İnfeksiyon hastalıklarının tedavisi amacıyla kullanılan, mikroorganizmalar üzerine zarar verici etkileri fazla buna karşılık organizma üzerindeki etkileri çok az ya da hiç bulunmayan maddelerdir.
Alexander Fleming, 1929, Penicillium notatum-Penisilin
Antibiyotik: Mikroorganizmalar üzerine mikrobisit (öldürücü) veya mikrobiyostatik (üremelerini durdurucu) etki gösteren bazı bakteri, aktinomiçes veya mantar cinsinden mikroorganizmalar tarafından üreme ortamlarında oluşturulan ve infeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılan maddelerdir.
Ağız yolundan veya parenteral yoldan kullanılırlar.
Ağız yolundan veya parenteral yoldan kullanılırlar.
Her antimikrobik maddenin tedavi edici dozlarda etkili olduğu mikroorganizma cinslerinin tümüne o kemoterapötiğin etki spektrumu denir.
Bu spektrum dar veya geniş olabilir.
Sınırlı ve belli sayıda mikroorganizma cinslerine etki eden kemoterapötik maddelere dar spektrumlu
Fazla sayıda cins ve tür üzerine etki gösterenlere de geniş spektrumlu adı verilir
Kemoterapide temel prensipler
Antibiyotiklerin infeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılması selektif toksisitesine dayanır.
Etken mikroorganizmayı seçerek toksik
etki göstermeli
Konak (insan)için toksik olmaması ya da kabul edilebilir derecede düşük toksisite göstermesi, yani konağa zarar vermemeli
Kimyasal yapılarına göre antibiyotiklerin sınıflandırılması
Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.
Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.
Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.
Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.
Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.
1- Bakteri hücre duvarı sentezinin inhibe edilmesi ve litik enzimlerin aktive edilmesi
Bu tipte etki gösteren antibiyotikler genellikle bakterisid etki gösterirler.
Bakterinin en dışındaki hücre duvarının görevi hücre içerisindeki 25 Atmosferlik basınca direnç gösterek hücrenin şeklini korumaktır.
Bu duvar zayıflayacak (veya duvarı oluşturan maddelerin sentezlenmesi yavaşlayacak) olursa bakteri şişmeye başlar ve hücre 25 Atmosferlik basınca dayanamayarak yırtılır
Bu tip etki yapan kemoterapötikler, penisilinler ve sefolosporinler'dir. Bunlar hücre duvarını yapan maddelerden murain'in içerisindeki peptidoglikan zincirinin yan dallanmalarını oluşturan transpeptidaz enzimi inhibe ederler ve zincirlerin birbirine bağlanmasını engelleyerek murain oluşumunu durdururlar. Sonuçta peptidoglikan sentezi durur.
Penisilinlerin Sınıflandırılması
1-Doğal penisilinler
Penicillium notatum
Penicillium chrysogenum tarafından üretilir.
Penisilin G = Benzil penisilin
Penisilin V = Fenoksimetil penisilin (Oral yoldan kullanılabilir)
Prokain penisilin (Atılım hızı yavaştır)
Benzatin penisilin (Atılım hızı yavaştır)
Penisilinlerin Sınıflandırılması
1-Doğal penisilinler
2-Semisentetik penisilinler
a) Penisilinaza dirençli olanlar Metisilin, nafsilin İzoksazolil penisilinler: Oksasilin,kloksasilin dikloksasilin
Bu ilaçlar hücre membranındaki fosfolipidlere bağlanarak permeabilitesini arttırırlar.
Memeli hücrelerinin sitoplazma zarı ile bakterinin sitoplazma zarı yapı bakımından benzerlik gösterdiğinden kemoterapötik maddelerin selektif toksik etkisi zayıftır.
2-Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması
Sitoplazma zarının yapı ve fonksiyonunu bozarlar.
Bacillus polymyxa tarafından üretilirler.
A,B,C,D,E tipleri vardır.
Tıpta sadece polimiksin B ve polimiksin E (kolistin) kullanılır.
ANTİBAKTERİYEL MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI
Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.
Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.
Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.
Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.
Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.
3-Ribozomlarda protein sentezini bozanlar
Bakterilerin 70S, memelilerin 80S ribozomlara sahip olması, kemoterapötiklerin etki mekanizmasının seçici toksik sonuç vermesini sağlar.
Bakterisit veya bakteriyostatik etki gösterirler
Ribozomun 30 S alt ünitine bağlananlar Aminoglikozitler, tetrasiklinler
Ribozomun 50 S alt ünitine bağlananlar Kloramfenikol, makrolidler, linkozamidler streptograminler.
Diğerleri Fusidik asit, mupirosin
3-1-Aminoglikozitler
Streptomisin*
Neomisin
Kanamisin*
Gentamisin **
Tobramisin
Sisomisin **
Amikasin *
Netilmisin **
İsepamisin
3-1-Tetrasiklinler
Doğal tetrasiklinler Streptomyces aurefaciens tarafından üretilir.
Gram pozitif ve Gram negatif aerop ve anaerop bakterilere, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia, Brucella cinslerine etkilidirler.
3-2-Makrolid Antibiyotikler
DOĞAL
Eritromisin
Spiramisin
Oleandomisin
Josamisin
3-2-Kloramfenikol
Streptomyces venezuelae tarafından üretilir.
Gram pozitif ve Gram negatif aerop ve anaerop bakterilere, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia cinslerine etkilidir.
Tiamfenikol bir kloramfenikol türevidir.
3-2-Linkozamid Antibiyotikler
Linkomisin Streptomyces lincolnensis tarafından üretilir.
Klindamisin linkomisin türevidir.
3-2-Streptograminler:
3-2-Streptograminler:
Kinupristin / Dalfopristin
Pristinamisin
Metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve vankomisine dirençli enterokoklara etkilidirler.
ANTİBAKTERİYEL MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI
Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.
Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.
Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.
Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.
Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.
4. Nükleik asit sentezini bozanlar
RNA oluşumu ve DNA replikasyonu üzerine etki gösterirler.
Seçici toksik etkisi sınırlıdır.
a) RNA polimeraz inhibisyonu yapanlar: Rifampisinler, aktinomisinler
b) DNA replikasyon inhibisyonu yapanlar: Kinolonlar
Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu: -laktam antibiyotikler, glikopeptid antibiyotikler, basitrasin.
Sitoplazma zarının fonksiyon ve yapısının bozulması: Polimiksinler.
Protein sentezinin inhibisyonu: Aminoglikozidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, makrolid antibiyotikler.
Nükleik asit sentez ve fonksiyonlarının bozulması: Kinolonlar, rifamisin, nitrofurantoin.
Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması: Sulfonamidler.
5-Kimyasal yapılardaki benzerlik yolu ile metabolizmanın bozulması:
Bu grupdakiler daha çok bakteriostatiktir. Sülfonamidler, sülfonlar, PAS (para-amino salisilik asit), etambutol, izoniazid gibi ilaçlar bu tip etki gösterirler.
4-d-Bakterilerde Folik Asit Sentezi (pürin ve pirimidin sentezi)
Pteridin
dihidropteroat PABA
sentetaz *
dihidropteroik asit
dihidrofolik asit
dihidrofolat 2H
redüktaz **
Tetrahidrofolik asit
* Sülfonamidler bağlanarak inhibe eder.
** Trimetoprim bağlanarak inhibe eder.,
Sulfonomidler: Geniş spektrumlu antibiyotikler
Sulfonomidler: Geniş spektrumlu antibiyotikler
Sulfadiazin, sulfatiazol, sulfametoksazol
Plasmodium, Toxoplasma gibi protozoon cinslerine de etkidirler
Trimethoprim-sulfametoksazol
Anaerop bakterilere ve P.aeruginosa’ya etkisizdir
H.influenzae, M. catarrhalis, Salmonella, Shigella
Tüberküloz tedavisinde kullanılan antimikrobiyal maddeler.
Birinci derecede etkili olanlar
İsoniazid (INH)
Etambutol
Streptomisin
Rifampisin
Pirazinamid
ANTİMİKROBİYAL MADDELERİN BİRBİRİ İLE ETKİLEŞİMİ
İki antimikrobiyal kombine edildiğinde in vitro olarak
dört etki görülür
SİNERJİZM GÖSTEREN ANTİBAKTERİYELLER
Penisilin — Sefalosporin
Penisilin — Aminoglikozit
Sefalosporin — Aminoglikozit
Trimetoprim — Sulfametoksazol
Kinupristin — Dalfopristin
BAKTERİLERDE ANTİBİYOTİK TOLERANSI
Genotipik tolerans
Fenotipik tolerans: Bir bakteri suşunun beta-laktam antibiyotikler ve vankomisin gibi antibiyotiklerin etkisi ile üremenin inhibe olması, fakat çok daha yüksek konsantrasyonlarda ve daha uzun sürede ölmesi
Toleran bakteride;
antibiyotiğin (-laktamlar veya vankomisin)
MBK / MİK oranı 32 olur.
