Charakterystyka produktu leczniczego nazwa produktu leczniczego

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Parkinsonizm^b, akatyzja^b, ból głowy
Często	Zawroty głowy, sedacja, senność, drżenie, dystonia^b, późna dyskineza, dyskineza^b
Niezbyt często	Drgawki, omdlenia, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, niedoczulica, parestezja, letarg, nadmierna senność
Zaburzenia oka
Często	Niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek
Nieznana	Zamknięcie tętnicy siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Ból ucha
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Duszność, kaszel, przekrwienie nosa, ból gardła i krtani
Rzadko	Zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Wymioty, biegunka, zaparcia, nudności, ból brzucha, niestrawność, ból zębów, suchość w jamie ustnej, dolegliwości żołądkowe, nieżyt żołądka
Rzadko	Niedrożność jelit, zapalenie trzustki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt często	Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka, wyprysk
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy, świąd, trądzik, łysienie, sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów, pleców, kończyn, mięśni
Niezbyt często	Osłabienie mięśni, ból szyi, ból pośladków, ból pochodzenia mięśniowo-kostnego w klatce piersiowej
Zaburzenia endokrynologiczne
Rzadko	Nieodpowiednie wydzielanie hormonu antydiuretycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hiperglikemia
Niezbyt często Rzadko	Cukrzyca^c, zwiększony apetyt, zmniejszony apetyt, Hipoglikemia
Bardzo rzadko	Cukrzycowa kwasica ketonowa
Nieznana	Zatrucie wodne
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Infekcje górnych dróg oddechowych
Często	Zapalenie płuc, grypa, infekcja dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, dróg moczowych i ucha, zapalenie zatok, infekcje wirusowe
Niezbyt często	Zapalenie pęcherza, zapalenie żołądka i jelit, infekcja, infekcja miejscowa, ropień podskórny
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Upadki
Niezbyt często	Bóle po wstrzyknięciu
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie, niedociśnienie
Niezbyt często	Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Gorączka, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, uczucie zmęczenia, ból, ból w miejscu wstrzyknięcia, astenia, choroby grypopodobne
Niezbyt często	Stwardnienia w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, ospałość, samopoczucie odbiegające od normy
Rzadko	Hipotermia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość
Nieznana	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko	Żółtaczka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Brak miesiączki, zaburzenia erekcji, mlekotok
Niezbyt często	Zaburzenia czynności seksualnych, ginekomastia
Nieznana	Priapizm
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Depresja, bezsenność, lęk
Często	Pobudzenie, zaburzenia snu
Niezbyt często	Mania, obniżenie libido, nerwowość,

^a Hiperprolaktynemia może w niektórych przypadkach prowadzić do ginekomastii, zaburzeń menstruacji, braku miesiączki, mlekotoku.

^b Zespół pozapiramidowy może się objawiać: parkinsonizmem (zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, objaw koła zębatego w parkinsonizmie, bradykinezja, hipokinezja, maskowaty wyraz twarzy, napięcie mięśni, akineza, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski i nieprawidłowy odruch z gładzizny czoła), akatyzją (akatyzja, niepokój ruchowy, hyperkinezja i zespół niespokojnych nóg), drżeniem, dyskinezą (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i drgawki kloniczne mięśni), dystonią.

^bDystonia obejmuje tu dystonię, skurcze mięśni, zwiększone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcz mięśni, kurcz powiek, rotacyjne ruchy gałki ocznej, porażenie języka, skurcze mięśni twarzy, skurcz krtani, miotonię, opistotonus, skurcz mięśni ust i gardła, pleurototonus skurcz języka, szczękościsk. Drżenie obejmuje tu drżenie i spoczynkowe drżenie w chorobie Parkinsona. Należy zauważyć, że wymieniono szeroki zakres objawów, które niekoniecznie muszą mieć podłoże pozapiramidowe.

^c W badaniach klinicznych z kontrolą placebo, cukrzycę zgłaszano u 0,18% leczonych rysperydonem osób, w porównaniu do 0,11% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach, wyniosła 0,43% u wszystkich leczonych rysperydonem osób.
Poniżej przedstawiono listę dodatkowych działań niepożądanych związanych z rysperydonem, które zidentyfikowano jako działania niepożądane w czasie badań klinicznych nad postacią doustną leku (Rispolept), ale nie stwierdzono ich w badaniach klinicznych nad produktem Rispolept Consta.

Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane przy doustnym stosowaniu produktu Rispolept, ale niestwierdzone w trakcie stosowania produktu Rispolept Consta, wg klasyfikacji układów i narządów

Badania diagnostyczne

Podwyższenie temperatury ciała, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, obniżenie temperatury ciała

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie migdałków, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie ucha środkowego, infekcje oka, pasożytnicze zapalenie skóry, infekcje układu oddechowego, grzybica paznokci, przewlekłe zapalenie ucha środkowego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Granulocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Anoreksja, nadmierne pragnienie

Zaburzenia psychiczne

Stan splątania, apatia, brak orgazmu, stępienie uczuć

Zaburzenia układu nerwowego

Brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, złośliwy zespół neuroleptyczny, śpiączka cukrzycowa, udar naczyniowy mózgu, obniżony poziom świadomości, niedokrwienie mózgu, zaburzenia ze strony układu naczyniowego mózgu, przemijający napad niedokrwienny, dyzartria, zaburzenia uwagi, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia ruchu

Zaburzenia oka

Przekrwienie oczu, wydzielina z oczu, opuchnięcie oczu, suche oko, nadmierne łzawienie, światłowstręt, zmniejszona ostrość widzenia, uciekanie gałek ocznych, jaskra

Zaburzenia ucha i błędnika

Szum w uszach

Zaburzenia naczyniowe

Uderzenia krwi do głowy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Świszczący oddech, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie płuc, zaburzenia oddychania, rzężenie, krwawienie z nosa, przekrwienie dróg oddechowych, hiperwentylacja, dysfonia

Zaburzenia żołądka i jelit

Utrudnienie połykania, nietrzymanie kału, masy kałowe w podbrzuszu, opuchnięcie warg, zapalenie czerwieni warg

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zmiany skórne, zaburzenia skóry, odbarwienie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, rogowacenie nadmierne, łupież, rumień,

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rabdomioliza, obrzęk stawów, nieprawidłowa postawa, zesztywnienie stawów,

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Mimowolne oddawanie moczu, utrudnione i bolesne oddawanie moczu, częstomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia wytrysku, upławy z pochwy, zaburzenia miesiączkowania

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, zaburzenia chodu, pragnienie, dreszcze, odczucie chłodu w kończynach, zespół odstawienny leku

Oddziaływania związane z grupą leków
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych stwierdzano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Innymi związanymi z klasą oddziaływaniami na serce opisywanymi dla leków przeciwpsychotycznych, w przypadku których występuje wydłużenie odcinka QT są: arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardia komorowa, nagła śmierć, zatrzymanie akcji serca i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi, zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich (nieznana częstość).

Zwiększenie masy ciała
W trwającym 12 tygodni badaniu metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, u 9% pacjentów otrzymujących Rispolept Consta w porównaniu z 6% pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano ≥7% zwiększenie masy ciała w końcowym punkcie badania. W trwającym przez 1 rok badaniu otwartym produktu Rispolept Consta, zmiany masy ciała u poszczególnych pacjentów wynosiły zazwyczaj ±7% w porównaniu ze stanem przed rozpoczęciem badania. U 25% pacjentów zaobserwowano ≥7% zwiększenie masy ciała.
4.9 Przedawkowanie
Choć przedawkowanie postaci pozajelitowej produktu jest mniej prawdopodobne, niż w przypadku przyjmowania jego postaci doustnej, poniżej przedstawiono informacje dotyczące postaci doustnej.
Objawy
Opisywane objawy podmiotowe i przedmiotowe wynikały z nasilenia wyników farmakologicznego działania rysperydonu. Były to: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT i drgawek.

Częstoskurcz komorowy torsade de pointes stwierdzano w związku z jednoczesnym przedawkowaniem rysperydonu podawanego doustnie i paroksetyny.

W przypadku ostrego przedawkowania, należy zawsze brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami jednocześnie.
Leczenie
Należy uzyskać i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić odpowiednie utlenowanie i wentylację. Natychmiast należy rozpocząć kontrolowanie czynności układu krążenia z ciągłym zapisem elektrokardiograficznym w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu.
Nie ma swoistego antidotum na rysperydon, dlatego należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawane płyny i (lub) leki sympatykomimetyczne. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów pozapiramidowych, należy wdrożyć leczenie antycholinergiczne. Należy dokładnie obserwować pacjenta i monitorować parametry życiowe do czasu ustąpienia objawów zatrucia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne; kod ATC: N05AX08.
Mechanizm działania
Rysperydon jest wybiórczym antagonistą monoaminergicznym o unikatowych właściwościach. Charakteryzuje się dużym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT₂ i dopaminergicznych D₂. Rysperydon wiąże się również z receptorami alfa-1-adrenergicznymi i, z mniejszym powinowactwem, z receptorami histaminergicznymi H₁ i receptorami α-₂-adrenergicznymi. Rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych. Choć rysperydon jest silnym antagonistą receptorów D₂, co wiąże się z korzystnym wpływem na wytwórcze objawy schizofrenii, w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję niż klasyczne neuroleptyki. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych i rozszerzyć oddziaływanie terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.
Skuteczność kliniczna

Skuteczność produktu Rispolept Consta (25 mg i 50 mg) w leczeniu objawów zaburzeń psychotycznych (schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych) określono w próbie klinicznej z okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni, z grupą kontrolną placebo, z udziałem dorosłych pacjentów leczonych w szpitalu i ambulatoryjnie, którzy spełniali kryteria rozpoznania schizofrenii według DSM-IV.

