonu (KİT), karaciğer ve pankreas tx

  • Aspergilloz: KİT ve GVHD nedeniyle glikokortikoit alanlar, uzamış nötropeni, solid organ tx alıcıları

  • Kriptokokkoz: CD4+ hücre sayısı<200 HIV+ hastalar



ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ



GEBELİKTE ANTİFUNGAL KULLANIMI







Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə