AntiMİkrobiyal maddeler antibiyotik

• ANTİMİKROBİYAL MADDELER

ANTİMİKROBİYAL MADDELER

• Antibiyotik

• Kemoterapötik

• Kemoterapotik madde:

• İnfeksiyon hastalıklarının tedavisi amacıyla kullanılan, mikroorganizmalar üzerine zarar verici etkileri fazla buna karşılık organizma üzerindeki etkileri çok az ya da hiç bulunmayan maddelerdir.

• Alexander Fleming, 1929, Penicillium notatum-Penisilin

• Antibiyotik: Mikroorganizmalar üzerine mikrobisit (öldürücü) veya mikrobiyostatik (üremelerini durdurucu) etki gösteren bazı bakteri, aktinomiçes veya mantar cinsinden mikroorganizmalar tarafından üreme ortamlarında oluşturulan ve infeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılan maddelerdir.

Ağız yolundan veya parenteral yoldan kullanılırlar.

• Ağız yolundan veya parenteral yoldan kullanılırlar.

• Her antimikrobik maddenin tedavi edici dozlarda etkili olduğu mikroorganizma cinslerinin tümüne o kemoterapötiğin etki spektrumu denir.

• Bu spektrum dar veya geniş olabilir.

• Sınırlı ve belli sayıda mikroorganizma cinslerine etki eden kemoterapötik maddelere dar spektrumlu

• Fazla sayıda cins ve tür üzerine etki gösterenlere de geniş spektrumlu adı verilir

Kemoterapide temel prensipler

• Antibiyotiklerin infeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılması selektif toksisitesine dayanır.

• Etken mikroorganizmayı seçerek toksik

• etki göstermeli

• Konak (insan)için toksik olmaması ya da kabul edilebilir derecede düşük toksisite göstermesi, yani konağa zarar vermemeli

Kimyasal yapılarına göre antibiyotiklerin sınıflandırılması

• Beta laktam antibiyotikler

• Penisilinler, sefalosporinler, monobaktamlar, karbapenemler

• Glikopeptid antibiyotikler

• Vankomisin, teikoplanin

• Aminoglikozidler

• Kloramfenikol

• Tetrasiklinler

• Makrolit grubu antibiyotikler

• Linkozamidler

• Kinolonlar……….

ANTİBAKTERİYEL MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI

• Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.

• Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.

• Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.

• Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.

• Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.

1- Bakteri hücre duvarı sentezinin inhibe edilmesi ve litik enzimlerin aktive edilmesi

• Bu tipte etki gösteren antibiyotikler genellikle bakterisid etki gösterirler.

• Bakterinin en dışındaki hücre duvarının görevi hücre içerisindeki 25 Atmosferlik basınca direnç gösterek hücrenin şeklini korumaktır.

• Bu duvar zayıflayacak (veya duvarı oluşturan maddelerin sentezlenmesi yavaşlayacak) olursa bakteri şişmeye başlar ve hücre 25 Atmosferlik basınca dayanamayarak yırtılır

• Bu tip etki yapan kemoterapötikler, penisilinler ve sefolosporinler'dir. Bunlar hücre duvarını yapan maddelerden murain'in içerisindeki peptidoglikan zincirinin yan dallanmalarını oluşturan transpeptidaz enzimi inhibe ederler ve zincirlerin birbirine bağlanmasını engelleyerek murain oluşumunu durdururlar. Sonuçta peptidoglikan sentezi durur.

Penisilinlerin Sınıflandırılması

• 1-Doğal penisilinler

• Penicillium notatum

• Penicillium chrysogenum tarafından üretilir.

• Penisilin G = Benzil penisilin

• Penisilin V = Fenoksimetil penisilin (Oral yoldan kullanılabilir)

• Prokain penisilin (Atılım hızı yavaştır)

• Benzatin penisilin (Atılım hızı yavaştır)

Penisilinlerin Sınıflandırılması

• 1-Doğal penisilinler

• 2-Semisentetik penisilinler

• a) Penisilinaza dirençli olanlar Metisilin, nafsilin İzoksazolil penisilinler: Oksasilin,kloksasilin dikloksasilin

• b) Geniş spektrumlu olanlar

• Aminopenisilinler: Ampisilin, amoksisilin, bakampisilin

• Karboksipenisilinler: Karbenisilin, tikarsilin

• Üreidopenisilinler: Azlosilin, mezlosilin, piperasilin

• Amidinopenisilinler: Amdinosilin

• c) Penisilin + - laktamaz inhibitörleri

• Ampisilin – sulbaktam

• Amoksisilin – klavulanik asit

• Tikarsilin – klavulanik asit

• Piperasilin – tazobaktam

Beta laktamaz inhibitörleri

• Beta laktamaz inhibitörleri beta laktam molekülüne benzer.