W trwającym 12 tygodni badaniu porównawczym, z udziałem pacjentów ze schizofrenią o stabilnym przebiegu, wykazano równą skuteczność produktu Rispolept Consta oraz rysperydonu w postaci tabletek doustnych. Skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałego stosowania (50 tygodni) produktu Rispolept Consta określono także w badaniu otwartym z udziałem pacjentów z psychozą, leczonych w szpitalu i ambulatoryjnie, którzy spełniali kryteria DSM-IV rozpoznania schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych. Podczas długotrwałego stosowania produkt Rispolept Consta skuteczność się utrzymywała (Rycina 1).
Rycina 1. Średni wynik całkowitej punktacji skali PANSS (skala objawów pozytywnych i negatywnych) w czasie [LOCF – Last Observation Carried Forward, ostatnia ekstrapolowana obserwacja] u pacjentów ze schizofrenią

2. 
   Właściwości farmakokinetyczne
   

Wchłanianie

Wchłanianie rysperydonu z produktu Rispolept Consta jest całkowite.

Po wstrzyknięciu domięśniowym pojedynczej dawki produktu Rispolept Consta, profil uwalniania leku składa się z początkowego uwolnienia małej dawki leku (<1% dawki); potem następuje okres latencji, trwający 3 tygodnie. Główne uwalnianie rysperydonu zaczyna się po 3 tygodniach, trwa od 4. do 6. tygodnia i kończy się w 7. tygodniu. Dlatego też, w okresie pierwszych 3 tygodni stosowania produktu Rispolept Consta należy podawać uzupełniające leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.2).
Uzależnienie schematu dawkowania (wstrzyknięcie domięśniowe, co dwa tygodnie) od profilu uwalniania zapewnia utrzymywanie się stężenia terapeutycznego leku w osoczu krwi od 4 do 6 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia produktu Rispolept Consta.
Po wielokrotnych domięśniowych wstrzyknięciach produktu Rispolept Consta w dawce 25 mg lub 50 mg co dwa tygodnie, mediana minimalnego stężenia przed podaniem kolejnej dawki oraz stężenia maksymalnego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej leku wahała się odpowiednio w zakresie 9,9–19,2 ng/ml oraz 17,9–45,5 ng/ml. Nie obserwowano kumulacji rysperydonu podczas długotrwałego stosowania leku (12 miesięcy) u pacjentów, którym podawano lek w postaci wstrzyknięć w dawce od 25 mg do 50 mg co dwa tygodnie.
W powyżej opisanych badaniach podawano lek we wstrzyknięciach do mięśnia pośladkowego. Wstrzyknięcia leku w tych samych dawkach do mięśni pośladkowych i naramiennych są biorównoważne i w związku z tym mogą być stosowane zamiennie.
Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi 1–2 l/kg mc. W osoczu krwi rysperydon wiąże się z albuminami i kwaśną glikoproteiną alfa 1. Rysperydon w osoczu jest związany z białkami w 90% a 9-hydroksyrysperydon w 77%.

Biotransformacja i wydalanie

Rysperydon jest metabolizowany przez cytochrom CYP 2D6 do 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobne właściwości farmakologiczne do właściwości rysperydonu. Rysperydon i

9-hydroksyrysperydon tworzą aktywną frakcję przeciwpsychotyczną. CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu. Osoby intensywnie metabolizujące z udziałem CYP 2D6 zamieniają szybko rysperydon na 9-hydroksy-rysperydon, podczas gdy osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP 2D6 zamieniają go znacznie wolniej. Chociaż u osób intensywnie metabolizujących jest mniejsze stężenia rysperydonu a większe stężenia 9-hydroksy-rysperydonu niż u osób słabo metabolizujących, to farmakokinetyki rysperydonu i 9-hydroksy- rysperydonu łącznie (tzw. aktywna frakcja przeciwpsychotyczna), po podaniu dawki jednorazowej i wielokrotnych dawkach są podobne w obu populacjach.
Inną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znacząco metabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5. W okresie tygodnia od chwili podania, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu, rysperydon oraz 9-hydroksy-rysperydon reprezentuje 35-45% dawki podanej doustnie. Pozostała część to niewykazujące aktywności metabolity. Faza eliminacji kończy się około 7 do 8 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu leku.
Liniowość

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu charakteryzują się liniowością w zakresie dawek 25 mg - 50 mg, wstrzykiwanych co 2 tygodnie.

Osoby w podeszłym wieku, osoby z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Badania dotyczące jednorazowej dawki wykazały istnienie większego stężenia w osoczu o średnio 43%, dłuższy okres półtrwania o 38% i zmniejszenie o 30% klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u pacjentów w podeszłym wieku. Większe stężenia aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej i zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 60% obserwowano u pacjentów z niewydolnością nerek. Stężenie rysperydonu w osoczu u pacjentów z niewydolnością wątroby było prawidłowe, jednakże średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu zwiększyło się u tych pacjentów o około 35%.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Nie stwierdzono związku między stężeniami czynnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu a zmianami całkowitej punktacji skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz całkowitej punktacji skali ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) obserwowanymi podczas kolejnych wizyt w badaniach III fazy, których celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku.

Płeć, rasa i palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wskazuje na widoczny wpływ płci, rasy lub nawyku palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.