ANTİBİYOTİK TOLERANSI
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans
Staphylococcus aureus
Enterococcus spp. Böyle suşların etken olduğu ciddi infeksiyonların (endokardit, bakteremi, osteomiyelit, solunum yolu inf.) tedavisinde güçlükler yaşanabilir.
Antibiyotiklerin istenmeyen yan etkileri
Yan etkiler
Allerjik, işitme kayıbı, denge bozuklukları,
görme bozuklukları, psikolojik bozukluklar
Süper enfeksiyon
Ekonomik zarar
Dirençli mikroorganizmaların belirmesi
Antibiyotiklere direnç gelişimi
Bakterilerde antimikrobik maddelere karşı direnç mekanizmaları
1-Enzimle inaktivasyon: Beta laktamaz enzimleri beta laktam antibiyotikleri etkisiz kılarlar. Penisilinler ve sefalosporinler bu şekilde etkilenen antibiyotiklerdir.
2-İlaç geçirgenliğinin azalması
3-Hedef yerindeki değişiklikler
4-İlacın dışa atılımı
Kazanılan antibiyotik direnci kalıtımla nesillere geçerek sabit bir durumda kalabilmektedir
Kazanılan antibiyotik direnci kalıtımla nesillere geçerek sabit bir durumda kalabilmektedir
Direnç mekanizmasının oluşmaması için antibiyotikler ancak gerektiği zaman ve uygun süre ve dozda kullanılmalıdir.
Kombine antibiyotiklerin kullanım nedenleri
Etkenin bilinmediği ağır enfeksiyonlarda, geniş spektrum sağlanması için
Karma enfeksiyonlarda,
Sinerjistik veya aditif etki sağlamak için,
Direnç gelişimini azaltmak için
Toksik bir antimikrobik ajanın dozunun azaltılması için
Antibiyotik Duyarlılık Testleri
Antibiyotiklerin tedavide kullanılması ve etkili antibiyotiğin belirlenmesi,
kültür ve antibiyogram adı verilen deneyle saptanır.
ANTİBİYOTİK DUYARLILIK TESTLERİ
1-Disk difüzyon testleri (Kirby-Bauer)
2-Dilüsyon Testleri
-Agarda dilüsyon
-Sıvıda dilüsyon
Makrodilüsyon
Mikrodilüsyon
3-E-test
4-Otomatize Sistemler
Disk difüzyon yöntemi
Mueller-Hinton Agar (MHA) kullanılır.
Denenecek bakterinin 24 saatlik saf kültürü yapılır.
0.5Mc Farland Standardına göre hazırlanmış bakteri süspansiyonu MHA besiyerine yayılır.
Belirli antibiyotik diskleri 90 mm çapındaki petriye yerleştirilir.
Her disk birbirinden 2.5-3 cm, plak kenarından 1.5 cm uzakta olmalıdır.
37 °C’de 18-24 saat bekletildikden sonra disk etrafındaki üreme bölgeleri değerlendirilir.
Disk etrafında bakterinin üremediği bölgeye zon adı verilir.
Zon çapı mm olarak ölçülür ve sonuçlar duyarlı, orta duyarlı ve dirençli olarak belirlenir.
Disk difüzyon Yöntemi
Disk difüzyon Yöntemi
Disk diffüzyon testi
E-Test
E test, dilüsyon ve diffüzyon testlerinin kombinasyonundan ibarettir.
E testi seritlerinin diger yüzünde ise, belirlenen antibiyotik konsantrasyonlari ile kaplı yüzey bulunmaktadir.
E test seritleri inokule edilmis agar plagi üzerine
yerlestirildiginde ilk 5 saniyede gradientin % 90’i, 30 dakikada ise, % 100’ü agar matriksine geçer.
Inkübasyon sonunda bakteriyel üreme görünür hale
geldikten sonra serit merkezli simetrik inhibisyon zonu olusur.
MIK değeri elipsin serit ile kesiştigi noktadan μg/ml cinsinden okunur
E testi
Kantitatif ölçüm yapar.
Gittikçe artan konsantrasyonlarda antibiyotik içeren inert plastik şeritler kullanılır.
35 oC de 18-20 saat inkübasyon
Elips şeklindeki inhibisyon alanının stripi kestiği nokta MİK değerini verir.