• Bakterilerin salgıladığı beta laktamaz enzimlerini inhibe ederek, antibiyotiği bu enzimin etkisinden korur.

• Antibakteriyel etkileri çok zayıftır.

• Klavulanik asit

• Sulbaktam

• Tazobaktam

Beta laktamaz inhibitörleri

• c) Penisilin + - laktamaz inhibitörleri

• Ampisilin – sulbaktam

• Amoksisilin – klavulanik asit

• Tikarsilin – klavulanik asit

• Piperasilin – tazobaktam

Sefalosporinler

• Cephalosporium acremonium tarafından üretilir.

• İlk kez 1945’de elde edilmiş, 1960’da kullanım alanına girmiştir.

• Elde ediliş sıralaması ve etki spektrumlarına göre 5 kuşağa (jenerasyona) ayrılırlar.

Sefalosporinlerin Kimyasal Yapısı

Sefalosporinler

• Elde ediliş sıralaması ve etki spektrumlarına göre 5 kuşağa (jenerasyona) ayrılırlar.

• 1. Kuşak Sefalosporinler

• 2. Kuşak Sefalosporinler

• 3. Kuşak Sefalosporinler

• 4. Kuşak Sefalosporinler

• 5. Kuşak Sefalosporinler

• Cephalosporium acremonium tarafından üretilir.

Sefalosporinlerin antibakteriyel etkinliği

Monobaktamların kimyasal yapısı

• Monobaktamların kimyasal yapısı

• Aztreonam

• Chromobacterium violaceum tarafından üretilir.

• Gram negatif aerop bakterilere etkilidir.

• -laktamazların çoğuna dirençlidir.

B-GLİKOPEPTİT ANTİBİYOTİKLER

• Vankomisin :Streptomyces orientalis tarafından üretilir.

• Teikoplanin: Actinoplanes teichomycetius tarafından üretilir.

• Sadece Gram pozitif aerop ve anaerop bakterilere etkilidirler.

ANTİBAKTERİYEL MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI

• Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.

• Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.

• Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.

• Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.

• Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.

2. Sitoplazma zarına etki eden antibiyotikler

• Sitoplazma membranı bozulduğunda yaşamsal elektrolitler dışarı çıkar ve hücrenin iç dengesi bozulur.

• Bu tip etki gösteren kemoterapötikler çok hızlı bakterisid etki gösterirler.

• Örneğin; Polimiksinler (kolistin), nistatin, amfoterisin-B, imidazol türevleri.

• Bu ilaçlar hücre membranındaki fosfolipidlere bağlanarak permeabilitesini arttırırlar.

• Memeli hücrelerinin sitoplazma zarı ile bakterinin sitoplazma zarı yapı bakımından benzerlik gösterdiğinden kemoterapötik maddelerin selektif toksik etkisi zayıftır.

2-Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması

• Sitoplazma zarının yapı ve fonksiyonunu bozarlar.

• Bacillus polymyxa tarafından üretilirler.

• A,B,C,D,E tipleri vardır.

• Tıpta sadece polimiksin B ve polimiksin E (kolistin) kullanılır.

ANTİBAKTERİYEL MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI

• Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.

• Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.

• Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.

• Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.

• Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.

3-Ribozomlarda protein sentezini bozanlar

• Bakterilerin 70S, memelilerin 80S ribozomlara sahip olması, kemoterapötiklerin etki mekanizmasının seçici toksik sonuç vermesini sağlar.

• Bakterisit veya bakteriyostatik etki gösterirler

• Ribozomun 30 S alt ünitine bağlananlar Aminoglikozitler, tetrasiklinler

• Ribozomun 50 S alt ünitine bağlananlar Kloramfenikol, makrolidler, linkozamidler streptograminler.

• Diğerleri Fusidik asit, mupirosin

3-1-Aminoglikozitler

• Streptomisin*

• Neomisin

• Kanamisin*

• Gentamisin **

• Tobramisin

• Sisomisin **

• Amikasin *

• Netilmisin **

• İsepamisin

3-1-Tetrasiklinler

• Doğal tetrasiklinler Streptomyces aurefaciens tarafından üretilir.

• Gram pozitif ve Gram negatif aerop ve anaerop bakterilere, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia, Brucella cinslerine etkilidirler.

3-2-Makrolid Antibiyotikler

• DOĞAL

• Eritromisin

• Spiramisin

• Oleandomisin

• Josamisin

3-2-Kloramfenikol

• Streptomyces venezuelae tarafından üretilir.

• Gram pozitif ve Gram negatif aerop ve anaerop bakterilere, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia cinslerine etkilidir.

• Tiamfenikol bir kloramfenikol türevidir.

3-2-Linkozamid Antibiyotikler

• Linkomisin Streptomyces lincolnensis tarafından üretilir.

• Klindamisin linkomisin türevidir.

3-2-Streptograminler:

• 3-2-Streptograminler:

• Kinupristin / Dalfopristin

• Pristinamisin

• Metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve vankomisine dirençli enterokoklara etkilidirler.

ANTİBAKTERİYEL MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI

• Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.

• Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.

• Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.

• Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.

• Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.

4. Nükleik asit sentezini bozanlar

• RNA oluşumu ve DNA replikasyonu üzerine etki gösterirler.

• Seçici toksik etkisi sınırlıdır.

• a) RNA polimeraz inhibisyonu yapanlar: Rifampisinler, aktinomisinler

• b) DNA replikasyon inhibisyonu yapanlar: Kinolonlar

• c) Nitroimidazoller

• d) Prekürsör sentezinin inhibisyonu yapanlar: Sulfanamidler, trimetoprim

4-a-Rifamisinler

• Streptomyces mediterranei tarafından üretilirler.

• En sık kullanılanlar: Rifamisin SV (Parenteral) Rifampisin (Oral)

• RNA polimeraz enzimine bağlanarak mRNA sentezini inhibe eder ve bakterisit etki oluştururlar.

• Gram pozitif ve Gram negatif koklara ve Mycobacterium türlerine iyi etkilidirler.

• Neisseria meningitidis ve Haemophilus influenzae menenjitlilere temas eden bireylerde profilaksi amacı ile kullanılırlar.

4-b-Kinolonlar

• Hem bakteri DNA’sına hem de topoizomeraz I ve topoizomeraz II (DNA giraz) enzimlerine bağlanırlar.

• Kinolonlar Fluorokinolonlar

• Nalidiksik asit Ofloksasin

• Novobiyosin Siprofloksasin

• Sinoksasin Norfloksasin

• Pefloksasin

• Moksifloksasin

• Levofloksasin

• Geniş spektrumlu kemoterapötiklerdir.

• Mycobacterium türlerine etkili olabilirler.

• Brucella, Listeria, Salmonella gibi hücre içi paraziti olan bakterilere de etki gösterirler.

4-c-Nitroimidazoller

• Zorunlu anaerop bakterilere (örn; Bacteroides spp.), mikroaerofil bakterilere (örn; Helicobacter spp.) güçlü bakterisit etkilidirler.

• Protozoonlara (örn; Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica) etkilidirler.

ANTİBAKTERİYEL MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI

• Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.

• Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.

• Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.

• Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.

• Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.

5-Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması:

• Bu grupdakiler daha çok bakteriostatiktir. Sülfonamidler, sülfonlar, PAS (para-amino salisilik asit), etambutol, izoniazid gibi ilaçlar bu tip etki gösterirler.

• Sülfonamidler, sülfonlar, PAS, PABA (paraamino benzoik asit)'nın fonksiyonunu durdururlar.

4-d-Bakterilerde Folik Asit Sentezi (pürin ve pirimidin sentezi)

• Pteridin

• dihidropteroat PABA

• sentetaz *

• dihidropteroik asit

• dihidrofolik asit

• dihidrofolat 2H

• redüktaz **

• Tetrahidrofolik asit

• * Sülfonamidler bağlanarak inhibe eder.

• ** Trimetoprim bağlanarak inhibe eder.,

Sulfonomidler: Geniş spektrumlu antibiyotikler

• Sulfonomidler: Geniş spektrumlu antibiyotikler

• Sulfadiazin, sulfatiazol, sulfametoksazol

• Plasmodium, Toxoplasma gibi protozoon cinslerine de etkidirler

• Trimethoprim-sulfametoksazol

• Anaerop bakterilere ve P.aeruginosa’ya etkisizdir

• H.influenzae, M. catarrhalis, Salmonella, Shigella

Tüberküloz tedavisinde kullanılan antimikrobiyal maddeler.

• Birinci derecede etkili olanlar

• İsoniazid (INH)

• Etambutol

• Streptomisin

• Rifampisin

• Pirazinamid

ANTİMİKROBİYAL MADDELERİN BİRBİRİ İLE ETKİLEŞİMİ

• İki antimikrobiyal kombine edildiğinde in vitro olarak

• dört etki görülür

SİNERJİZM GÖSTEREN ANTİBAKTERİYELLER

• Penisilin — Sefalosporin

• Penisilin — Aminoglikozit

• Sefalosporin — Aminoglikozit

• Trimetoprim — Sulfametoksazol

• Kinupristin — Dalfopristin

BAKTERİLERDE ANTİBİYOTİK TOLERANSI

• Genotipik tolerans

• Fenotipik tolerans: Bir bakteri suşunun beta-laktam antibiyotikler ve vankomisin gibi antibiyotiklerin etkisi ile üremenin inhibe olması, fakat çok daha yüksek konsantrasyonlarda ve daha uzun sürede ölmesi

• Toleran bakteride;

• antibiyotiğin (-laktamlar veya vankomisin)

• MBK / MİK oranı  32 olur.

ANTİBİYOTİK TOLERANSI

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus pneumoniae

• Streptococcus viridans

• Staphylococcus aureus

• Enterococcus spp. Böyle suşların etken olduğu ciddi infeksiyonların (endokardit, bakteremi, osteomiyelit, solunum yolu inf.) tedavisinde güçlükler yaşanabilir.

Antibiyotiklerin istenmeyen yan etkileri

• Yan etkiler

• Allerjik, işitme kayıbı, denge bozuklukları,

• görme bozuklukları, psikolojik bozukluklar

• Süper enfeksiyon

• Ekonomik zarar

• Dirençli mikroorganizmaların belirmesi

Antibiyotiklere direnç gelişimi

• Bakterilerde antimikrobik maddelere karşı direnç mekanizmaları

• 1-Enzimle inaktivasyon: Beta laktamaz enzimleri beta laktam antibiyotikleri etkisiz kılarlar. Penisilinler ve sefalosporinler bu şekilde etkilenen antibiyotiklerdir.

• 2-İlaç geçirgenliğinin azalması

• 3-Hedef yerindeki değişiklikler

• 4-İlacın dışa atılımı

Kazanılan antibiyotik direnci kalıtımla nesillere geçerek sabit bir durumda kalabilmektedir

• Kazanılan antibiyotik direnci kalıtımla nesillere geçerek sabit bir durumda kalabilmektedir

• Direnç mekanizmasının oluşmaması için antibiyotikler ancak gerektiği zaman ve uygun süre ve dozda kullanılmalıdir.

Kombine antibiyotiklerin kullanım nedenleri

• Etkenin bilinmediği ağır enfeksiyonlarda, geniş spektrum sağlanması için

• Karma enfeksiyonlarda,

• Sinerjistik veya aditif etki sağlamak için,

• Direnç gelişimini azaltmak için

• Toksik bir antimikrobik ajanın dozunun azaltılması için

Antibiyotik Duyarlılık Testleri

• Antibiyotiklerin tedavide kullanılması ve etkili antibiyotiğin belirlenmesi,

• kültür ve antibiyogram adı verilen deneyle saptanır.

ANTİBİYOTİK DUYARLILIK TESTLERİ

• 1-Disk difüzyon testleri (Kirby-Bauer)

• 2-Dilüsyon Testleri

• -Agarda dilüsyon

• -Sıvıda dilüsyon

• Makrodilüsyon

• Mikrodilüsyon

• 3-E-test

• 4-Otomatize Sistemler

Disk difüzyon yöntemi

• Mueller-Hinton Agar (MHA) kullanılır.

• Denenecek bakterinin 24 saatlik saf kültürü yapılır.

• 0.5Mc Farland Standardına göre hazırlanmış bakteri süspansiyonu MHA besiyerine yayılır.

• Belirli antibiyotik diskleri 90 mm çapındaki petriye yerleştirilir.

• Her disk birbirinden 2.5-3 cm, plak kenarından 1.5 cm uzakta olmalıdır.

• 37 °C’de 18-24 saat bekletildikden sonra disk etrafındaki üreme bölgeleri değerlendirilir.

• Disk etrafında bakterinin üremediği bölgeye zon adı verilir.

• Zon çapı mm olarak ölçülür ve sonuçlar duyarlı, orta duyarlı ve dirençli olarak belirlenir.

Disk difüzyon Yöntemi

Disk difüzyon Yöntemi

Disk diffüzyon testi

E-Test

• E test, dilüsyon ve diffüzyon testlerinin kombinasyonundan ibarettir.

• E testi seritlerinin diger yüzünde ise, belirlenen antibiyotik konsantrasyonlari ile kaplı yüzey bulunmaktadir.

• E test seritleri inokule edilmis agar plagi üzerine

• yerlestirildiginde ilk 5 saniyede gradientin % 90’i, 30 dakikada ise, % 100’ü agar matriksine geçer.

• Inkübasyon sonunda bakteriyel üreme görünür hale

• geldikten sonra serit merkezli simetrik inhibisyon zonu olusur.

• MIK değeri elipsin serit ile kesiştigi noktadan μg/ml cinsinden okunur

E testi

• Kantitatif ölçüm yapar.

• Gittikçe artan konsantrasyonlarda antibiyotik içeren inert plastik şeritler kullanılır.

• 35 oC de 18-20 saat inkübasyon

• Elips şeklindeki inhibisyon alanının stripi kestiği nokta MİK değerini verir.

E-test

E-test

Mikrodilüsyon Yöntemi

Otamatize sistem sonucu